多巴胺与消化性溃疡
1西安医科大学第一附属医院消化内科 陕西省 西安市 710061
2华西医科大学第一附属医院消化内科
项目负责人 郝志明,710061,陕西省 西安市,华西医科大学第一附属医院消化内科 收搞日期 1995-08-30
关键词 消化性溃疡;多巴胺;多巴胺受体
郝志明,张尚志.多巴胺与消化性溃疡.新消化病学杂志，1996；4(3)：166-167
消化性溃疡(PU)的发病与人体的精神神经活动有关，但精神神经活动影响PU的发病的机制尚未完全阐明.近年来，随着神经生理学和消化生理学的进展，对神经系统控制消化功能的认识在不断加深.人体内存在联系中枢神经系统与胃肠道、以多巴胺(dopamine, DA)为介质的脑肠轴(brain-gut axis),起调节胃肠功能、保护胃肠道的作用[1].研究证实，PU的发病也与此种DA介导的神经活动有关.1979年，Kebabian等[1]根据与不同的DA拟似剂的不同结合能力，将中枢DA受体分为D1与D2两个亚型.D1受体可以激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP升高；D2受体则有相反作用.外周DA受体也有两种亚型，分别称为DA1受体和DA2受体.DA1受体位于突触后膜，激活后可致平滑肌松弛；DA2受体位于突触前膜，对儿茶酚胺的释放起负反馈调节作用. 胃肠道内主要存在DA1受体. Sazbo等证实，DA1受体激活也可以提高cAMP浓度.
, 百拇医药
1 DA与十二指肠溃疡(DU)Strang[2]发现在主要由于中枢神经系统黑质-纹状体部位DA减少和/或功能低下所致的Parkinson病患者中，DU发病率高于一般人群.另外也有发现在精神分裂症患者中DU发病率低于一般人群，而精神分裂症患者存在中枢神经系统DA过多和/或功能亢进.耗竭体内单胺神经递质的利血平可以用来治疗躁狂型精神病，但长期应用后可以诱发DU及出现Parkinson病样运动障碍.这些事实都提示DA与DU发病有关.
Szabo等用耗竭DA的半胱胺和丙烯腈在大鼠复制出与人体DU极为相似的DU模型.外周或中枢使用DA可以预防此种溃疡的形成，但以中枢应用(脑室内注射)的作用为强，而事先使用药物降低中枢儿茶酚胺含量则可以加重半胱胺所诱发的DU.此外，半胱胺诱发DU的程度与降低脑及胃十二指肠的DA的程度呈正相关，事先应用L-酪氨酸维持脑及胃十二指肠DA水平则可以预防半胱胺溃疡的形成.提示在半胱胺溃疡中，中枢和局部外周组织中DA含量的下降都与DU形成有关.
, 百拇医药
MPTP(1-甲基-4-苯-1，2，3，6-四氢吡啶)，是一种DA能神经毒素，在体内由MAOB氧化成MPP+，由胺泵聚集，破坏含有DA的神经细胞.MPTP可以诱发人体的Parkinson综合征.给大鼠口服或皮下注射MPTP可以产生剂量依赖性的运动失调(僵直、少动和震颤)以及十二指肠对吻溃疡，且MPTP致黑质-纹状体DA含量下降的程度与DU严重程度一致，MAOB抑制剂L-deprenyl则可以防止溃疡形成.这也支持中枢DA与DU发病有关.在外周，参与DU发病的DA受体已证实是DA1受体亚型.胃十二指肠粘膜上有与[3H]DA结合的受体，而缺乏与[3H]氟哌啶醇(DA2受体配体)结合的受体.
在受体研究中，一般认为受体结合外源性配体能力增加的“上调”现象是由于内源性配体耗竭的结果.半胱胺诱发溃疡的过程中，在DU出现以前及DU形成过程中，即可以出现胃十二指肠粘膜DA结合力“上调”的现象.在人体，Hernandez等[3]发现DU患者十二指肠粘膜[3H]DA结合力较正常对照增强，而胃窦粘膜则否，提示DU患者有十二指肠粘膜DA含量低下，而且此种改变有部位特异性.Sikiric用常用来治疗Parkinson病的药物溴隐亭和金刚烷胺治疗DU，取得了良好的疗效，进一步证实DU发病与DA有关[4，5].综合以上资料，提示人类DU的发病与黑质纹状体(D1)-神经内分泌-胃肠道(DA1)DA通路有关.
, 百拇医药
2 DA与胃粘膜损害及胃溃疡(GU)
有证据表明DA对胃粘膜有保护作用，而GU的发病也可能与此种保护作用的低下有关.DA及其拟似物对大鼠应激性胃粘膜损害有保护作用，DA拟似剂去水吗啡、d-苯丙胺、利他灵及不透过血脑屏障的对羟基利他灵外周使用可以预防冷应激诱发的大鼠胃粘膜损害，而外周DA阻断剂多潘立酮则可以阻断这种保护作用.DA对胃粘膜的保护作用还不限于对应激性胃粘膜损害的保护，溴隐亭(中枢DA促效剂)、左旋多巴(DA前体)可以防止，而氟哌啶醇(DA阻断剂)则可以加重幽门结扎小鼠的胃粘膜损害[6].在消炎痛所致的胃肠粘膜损害的大鼠模型中也有类似发现[7].MacNaughton等[8]还发现高渗盐水所致的“适应性细胞保护作用”也有DA的参与.说明DA对胃粘膜具有广泛的保护作用，而且此种作用可能与中枢神经系统及胃粘膜局部的DA都有关.脑室注射左旋多巴或对羟基利他灵可以防止应激所致的大鼠胃粘膜病变[9].DA对胃粘膜的完整性的维持至关重要，单用氟哌啶醇或多潘立酮在短至90min内即可造成大鼠的胃粘膜损害.
, 百拇医药
在外周(胃粘膜)，DA的保护作用是由DA1受体介导的，DA1激动剂SKF38393 外周使用可以预防无水乙醇和冷束缚诱发的胃粘膜病变，而DA1阻断剂SCH23390有相反作用；DA2激动剂和阻断剂则无任何作用[10].在中枢，DA对胃粘膜保护作用的机理比较复杂，有证据表明，D1和D2受体都参与了此种作用.杏仁核注射D2受体激动剂去水吗啡和D2受体阻断剂氟哌啶醇可以分别预防和加重大鼠的应激性胃粘膜病变[11].黑质注射D1激动剂SKF38393也可以预防应激性胃粘膜病变.可见中枢和胃粘膜局部的DA对胃粘膜的抵抗力和完整性的维持具有非常重要的意义，据此，Sikiric等[5]提出“多巴胺细胞保护作用”这一概念.这种保护作用的破坏，可致胃粘膜的损害以至溃疡形成.
, 百拇医药
3 DA对抗PU形成的机理
DA对胃肠道运动、分泌、血液供应及胃肠激素的分泌有广泛而复杂的调节作用，而这些作用都可能与其抗溃疡作用有关.DA有抑制胃酸分泌的作用，这种作用与中枢及胃粘膜的DA均有关[9].而DA抗溃疡形成的作用至少部分是由其抑制胃酸分泌作用介导的.H2受体阻断剂可以预防半胱胺诱发的大鼠DU，但无预防氟哌啶醇或多潘立酮诱发GU的作用，说明DA抑制胃酸分泌的作用对于预防DU比预防GU重要，DA对抗DU形成和抗GU的机理有所不同.
DA可以增加胃肠粘膜的血液供应，由于血液供应是粘膜防御能力的基础，故这一作用对于保护胃肠粘膜尤其重要.DA可以刺激前列腺素合成，通过前列腺素发挥其保护作用.中枢使用左旋多巴和L-deprenyl可以预防大鼠应激性胃粘膜损害，抑制应激所致的血浆皮质醇升高[10].大鼠半胱胺DU可因下丘脑或肾上腺切除而减轻，由此推测，DA可以作用于下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，降低应激反应.DA可促进下丘脑及胃肠道释放生长抑素，而生长抑素具有保护胃肠粘膜的作用.DA功能低下，致使十二指肠碱性液体由远端向近端的输送受影响，球部胃酸积累，可致DU形成.
, http://www.100md.com
新近研究发现，多巴胺可促进十二指肠碱性液体分泌.DA功能低下，碱性液体分泌减少，粘膜表面pH值下降，可致成粘膜损伤. 总之，DA抗损伤的作用是多方面的，详细机理尚未完全阐明，有待于进一步的研究.深入研究将有助于人们对PU的发病机理，尤其是精神神经活动与PU发病之间关系的理解.用DA拟似剂和促效剂治疗PU，已有少量报道.Sikiric等[4，5]用溴隐亭和金刚烷胺治疗DU，4周愈合率与甲氰咪胍及法莫替丁相当，但6个月复发率却显著低于后两组.左旋多巴治疗PU也有报道[11].呋喃唑酮治疗PU，也认为与提高体内DA含量有关[12].随着DA与PU关系的阐明，此类药物有希望成为治疗PU的又一有效手段.
4 参考文献
, 百拇医药
1 Glavin BG. Dopamine and gastroprotection: The brain-gut axis. Dig Dis Sci, 1991;36(12):1670-1672
2 Strang R. The association of gastroduodenal ulceration and Parkinson's disease. Med J Austral, 1965;1(6):842-843
3 Hernandez D, Walker C, Valenzuela J, et al. Increased dopamine receptor binding in duodenal mucosa of duodenal ulcer patients.
Dig Dis Sci, 1989;34(4):543-547
, 百拇医药
4 Sikiric P. Rotkvic I, Mise S, et al. Dopamine agonists and H2-receptor- antagonists in duodenal ulcer treatment-A comparative
blind study. Dig Dis Sci, 1989;34(8):1320
5 Sikiric P, Rotkvic I, Mise S, et al. Dopamine agonists prevent duodenal ulcer relapse. A comparative study with famotidine
and cimetidine. Dig Dis Sci, 1991;36(7):905-910
6 Sikiric P, Rotkvic I, Mise S, et al. The influence of dopamine agnoists and angagonists on gastric lesions in mice. Eur J
, http://www.100md.com
Pharmacol, 1987;144(2):237-239
7 Sikiric P, Rotkvic I, Mise S, et al. The influence of dopamine agnoists and antagonists on indomethacin lesions in stomach and
small intestine in rats. Eur J Pharmacol, 1988;158(1):61-67
8 MacNaughton W, Wallace J. A role for dopamine as an endogenous protective factor in the rat stomach. Gastroenterol,1989;96(4):9720-9728
, 百拇医药 9 Glavin G. Activity of selective dopamine DA1 and DA2 agnoists and antagonists on experimental gastric lesions and gastric
acid secretion. J Pharmacol Exp Ther, 1989;251(2):726-730
10 Glavin G, Dugani A. Effect of dopamine agonists and antagonists on gastric acid secretion and stress responses in rats.
Life Sci, 1987;41(11):1397-1408
11 陈婕，张锦坤.左旋多巴治疗消化性溃疡初步探讨.临床消化杂志，1992；4(3)：104-107
12 Zheng ZT, Xing LP. Effect of flurozolidone on gut catecholamine in cysteamine-induced duodenal ulcer in the rat.
Scand J Gastroenterol, 1988;23(8):1020-1024, http://www.100md.com(郝志明1 张尚志2)
2华西医科大学第一附属医院消化内科
项目负责人 郝志明,710061,陕西省 西安市,华西医科大学第一附属医院消化内科 收搞日期 1995-08-30
关键词 消化性溃疡;多巴胺;多巴胺受体
郝志明,张尚志.多巴胺与消化性溃疡.新消化病学杂志，1996；4(3)：166-167
消化性溃疡(PU)的发病与人体的精神神经活动有关，但精神神经活动影响PU的发病的机制尚未完全阐明.近年来，随着神经生理学和消化生理学的进展，对神经系统控制消化功能的认识在不断加深.人体内存在联系中枢神经系统与胃肠道、以多巴胺(dopamine, DA)为介质的脑肠轴(brain-gut axis),起调节胃肠功能、保护胃肠道的作用[1].研究证实，PU的发病也与此种DA介导的神经活动有关.1979年，Kebabian等[1]根据与不同的DA拟似剂的不同结合能力，将中枢DA受体分为D1与D2两个亚型.D1受体可以激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP升高；D2受体则有相反作用.外周DA受体也有两种亚型，分别称为DA1受体和DA2受体.DA1受体位于突触后膜，激活后可致平滑肌松弛；DA2受体位于突触前膜，对儿茶酚胺的释放起负反馈调节作用. 胃肠道内主要存在DA1受体. Sazbo等证实，DA1受体激活也可以提高cAMP浓度.
, 百拇医药
1 DA与十二指肠溃疡(DU)Strang[2]发现在主要由于中枢神经系统黑质-纹状体部位DA减少和/或功能低下所致的Parkinson病患者中，DU发病率高于一般人群.另外也有发现在精神分裂症患者中DU发病率低于一般人群，而精神分裂症患者存在中枢神经系统DA过多和/或功能亢进.耗竭体内单胺神经递质的利血平可以用来治疗躁狂型精神病，但长期应用后可以诱发DU及出现Parkinson病样运动障碍.这些事实都提示DA与DU发病有关.
Szabo等用耗竭DA的半胱胺和丙烯腈在大鼠复制出与人体DU极为相似的DU模型.外周或中枢使用DA可以预防此种溃疡的形成，但以中枢应用(脑室内注射)的作用为强，而事先使用药物降低中枢儿茶酚胺含量则可以加重半胱胺所诱发的DU.此外，半胱胺诱发DU的程度与降低脑及胃十二指肠的DA的程度呈正相关，事先应用L-酪氨酸维持脑及胃十二指肠DA水平则可以预防半胱胺溃疡的形成.提示在半胱胺溃疡中，中枢和局部外周组织中DA含量的下降都与DU形成有关.
, 百拇医药
MPTP(1-甲基-4-苯-1，2，3，6-四氢吡啶)，是一种DA能神经毒素，在体内由MAOB氧化成MPP+，由胺泵聚集，破坏含有DA的神经细胞.MPTP可以诱发人体的Parkinson综合征.给大鼠口服或皮下注射MPTP可以产生剂量依赖性的运动失调(僵直、少动和震颤)以及十二指肠对吻溃疡，且MPTP致黑质-纹状体DA含量下降的程度与DU严重程度一致，MAOB抑制剂L-deprenyl则可以防止溃疡形成.这也支持中枢DA与DU发病有关.在外周，参与DU发病的DA受体已证实是DA1受体亚型.胃十二指肠粘膜上有与[3H]DA结合的受体，而缺乏与[3H]氟哌啶醇(DA2受体配体)结合的受体.
在受体研究中，一般认为受体结合外源性配体能力增加的“上调”现象是由于内源性配体耗竭的结果.半胱胺诱发溃疡的过程中，在DU出现以前及DU形成过程中，即可以出现胃十二指肠粘膜DA结合力“上调”的现象.在人体，Hernandez等[3]发现DU患者十二指肠粘膜[3H]DA结合力较正常对照增强，而胃窦粘膜则否，提示DU患者有十二指肠粘膜DA含量低下，而且此种改变有部位特异性.Sikiric用常用来治疗Parkinson病的药物溴隐亭和金刚烷胺治疗DU，取得了良好的疗效，进一步证实DU发病与DA有关[4，5].综合以上资料，提示人类DU的发病与黑质纹状体(D1)-神经内分泌-胃肠道(DA1)DA通路有关.
, 百拇医药
2 DA与胃粘膜损害及胃溃疡(GU)
有证据表明DA对胃粘膜有保护作用，而GU的发病也可能与此种保护作用的低下有关.DA及其拟似物对大鼠应激性胃粘膜损害有保护作用，DA拟似剂去水吗啡、d-苯丙胺、利他灵及不透过血脑屏障的对羟基利他灵外周使用可以预防冷应激诱发的大鼠胃粘膜损害，而外周DA阻断剂多潘立酮则可以阻断这种保护作用.DA对胃粘膜的保护作用还不限于对应激性胃粘膜损害的保护，溴隐亭(中枢DA促效剂)、左旋多巴(DA前体)可以防止，而氟哌啶醇(DA阻断剂)则可以加重幽门结扎小鼠的胃粘膜损害[6].在消炎痛所致的胃肠粘膜损害的大鼠模型中也有类似发现[7].MacNaughton等[8]还发现高渗盐水所致的“适应性细胞保护作用”也有DA的参与.说明DA对胃粘膜具有广泛的保护作用，而且此种作用可能与中枢神经系统及胃粘膜局部的DA都有关.脑室注射左旋多巴或对羟基利他灵可以防止应激所致的大鼠胃粘膜病变[9].DA对胃粘膜的完整性的维持至关重要，单用氟哌啶醇或多潘立酮在短至90min内即可造成大鼠的胃粘膜损害.
, 百拇医药
在外周(胃粘膜)，DA的保护作用是由DA1受体介导的，DA1激动剂SKF38393 外周使用可以预防无水乙醇和冷束缚诱发的胃粘膜病变，而DA1阻断剂SCH23390有相反作用；DA2激动剂和阻断剂则无任何作用[10].在中枢，DA对胃粘膜保护作用的机理比较复杂，有证据表明，D1和D2受体都参与了此种作用.杏仁核注射D2受体激动剂去水吗啡和D2受体阻断剂氟哌啶醇可以分别预防和加重大鼠的应激性胃粘膜病变[11].黑质注射D1激动剂SKF38393也可以预防应激性胃粘膜病变.可见中枢和胃粘膜局部的DA对胃粘膜的抵抗力和完整性的维持具有非常重要的意义，据此，Sikiric等[5]提出“多巴胺细胞保护作用”这一概念.这种保护作用的破坏，可致胃粘膜的损害以至溃疡形成.
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3 DA对抗PU形成的机理
DA对胃肠道运动、分泌、血液供应及胃肠激素的分泌有广泛而复杂的调节作用，而这些作用都可能与其抗溃疡作用有关.DA有抑制胃酸分泌的作用，这种作用与中枢及胃粘膜的DA均有关[9].而DA抗溃疡形成的作用至少部分是由其抑制胃酸分泌作用介导的.H2受体阻断剂可以预防半胱胺诱发的大鼠DU，但无预防氟哌啶醇或多潘立酮诱发GU的作用，说明DA抑制胃酸分泌的作用对于预防DU比预防GU重要，DA对抗DU形成和抗GU的机理有所不同.
DA可以增加胃肠粘膜的血液供应，由于血液供应是粘膜防御能力的基础，故这一作用对于保护胃肠粘膜尤其重要.DA可以刺激前列腺素合成，通过前列腺素发挥其保护作用.中枢使用左旋多巴和L-deprenyl可以预防大鼠应激性胃粘膜损害，抑制应激所致的血浆皮质醇升高[10].大鼠半胱胺DU可因下丘脑或肾上腺切除而减轻，由此推测，DA可以作用于下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，降低应激反应.DA可促进下丘脑及胃肠道释放生长抑素，而生长抑素具有保护胃肠粘膜的作用.DA功能低下，致使十二指肠碱性液体由远端向近端的输送受影响，球部胃酸积累，可致DU形成.
, http://www.100md.com
新近研究发现，多巴胺可促进十二指肠碱性液体分泌.DA功能低下，碱性液体分泌减少，粘膜表面pH值下降，可致成粘膜损伤. 总之，DA抗损伤的作用是多方面的，详细机理尚未完全阐明，有待于进一步的研究.深入研究将有助于人们对PU的发病机理，尤其是精神神经活动与PU发病之间关系的理解.用DA拟似剂和促效剂治疗PU，已有少量报道.Sikiric等[4，5]用溴隐亭和金刚烷胺治疗DU，4周愈合率与甲氰咪胍及法莫替丁相当，但6个月复发率却显著低于后两组.左旋多巴治疗PU也有报道[11].呋喃唑酮治疗PU，也认为与提高体内DA含量有关[12].随着DA与PU关系的阐明，此类药物有希望成为治疗PU的又一有效手段.
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1 Glavin BG. Dopamine and gastroprotection: The brain-gut axis. Dig Dis Sci, 1991;36(12):1670-1672
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, 百拇医药
4 Sikiric P. Rotkvic I, Mise S, et al. Dopamine agonists and H2-receptor- antagonists in duodenal ulcer treatment-A comparative
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5 Sikiric P, Rotkvic I, Mise S, et al. Dopamine agonists prevent duodenal ulcer relapse. A comparative study with famotidine
and cimetidine. Dig Dis Sci, 1991;36(7):905-910
6 Sikiric P, Rotkvic I, Mise S, et al. The influence of dopamine agnoists and angagonists on gastric lesions in mice. Eur J
, http://www.100md.com
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7 Sikiric P, Rotkvic I, Mise S, et al. The influence of dopamine agnoists and antagonists on indomethacin lesions in stomach and
small intestine in rats. Eur J Pharmacol, 1988;158(1):61-67
8 MacNaughton W, Wallace J. A role for dopamine as an endogenous protective factor in the rat stomach. Gastroenterol,1989;96(4):9720-9728
, 百拇医药 9 Glavin G. Activity of selective dopamine DA1 and DA2 agnoists and antagonists on experimental gastric lesions and gastric
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10 Glavin G, Dugani A. Effect of dopamine agonists and antagonists on gastric acid secretion and stress responses in rats.
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Scand J Gastroenterol, 1988;23(8):1020-1024, http://www.100md.com(郝志明1 张尚志2)