普萘洛尔预防肝硬变初次消化道出血的临床研究
1南通医学院附属医院消化内科 江苏省南通市 226001
2深圳养和医疗中心
项目负责人 杨大明,226001,江苏省南通市,南通医学院附属医院消化内科
收稿日期 1995-07-28
Propranolol prevention of initial gastrointestinal hemorrage in patients with liver cirrhosis
Da-Ming Yang1, Yu-Quan Zheng1, Xian-Yong Meng1 and Ke-Cheng Xu2
, 百拇医药
Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Nantong Medical College, Nantong 226001 China
Abstract
AIMS To evaluate the effects of propranolol prevention of initial gastrointestinal bleeding in patients with liver cirrhosis.
METHODS Thirty-one patients with liver cirrhosis and portal hypertension and no prior history of gastrointestinal bleeding were treated with propranolol for a long time and followed-up over a 2-year period. The percentage of patients who did not bleed during the follow-up period were calculated by the Kaplan-Meier method, and compared by the log-rank test with those from other two follow-up groups, whose patients treated with prophylactic shunt or gastric transection surgery and nonspecific therapy respectively.
, http://www.100md.com
RESULTS By the 24th follow-up month, the perventage of patients who did not bleed in the propranolol group were remarkably higher than that in the control group(89.6% vs 53.8%, P<0.05), and equal to that in the surgery group (93.3%, P>0.20).
CONCLUSIONS Propranolol prevention in patients with liver cirrhosis is effective of initial gastrointestinal hemorrage.
Subject headings liver cirrhosis\ gastrointestinal hemorrhage hypertension, portal\ propranolol
, http://www.100md.com
Yang DM, Zheng YQ, Meng XY,Xu KC.Propranolol prevention of initial gastrointestinal hemorrage in patients with liver cirrhosis.
Xin Xiaohuabingxue Zazhi,1996；4(11)：627-628
摘要
目的 评价普萘洛尔预防肝硬变食管静脉曲张患者初次上消化道出血的作用.
方法 以往无消化道出血史的肝硬变门脉高压患者31例，长期服用普萘洛尔(实验组)，并随访2年. 按Kaplan-Meier法计算未出血患者百分率；用时序检验(log-rank test)分别与接受脾切除+断流术或分流术(手术组)，以及未予特殊降门脉压治疗的对照组随访患者进行比较.
, http://www.100md.com
结果 随访24个月时，普萘洛尔实验组未出血患者百分率显著高于对照组(89.6%比53.8%，P<0.05)，而与手术组(93.3%)无显著性差异
(P>0.20).
结论 长期服用普萘洛尔能显著降低肝硬变门脉高压患者初次消化道出血的发生率.
主题词 肝硬化;胃肠出血;高血压，门静脉;普萘洛尔
杨大明,郑毓荃,孟宪镛,徐克成.普萘洛尔预防肝硬变初次消化道出血的临床研究.新消化病学杂志,1996；4(11)：627-628
据统计，25%-40%肝硬变食管静脉曲张患者迟早会发生曲张静脉破裂出血(EVB)[1].充血性胃病则是肝硬变门脉高压时消化道出血的另一重要病因.合并出血的肝硬变患者6周内死亡率高达42%，1年累计存活率仅34%.因此，积极预防肝硬变初次出血对提高患者存活率有重要意义.以往采用外科分流或断流术为预防措施；近年国外推荐以非选择性β受体阻滞剂为代表的药物疗法和预防性硬变疗法.迄今国内尚未见药物疗法预防肝硬变初次出血的报告.我们随访1组长期服用普萘洛尔的患者，并将随访结果与接受手术治疗及未经特殊治疗的两组患者进行比较，旨在评价普萘洛尔对预防肝硬变初次出血的作用.现报告如下.
, http://www.100md.com
1 临床资料
1984年5月-1992年5月我院消化科住院的肝硬变患者中选择符合下列条件者：①先前从未发生过上消化道出血；②此次住院排除原发性肝癌；③内镜证实食管静脉曲张和/或充血性胃病；④无消化性溃疡、胃癌等.共99例，非随机分为3组：普萘洛尔组31例，服普萘洛尔休息时心率较用药前减慢25%左右；部分患者测异丙基肾上腺素敏感试验(CD25试验)，直至CD25>70μg；即用此时剂量维持服用；平均剂量55mg/d(30-120mg/d).手术组24例，择期转外科手术治疗；其中2例行脾切除+脾肾静脉吻合术，22例接受脾切除+断流术.对照组44例，未予特殊门脉高压治疗.3组患者的临床资料,住院后经过由专人用特别设计的表格登记.其入院时的主要资料表1.
所有患者每隔6个月左右随访1次.除非患者发生上消化道出血、恶变、死亡或失访，则至少随访满2年.
, http://www.100md.com
统计学方法：3组患者临床资料比较采用方差分析.随访资料按生存率曲线分析(Kaplan-Meier法)计算未出血患者百分率，然后作时序检验(log-rank test)，进行比较.
2 结果
普萘洛尔组有2例分别在随访17个月和22个月发生上消化道出血.前者未遵医嘱，自行减用普萘洛尔；后者在重体力活动后发生出血.复查内镜证实为EVB.在止血治疗同时分别输血600ml和800ml，治愈出院.该组有1例Child C级患者，内镜诊断重度食管胃底静脉曲张伴重度充血性胃病，一直坚持服用普萘洛尔90mg/d，达62个月时因肝功衰竭、顽固性腹水，突发上消化道大出血，并因此迅即死亡.手术组1例在随访20个月大出血，输血2200ml，仍死于接踵而来的肝衰竭.对照组共有11例并发上消化道出血.最早者发生在随访3个月；余者7-12个月3例，13-18个月2例，19-24个月5例.6例曾急诊内镜检查，其中4例为EVB，2例为充血性胃病.平均输血970ml(400-1400ml).1例死于失血性休克.
, 百拇医药
3组患者随访资料表2.由表中可看出，随访24个月时普萘洛尔组和手术组未出血患者百分率均显著高于对照组；两治疗组之间比较无统计学差异.
有3例患者在服用普萘洛尔期间感到乏力，2例诉胸闷，但均无需停药.随访期间未发现普萘洛尔引起血压明显下降、心动过缓及肝肾功能恶化等，也未发生心衰、肝性脑病等.手术组随访期间无并发肝性脑病者.
表1 各组患者主要临床资料比较
, 百拇医药
注：以上各项在3组之间比较，均无统计学差异.
表2 3组患者随访资料
, 百拇医药
aχ2=4.003,P<0.05，cχ2=3.99,P<0.05，与对照组(时序检验)比较；bχ2=0.111,P>0.20，与手术组比较.
3 讨论
采取非选择性 β肾上腺素能受体阻滞剂普萘洛尔，成功地用于预防门脉高压食管曲张静脉破裂再出血，为应用此类药物预防初次出血带来希望[1].本资料表明，以往未出过血的肝硬变门脉高压患者长期服用普萘洛尔，达休息时心率减慢25%，能显著降低患者上消化道出血发生率，与国外大多数前瞻性随机对照研究资料相一致.普萘洛尔能降低门静脉压力，此点曾被用来解释其防治与门脉高压有关的上消化道出血的机理.近年研究发现，食管曲张静脉压力(EVP)增高可直接增加曲张静脉壁的张力，使血管扩张、壁变薄、易破裂；因此EVP与EVB的关系比门静脉压力更直接，更密切.普萘洛尔阻滞分布在内脏小动脉床和门体侧支循环血管壁上的血管扩张性β2受体，使血管收缩，侧支循环血流减少，EVP降低[3]，血流量减少[4].因此，普萘洛尔对用药后肝静脉压力梯度下降不明显的患者也有效.
, 百拇医药
本资料还证实长期服用普萘洛尔预防初次出血的效果并不逊于外科断流术或分流术，可用作预防肝硬变门脉高压患者初次出血的首选疗法.但确有部分患者对普萘洛尔无反应；部分患者因禁忌证不宜使用此药.而且普萘洛尔疗法的关键是需长期，可能终身服用.
食管曲张静脉达何种程度应予药物预防治疗，迄今仍然是有争议的问题.有人主张凡发现存在食管静脉曲张均应服药，因为小的曲张静脉也能破裂，且EVB的死亡率与曲张静脉大小无关[5].但多数学者认为应选择易发生出血的高危人群用药预防之.我们对此表示赞同.鉴于包括曲张静脉大小在内的内镜6项指标与EVB有明确关系[2]，我们提议，目前应选择内镜下表现为中、重度静脉曲张，特别是有红色征者，以及重度充血性胃病，即胃粘膜表现为散在的、类似食管粘膜上的樱桃红斑和弥漫性出血点的患者[6]予以预防性药物治疗.
, 百拇医药
4 参考文献
1 Grace ND. Prevention of initial variceal hemorrhage. Gastroenterol Clin N Am, 1992;21(1):119-147
2 徐克成.消化病现代治疗.第1版.南京：江苏科学技术出版社，1993：267-281
3 Feu F, Bordas JM, Luca A, et al. Reduction of variceal pressure by propranolol comparison of the effect on portal pressure and
azygos blood flow in patients with cirrhosis. Hepatology, 1993;18(5):1082-1089
, 百拇医药
4 Gaiani S, Bolondi L, Fenyves D, et al. Effect of propranolol on portosystemic collateral circulation in patients with cirrhosis.
Hepatology, 1991;14(5):824-829
5 The prova study group. Prophylaxis of first hemorrhage from esophageal varices by sclerotherapy, propranolol or both in
cirrhotic patients: a randomized multicenter trial. Hepatology, 1991;14(6):1016-1024
6 杨大明，孟宪镛，徐克成.门脉高压时的胃粘膜病变.国外医学内科学分册，1989；16(3)：104-107, http://www.100md.com(杨大明1 郑毓荃1 孟宪镛1 徐克成2)
2深圳养和医疗中心
项目负责人 杨大明,226001,江苏省南通市,南通医学院附属医院消化内科
收稿日期 1995-07-28
Propranolol prevention of initial gastrointestinal hemorrage in patients with liver cirrhosis
Da-Ming Yang1, Yu-Quan Zheng1, Xian-Yong Meng1 and Ke-Cheng Xu2
, 百拇医药
Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Nantong Medical College, Nantong 226001 China
Abstract
AIMS To evaluate the effects of propranolol prevention of initial gastrointestinal bleeding in patients with liver cirrhosis.
METHODS Thirty-one patients with liver cirrhosis and portal hypertension and no prior history of gastrointestinal bleeding were treated with propranolol for a long time and followed-up over a 2-year period. The percentage of patients who did not bleed during the follow-up period were calculated by the Kaplan-Meier method, and compared by the log-rank test with those from other two follow-up groups, whose patients treated with prophylactic shunt or gastric transection surgery and nonspecific therapy respectively.
, http://www.100md.com
RESULTS By the 24th follow-up month, the perventage of patients who did not bleed in the propranolol group were remarkably higher than that in the control group(89.6% vs 53.8%, P<0.05), and equal to that in the surgery group (93.3%, P>0.20).
CONCLUSIONS Propranolol prevention in patients with liver cirrhosis is effective of initial gastrointestinal hemorrage.
Subject headings liver cirrhosis\ gastrointestinal hemorrhage hypertension, portal\ propranolol
, http://www.100md.com
Yang DM, Zheng YQ, Meng XY,Xu KC.Propranolol prevention of initial gastrointestinal hemorrage in patients with liver cirrhosis.
Xin Xiaohuabingxue Zazhi,1996；4(11)：627-628
摘要
目的 评价普萘洛尔预防肝硬变食管静脉曲张患者初次上消化道出血的作用.
方法 以往无消化道出血史的肝硬变门脉高压患者31例，长期服用普萘洛尔(实验组)，并随访2年. 按Kaplan-Meier法计算未出血患者百分率；用时序检验(log-rank test)分别与接受脾切除+断流术或分流术(手术组)，以及未予特殊降门脉压治疗的对照组随访患者进行比较.
, http://www.100md.com
结果 随访24个月时，普萘洛尔实验组未出血患者百分率显著高于对照组(89.6%比53.8%，P<0.05)，而与手术组(93.3%)无显著性差异
(P>0.20).
结论 长期服用普萘洛尔能显著降低肝硬变门脉高压患者初次消化道出血的发生率.
主题词 肝硬化;胃肠出血;高血压，门静脉;普萘洛尔
杨大明,郑毓荃,孟宪镛,徐克成.普萘洛尔预防肝硬变初次消化道出血的临床研究.新消化病学杂志,1996；4(11)：627-628
据统计，25%-40%肝硬变食管静脉曲张患者迟早会发生曲张静脉破裂出血(EVB)[1].充血性胃病则是肝硬变门脉高压时消化道出血的另一重要病因.合并出血的肝硬变患者6周内死亡率高达42%，1年累计存活率仅34%.因此，积极预防肝硬变初次出血对提高患者存活率有重要意义.以往采用外科分流或断流术为预防措施；近年国外推荐以非选择性β受体阻滞剂为代表的药物疗法和预防性硬变疗法.迄今国内尚未见药物疗法预防肝硬变初次出血的报告.我们随访1组长期服用普萘洛尔的患者，并将随访结果与接受手术治疗及未经特殊治疗的两组患者进行比较，旨在评价普萘洛尔对预防肝硬变初次出血的作用.现报告如下.
, http://www.100md.com
1 临床资料
1984年5月-1992年5月我院消化科住院的肝硬变患者中选择符合下列条件者：①先前从未发生过上消化道出血；②此次住院排除原发性肝癌；③内镜证实食管静脉曲张和/或充血性胃病；④无消化性溃疡、胃癌等.共99例，非随机分为3组：普萘洛尔组31例，服普萘洛尔休息时心率较用药前减慢25%左右；部分患者测异丙基肾上腺素敏感试验(CD25试验)，直至CD25>70μg；即用此时剂量维持服用；平均剂量55mg/d(30-120mg/d).手术组24例，择期转外科手术治疗；其中2例行脾切除+脾肾静脉吻合术，22例接受脾切除+断流术.对照组44例，未予特殊门脉高压治疗.3组患者的临床资料,住院后经过由专人用特别设计的表格登记.其入院时的主要资料表1.
所有患者每隔6个月左右随访1次.除非患者发生上消化道出血、恶变、死亡或失访，则至少随访满2年.
, http://www.100md.com
统计学方法：3组患者临床资料比较采用方差分析.随访资料按生存率曲线分析(Kaplan-Meier法)计算未出血患者百分率，然后作时序检验(log-rank test)，进行比较.
2 结果
普萘洛尔组有2例分别在随访17个月和22个月发生上消化道出血.前者未遵医嘱，自行减用普萘洛尔；后者在重体力活动后发生出血.复查内镜证实为EVB.在止血治疗同时分别输血600ml和800ml，治愈出院.该组有1例Child C级患者，内镜诊断重度食管胃底静脉曲张伴重度充血性胃病，一直坚持服用普萘洛尔90mg/d，达62个月时因肝功衰竭、顽固性腹水，突发上消化道大出血，并因此迅即死亡.手术组1例在随访20个月大出血，输血2200ml，仍死于接踵而来的肝衰竭.对照组共有11例并发上消化道出血.最早者发生在随访3个月；余者7-12个月3例，13-18个月2例，19-24个月5例.6例曾急诊内镜检查，其中4例为EVB，2例为充血性胃病.平均输血970ml(400-1400ml).1例死于失血性休克.
, 百拇医药
3组患者随访资料表2.由表中可看出，随访24个月时普萘洛尔组和手术组未出血患者百分率均显著高于对照组；两治疗组之间比较无统计学差异.
有3例患者在服用普萘洛尔期间感到乏力，2例诉胸闷，但均无需停药.随访期间未发现普萘洛尔引起血压明显下降、心动过缓及肝肾功能恶化等，也未发生心衰、肝性脑病等.手术组随访期间无并发肝性脑病者.
表1 各组患者主要临床资料比较
| 普萘洛尔组(n1=31) | 手 术 组(n2=24) | 对 照 组(n3=44) | |
| 年龄(mean±SD) | 377±162 | 385±129 | 352±206 |
| 性别(男/女) | 22/9 | 19/5 | 30/14 |
| 病因 | |||
| 乙肝 | 30 | 24 | 41 |
| 酗酒 | 1 | 0 | 3 |
| 食管静脉曲张程度[2] | |||
| 轻 | 2 | 2 | 5 |
| 中 | 18 | 10 | 13 |
| 重 | 11 | 12 | 15 |
| Child 分级 | |||
| A | 5 | 10 | 17 |
| B | 22 | 13 | 15 |
| C | 4 | 1 | 10 |
, 百拇医药
注：以上各项在3组之间比较，均无统计学差异.
表2 3组患者随访资料
| 组别 | n | 平均随访时间(月) | 出血 n | 恶变或 死亡n | 失访 n | 未出血 n | 未出血患者百分率 | |||
| 6月 | 12月 | 18月 | 24月 | |||||||
| 普萘洛尔组 | 31 | 18.6±4.4 | 2 | 3 | 10 | 16 | 100.0 | 100.0 | 95.2 | 89.6ab |
| 手 术 组 | 24 | 19.9±5.0 | 1 | 1 | 7 | 15 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 93.3c |
| 对 照 组 | 44 | 15.2±8.2 | 11 | 4 | 14 | 15 | 96.9 | 85.3 | 76.8 | 53.8 |
, 百拇医药
aχ2=4.003,P<0.05，cχ2=3.99,P<0.05，与对照组(时序检验)比较；bχ2=0.111,P>0.20，与手术组比较.
3 讨论
采取非选择性 β肾上腺素能受体阻滞剂普萘洛尔，成功地用于预防门脉高压食管曲张静脉破裂再出血，为应用此类药物预防初次出血带来希望[1].本资料表明，以往未出过血的肝硬变门脉高压患者长期服用普萘洛尔，达休息时心率减慢25%，能显著降低患者上消化道出血发生率，与国外大多数前瞻性随机对照研究资料相一致.普萘洛尔能降低门静脉压力，此点曾被用来解释其防治与门脉高压有关的上消化道出血的机理.近年研究发现，食管曲张静脉压力(EVP)增高可直接增加曲张静脉壁的张力，使血管扩张、壁变薄、易破裂；因此EVP与EVB的关系比门静脉压力更直接，更密切.普萘洛尔阻滞分布在内脏小动脉床和门体侧支循环血管壁上的血管扩张性β2受体，使血管收缩，侧支循环血流减少，EVP降低[3]，血流量减少[4].因此，普萘洛尔对用药后肝静脉压力梯度下降不明显的患者也有效.
, 百拇医药
本资料还证实长期服用普萘洛尔预防初次出血的效果并不逊于外科断流术或分流术，可用作预防肝硬变门脉高压患者初次出血的首选疗法.但确有部分患者对普萘洛尔无反应；部分患者因禁忌证不宜使用此药.而且普萘洛尔疗法的关键是需长期，可能终身服用.
食管曲张静脉达何种程度应予药物预防治疗，迄今仍然是有争议的问题.有人主张凡发现存在食管静脉曲张均应服药，因为小的曲张静脉也能破裂，且EVB的死亡率与曲张静脉大小无关[5].但多数学者认为应选择易发生出血的高危人群用药预防之.我们对此表示赞同.鉴于包括曲张静脉大小在内的内镜6项指标与EVB有明确关系[2]，我们提议，目前应选择内镜下表现为中、重度静脉曲张，特别是有红色征者，以及重度充血性胃病，即胃粘膜表现为散在的、类似食管粘膜上的樱桃红斑和弥漫性出血点的患者[6]予以预防性药物治疗.
, 百拇医药
4 参考文献
1 Grace ND. Prevention of initial variceal hemorrhage. Gastroenterol Clin N Am, 1992;21(1):119-147
2 徐克成.消化病现代治疗.第1版.南京：江苏科学技术出版社，1993：267-281
3 Feu F, Bordas JM, Luca A, et al. Reduction of variceal pressure by propranolol comparison of the effect on portal pressure and
azygos blood flow in patients with cirrhosis. Hepatology, 1993;18(5):1082-1089
, 百拇医药
4 Gaiani S, Bolondi L, Fenyves D, et al. Effect of propranolol on portosystemic collateral circulation in patients with cirrhosis.
Hepatology, 1991;14(5):824-829
5 The prova study group. Prophylaxis of first hemorrhage from esophageal varices by sclerotherapy, propranolol or both in
cirrhotic patients: a randomized multicenter trial. Hepatology, 1991;14(6):1016-1024
6 杨大明，孟宪镛，徐克成.门脉高压时的胃粘膜病变.国外医学内科学分册，1989；16(3)：104-107, http://www.100md.com(杨大明1 郑毓荃1 孟宪镛1 徐克成2)