进展期食管贲门胃底癌内镜下三联治疗
解放军271医院消化科 天津市 300191
项目负责人 余国行,300191,天津市,解放军271医院消化科 收搞日期 1995-04-24
Endoscopic triple therapy on advanced cancer of escophagus-cardia-fundus
Guo-Hang Yu, Zheng-Gao Su, Jian Liu and Yuan-Ben Wang
Department of Gastroenterology, Chinese PLA 271 Hospital, Tianjin 300191, China
, 百拇医药
Abstract
AIMS To study the effect of the endoscopic triple therapy on advanced cancer of esophagus-cardia-fundus.
METHODS Endoscopic triple therapy, ie photodynamic, microwave and local injection of chemotherapeutic drugs was performed in 19 patients with esophgus-cardia-fundus cancer and according to the degree of obstruction, type of cancer, range of lesion of the endoscopic findings, different treatment regimens with triple therapy were taken.
, 百拇医药
RESULTS There were good response in 14 cases and some response in another 5 cases, and no adverse effect was met.
CONCLUSIONS This method is safe and efficient in nonoperable patients with esophagus-cardia-fundus cancer.
Subject headings esophagus neoplasms/therapy stomach neoplasms/therapy endscopy photochemotherapy\microwave
Yu GH, Su ZG, Liu J,Wang YB.Endoscopic triple therapy on advanced cancer of escophagus_cardia_fundus.
, 百拇医药
Xin Xiaohuabingxue Zazhi,1996；4(12)：681-682
摘要
目的 研究失去手术、放疗、全身化疗机会的进展期食管贲门胃底癌内镜下三联疗法的疗效。
方法 采用激光光动力学加微波局部注射化疗药物的内镜下三联治疗法，共治疗19例患者，并根据患者食管梗阻程度、内镜下肿瘤类型、病变范围，对进展期食管贲门胃底癌采用不同方法进行治疗。
结果 获得显著疗效者14例，有效者5例。
结论 内镜下三联治疗法，是一种安全、有效治疗进展期食管贲门胃底癌的方法。
, 百拇医药
主题词 食管肿瘤/治疗;胃肿瘤/治疗;内窥镜检查;化学疗法;微波
余国行,苏正高,刘俭,王苑本.进展期食管贲门胃底癌内镜下三联治疗.新消化病学杂志,1996；4(12)：681-682
1991年5月-1993年12月对不能或不愿进行手术、放疗、全身化疗的进展期食管-贲门-胃底癌患者共82例应用铜蒸染料激光动力学经内镜进行治疗，取得一定疗效，但不够理想.经1年研究论证后提出了内镜下三联疗法，1994年12月-1995年2月用于临床，共治疗进展期食管-贲门-胃底癌患者19例，取得较好疗效，报告如下.
1 对象和方法
1.1 对象 本组19例均经临床症状、内镜检查及活组织病理学检查确诊，其中：男18例，女1例；年龄50-84岁，70-80岁最多，共11例；病理2-16个月，以6个月者最多，共6例；上段食管癌6例，中下段食管癌8例，贲门胃底癌4例，食管胃吻合口癌1例；缩窄型癌3例，溃疡型癌3例，蕈伞型加髓质型癌13例；鳞状上皮癌8例，腺癌6例，可疑癌5例；滴水不进者10例，仅能进全流质者6例，可进稀半流者3例.全部患者明显消瘦，呈恶液质者7例，有陈旧性心肌梗塞者3例，食管穿孔者1例，放疗后者1例.
, 百拇医药
1.2 方法 全部患者入院后先做血、尿、便常规，大便潜血、肝肾功能、ECG、胸透或胸片等检查，并给输液，纠正脱水及电解质紊乱、酸碱平衡失调，少数患者给予全血、血浆、白蛋白等支持治疗，一般情况改善后再开始内镜下治疗.所用器械有配备天津医学影像公司生产的F-99光电内镜显示仪的GIF-P10纤维内镜(外径9mm)，杭州浙江大学生产的MJZ-1型光敏治癌机(铜蒸汽染料激光，波度630nm，输出功率400mW，柱形弥散光纤)，南京新技术应用研究所生产的微波治疗仪(频率2450±30MHz，波长12cm,接触辐射天线直径0.2cm，头部有效长度1.0cm，电流量80-130mA).所用药物有北京药物工业研究所生产的血卟啉及抗癌化疗药5-FU注射液.激光光动力学治疗：先于患者前臂做血卟啉划痕法过敏试验，阴性者静滴血卟啉5mg/kg体重，30min滴完，分别于静滴血卟啉后24，48，72h于病变部位进行激光照射.根据病情一般每隔3-4cm为一照射点，每点照射15-20min，从滴注血卟啉后患者开始避光共4周.微波治疗：从病变上方开始依次向下用熨灼法做推进治疗，每处治疗至瘤组织全部变白后再向下推进治疗，直至全部瘤组织坏死脱落、梗阻解除为止.局部化疗药物注射：采用5-FU 500mg加注射水20ml稀释后根据病情每次分为10-18点将药物注入瘤组织内.上述治疗根据内镜直观瘤组织大体分型不同而区别对待：溃疡型癌：镜体可通过者先用激光照射，再用微波及局部注射化疗药物，对恶性溃疡明显隆起，边缘瘤组织进行治疗；蕈伞型及髓质型：因瘤组织向管腔内明显突出、内镜不能通过者先用微波熨灼，然后立即向瘤组织内注射化疗药物，7-10d坏死瘤组织脱落，镜体可通过食管时再做激光照射；缩窄型：由于管腔明显狭窄(本组3例只能见到1mm之小孔)，先用微波治疗，等坏死瘤组织脱落、管腔扩张后再进行激光照射，同时根据镜下所见对仍有隆起处做局部化疗药物注射.
, 百拇医药
2 结果
2.1 疗效标准 显效：吞咽困难消失可进固体饮食，内镜可自由通过食管贲门进入胃腔，肉眼所见原有瘤组织基本完全脱落者；有效：吞咽困难基本消失可进半流质及软食，内镜可以通过食管贲门而进入胃腔，但食管有擦伤，肉眼可见仍有残留少量瘤组织者；无效：上述各种情况治后无改善者.
2.2 治疗效果 本组中病变范围在6-8cm者治疗后全部为显效，在9-10cm者4例显效、1例有效，在>11cm者3例显效、4例有效；另外内镜下直观大体分型也与疗效好坏有关，如溃疡型者2例显效、1例有效，缩窄型者2例显效、1例有效，蕈伞型加髓质型者10例显效、3例有效.本组19例患者经内镜下三联疗法治疗后有明显效果14例(73.7%)，有效5例(26.3%)，无无效病例，总有效率100%.
, 百拇医药
3 讨论
多数患者就诊时已至晚期，失去手术、放疗及全身化疗机会，目前国内不少学者对此类患者多采用激光[1]、微波[2，3]、微波加局部化疗药物注射[4]、激光加局部化疗药物注射[5]、电化学[6]等内镜下治疗方法，如前所述取得一定效果.但有的报道疗效并不十分满意，如刘变英等[1]采用铜蒸汽染料激光治疗16例食管、贲门癌，仅5例部分缓解，10例稍有缓解，1例无效.而我们应用内镜下三联疗法治疗较重19例中明显有效者达73.7%，无无效者，总有效率达100%，特别是10例食管完全梗阻、滴水不能下咽、病变范围较大者，都取得了明显疗效，初步说明内镜下三联疗法有较好的近期疗效.分析其原因可能是三种治疗方法同时进行可以互相弥补各自之不足，从而发挥了更强的治癌作用.众所周知激光照射局部肿瘤后，首先产生热效应，起到治疗作用[7]；其次激光照射即刻将瘤组织内微血管扩张、内皮细胞粗面内质网扩张，照射后6h微血管内有较多血栓形成，部分内皮细胞坏死、与周围坏死瘤细胞连成片状坏死灶，照射后24h大部分微血管结构破坏，瘤组织大片坏死，进而起到治疗作用[8，9]；还有，在620-640nm激光照射下，血卟啉被激活，由低能态转变为高能态，在能量转移过程中，由光动力学作用处于单线激发态的血卟林转变为三重激发态，后者和瘤组织内氧作用形成单态氧，此单态氧具有强烈氧化作用，改变氧化酶的作用抑制细胞呼吸，使瘤细胞损伤，核固缩破碎凝固，导致瘤组织坏死脱落[10].但激光作用浓度仅4-6mm，对较大瘤体之深部难以发挥其治疗作用，尤其是对管腔明显或完全梗阻者激光纤维根本不能达到肿瘤局部，无法进行照射也是单纯激光疗效不理想之原因.微波熨灼肿瘤后，当工作电流达80-100mA时，与微波天线头处相接触的瘤组织表面温度立即升至250℃-300℃，远远超过治癌温度最高境界限42℃，癌组织中蛋白发生凝固、部分癌组织坏死脱落，而达治癌目的[2]；另外，微波熨灼后被破坏的瘤组织中可释放出变性肿瘤蛋白，刺激机体免疫机能，提高了细胞及体液免疫功能，从而起到抑制残留或转移的肿瘤组织作用[3]；但由于微波的高热凝固作用甚强，虽对肉眼可见的、特别是较大瘤组织有较好的治疗作用，但对肉眼不能见到的有癌处不敢轻易熨灼，因而可能将组织病理学上已有癌变而肉眼视为“正常”之处遗漏，成为单用微波治疗，日后癌肿发展、疗效不好的原因.局部注射化疗药物可直接杀伤癌细胞，由于局部注射化疗药物少，一般不引起全身反应，同时5-FU等化疗药物可使细胞在S期集聚，而激光光动力学治疗的敏感时相对S期细胞杀伤力最强[11]，此点又可加强激光光动力学的治疗作用.由于食管癌可有溃疡型、缩窄型、蕈伞型及髓质型，任何单一镜下治疗方法，甚至两种镜下治疗方法同时应用，都不可能充分发挥其作用，而根据前文所述，结合癌肿大体分型，有区别地进行三联镜下治疗可以互相弥补其不足，发挥更强的治疗作用，这正是作者提出镜下三联治疗的理论依据，也是本组疗效较好的原因.
, http://www.100md.com
本组治疗前后，血、尿、便常规，肝、肾功能均无变化，说明本疗法对人体重要脏器无损伤.老年人多数有心肌缺血，且本组中3例有陈旧性心肌梗塞而其中1例治疗前尚有高血压及室性早搏，在保护心脏的同时也顺利地完成了镜下三联治疗，无1例发生出血、穿孔等合并症.除少数病例在微波治疗时有轻度可忍受的灼痛，且一般2d左右自动消失外未见其它不良反应.这些均说明三种镜下治疗同时进行，除充分发挥其治疗作用外，未因治疗作用加强而出现不良反应，因此可以认为“内镜下三联疗法”是治疗进展期食管-贲门-胃底癌的一种安全系数高、效果好的治疗方法.
4 参考文献
1 刘变英，马连贵，潘胜武，等.内镜激光血卟啉治疗上消化道癌.北京军区医药，1992；6(4)：424-425
2 金树文，付春晏，霍裕民，等.微波组织凝固治疗食管完全梗阻.中华理疗杂志，1992；1(15)：22-23
, 百拇医药
3 单根法，隆桂麟，李国庆，等.微波组织凝固抗肿瘤效应研究.中华理疗杂志，1990；4(13)：203-204
4 崔国亭，卜祥振，胡兴焕，等.微波加热并局部注射治疗中晚期胃癌.中华理疗杂志，1992；1(15)：24-25
5 刘建新，郭友池.光动力学疗法与化疗联合治癌研究动态.中华理疗杂志，1992；4(15)：232-233
6 宋刚，杜辉，杨铭，等.内镜电化学治疗食管贲门癌近期疗效观察.新消化病学杂志，1995；1(3)：16-18
7 崔俊辉，郑树，吴金民，等.脉冲铜激光照射肿瘤组织的热效应研究.中华理疗杂志，1994；4(17)：195-197
8 张南征，张学庸，石风女员，等.光动力学疗法对小鼠移植瘤细胞增殖微血管及血流量的影响.
中华理疗杂志，1987；2(10)：66-69
9 丁华野，黄单垣，郭友池，等.光敏治疗肿瘤微血管的形态观察.中华理疗杂志，1987；2(10)：66-69
10 金石正，谭其仁.应用光敏技术诊治恶性肿瘤.中华理疗杂志，1984；3(7)：162-165
11 范建中，郭友池.光动力学疗法与化疗联合治癌的研究进展及其机理探讨.中华理疗杂志，1990；2(13)：100-102, http://www.100md.com(余国行 苏正高 刘俭 王苑本)
项目负责人 余国行,300191,天津市,解放军271医院消化科 收搞日期 1995-04-24
Endoscopic triple therapy on advanced cancer of escophagus-cardia-fundus
Guo-Hang Yu, Zheng-Gao Su, Jian Liu and Yuan-Ben Wang
Department of Gastroenterology, Chinese PLA 271 Hospital, Tianjin 300191, China
, 百拇医药
Abstract
AIMS To study the effect of the endoscopic triple therapy on advanced cancer of esophagus-cardia-fundus.
METHODS Endoscopic triple therapy, ie photodynamic, microwave and local injection of chemotherapeutic drugs was performed in 19 patients with esophgus-cardia-fundus cancer and according to the degree of obstruction, type of cancer, range of lesion of the endoscopic findings, different treatment regimens with triple therapy were taken.
, 百拇医药
RESULTS There were good response in 14 cases and some response in another 5 cases, and no adverse effect was met.
CONCLUSIONS This method is safe and efficient in nonoperable patients with esophagus-cardia-fundus cancer.
Subject headings esophagus neoplasms/therapy stomach neoplasms/therapy endscopy photochemotherapy\microwave
Yu GH, Su ZG, Liu J,Wang YB.Endoscopic triple therapy on advanced cancer of escophagus_cardia_fundus.
, 百拇医药
Xin Xiaohuabingxue Zazhi,1996；4(12)：681-682
摘要
目的 研究失去手术、放疗、全身化疗机会的进展期食管贲门胃底癌内镜下三联疗法的疗效。
方法 采用激光光动力学加微波局部注射化疗药物的内镜下三联治疗法，共治疗19例患者，并根据患者食管梗阻程度、内镜下肿瘤类型、病变范围，对进展期食管贲门胃底癌采用不同方法进行治疗。
结果 获得显著疗效者14例，有效者5例。
结论 内镜下三联治疗法，是一种安全、有效治疗进展期食管贲门胃底癌的方法。
, 百拇医药
主题词 食管肿瘤/治疗;胃肿瘤/治疗;内窥镜检查;化学疗法;微波
余国行,苏正高,刘俭,王苑本.进展期食管贲门胃底癌内镜下三联治疗.新消化病学杂志,1996；4(12)：681-682
1991年5月-1993年12月对不能或不愿进行手术、放疗、全身化疗的进展期食管-贲门-胃底癌患者共82例应用铜蒸染料激光动力学经内镜进行治疗，取得一定疗效，但不够理想.经1年研究论证后提出了内镜下三联疗法，1994年12月-1995年2月用于临床，共治疗进展期食管-贲门-胃底癌患者19例，取得较好疗效，报告如下.
1 对象和方法
1.1 对象 本组19例均经临床症状、内镜检查及活组织病理学检查确诊，其中：男18例，女1例；年龄50-84岁，70-80岁最多，共11例；病理2-16个月，以6个月者最多，共6例；上段食管癌6例，中下段食管癌8例，贲门胃底癌4例，食管胃吻合口癌1例；缩窄型癌3例，溃疡型癌3例，蕈伞型加髓质型癌13例；鳞状上皮癌8例，腺癌6例，可疑癌5例；滴水不进者10例，仅能进全流质者6例，可进稀半流者3例.全部患者明显消瘦，呈恶液质者7例，有陈旧性心肌梗塞者3例，食管穿孔者1例，放疗后者1例.
, 百拇医药
1.2 方法 全部患者入院后先做血、尿、便常规，大便潜血、肝肾功能、ECG、胸透或胸片等检查，并给输液，纠正脱水及电解质紊乱、酸碱平衡失调，少数患者给予全血、血浆、白蛋白等支持治疗，一般情况改善后再开始内镜下治疗.所用器械有配备天津医学影像公司生产的F-99光电内镜显示仪的GIF-P10纤维内镜(外径9mm)，杭州浙江大学生产的MJZ-1型光敏治癌机(铜蒸汽染料激光，波度630nm，输出功率400mW，柱形弥散光纤)，南京新技术应用研究所生产的微波治疗仪(频率2450±30MHz，波长12cm,接触辐射天线直径0.2cm，头部有效长度1.0cm，电流量80-130mA).所用药物有北京药物工业研究所生产的血卟啉及抗癌化疗药5-FU注射液.激光光动力学治疗：先于患者前臂做血卟啉划痕法过敏试验，阴性者静滴血卟啉5mg/kg体重，30min滴完，分别于静滴血卟啉后24，48，72h于病变部位进行激光照射.根据病情一般每隔3-4cm为一照射点，每点照射15-20min，从滴注血卟啉后患者开始避光共4周.微波治疗：从病变上方开始依次向下用熨灼法做推进治疗，每处治疗至瘤组织全部变白后再向下推进治疗，直至全部瘤组织坏死脱落、梗阻解除为止.局部化疗药物注射：采用5-FU 500mg加注射水20ml稀释后根据病情每次分为10-18点将药物注入瘤组织内.上述治疗根据内镜直观瘤组织大体分型不同而区别对待：溃疡型癌：镜体可通过者先用激光照射，再用微波及局部注射化疗药物，对恶性溃疡明显隆起，边缘瘤组织进行治疗；蕈伞型及髓质型：因瘤组织向管腔内明显突出、内镜不能通过者先用微波熨灼，然后立即向瘤组织内注射化疗药物，7-10d坏死瘤组织脱落，镜体可通过食管时再做激光照射；缩窄型：由于管腔明显狭窄(本组3例只能见到1mm之小孔)，先用微波治疗，等坏死瘤组织脱落、管腔扩张后再进行激光照射，同时根据镜下所见对仍有隆起处做局部化疗药物注射.
, 百拇医药
2 结果
2.1 疗效标准 显效：吞咽困难消失可进固体饮食，内镜可自由通过食管贲门进入胃腔，肉眼所见原有瘤组织基本完全脱落者；有效：吞咽困难基本消失可进半流质及软食，内镜可以通过食管贲门而进入胃腔，但食管有擦伤，肉眼可见仍有残留少量瘤组织者；无效：上述各种情况治后无改善者.
2.2 治疗效果 本组中病变范围在6-8cm者治疗后全部为显效，在9-10cm者4例显效、1例有效，在>11cm者3例显效、4例有效；另外内镜下直观大体分型也与疗效好坏有关，如溃疡型者2例显效、1例有效，缩窄型者2例显效、1例有效，蕈伞型加髓质型者10例显效、3例有效.本组19例患者经内镜下三联疗法治疗后有明显效果14例(73.7%)，有效5例(26.3%)，无无效病例，总有效率100%.
, 百拇医药
3 讨论
多数患者就诊时已至晚期，失去手术、放疗及全身化疗机会，目前国内不少学者对此类患者多采用激光[1]、微波[2，3]、微波加局部化疗药物注射[4]、激光加局部化疗药物注射[5]、电化学[6]等内镜下治疗方法，如前所述取得一定效果.但有的报道疗效并不十分满意，如刘变英等[1]采用铜蒸汽染料激光治疗16例食管、贲门癌，仅5例部分缓解，10例稍有缓解，1例无效.而我们应用内镜下三联疗法治疗较重19例中明显有效者达73.7%，无无效者，总有效率达100%，特别是10例食管完全梗阻、滴水不能下咽、病变范围较大者，都取得了明显疗效，初步说明内镜下三联疗法有较好的近期疗效.分析其原因可能是三种治疗方法同时进行可以互相弥补各自之不足，从而发挥了更强的治癌作用.众所周知激光照射局部肿瘤后，首先产生热效应，起到治疗作用[7]；其次激光照射即刻将瘤组织内微血管扩张、内皮细胞粗面内质网扩张，照射后6h微血管内有较多血栓形成，部分内皮细胞坏死、与周围坏死瘤细胞连成片状坏死灶，照射后24h大部分微血管结构破坏，瘤组织大片坏死，进而起到治疗作用[8，9]；还有，在620-640nm激光照射下，血卟啉被激活，由低能态转变为高能态，在能量转移过程中，由光动力学作用处于单线激发态的血卟林转变为三重激发态，后者和瘤组织内氧作用形成单态氧，此单态氧具有强烈氧化作用，改变氧化酶的作用抑制细胞呼吸，使瘤细胞损伤，核固缩破碎凝固，导致瘤组织坏死脱落[10].但激光作用浓度仅4-6mm，对较大瘤体之深部难以发挥其治疗作用，尤其是对管腔明显或完全梗阻者激光纤维根本不能达到肿瘤局部，无法进行照射也是单纯激光疗效不理想之原因.微波熨灼肿瘤后，当工作电流达80-100mA时，与微波天线头处相接触的瘤组织表面温度立即升至250℃-300℃，远远超过治癌温度最高境界限42℃，癌组织中蛋白发生凝固、部分癌组织坏死脱落，而达治癌目的[2]；另外，微波熨灼后被破坏的瘤组织中可释放出变性肿瘤蛋白，刺激机体免疫机能，提高了细胞及体液免疫功能，从而起到抑制残留或转移的肿瘤组织作用[3]；但由于微波的高热凝固作用甚强，虽对肉眼可见的、特别是较大瘤组织有较好的治疗作用，但对肉眼不能见到的有癌处不敢轻易熨灼，因而可能将组织病理学上已有癌变而肉眼视为“正常”之处遗漏，成为单用微波治疗，日后癌肿发展、疗效不好的原因.局部注射化疗药物可直接杀伤癌细胞，由于局部注射化疗药物少，一般不引起全身反应，同时5-FU等化疗药物可使细胞在S期集聚，而激光光动力学治疗的敏感时相对S期细胞杀伤力最强[11]，此点又可加强激光光动力学的治疗作用.由于食管癌可有溃疡型、缩窄型、蕈伞型及髓质型，任何单一镜下治疗方法，甚至两种镜下治疗方法同时应用，都不可能充分发挥其作用，而根据前文所述，结合癌肿大体分型，有区别地进行三联镜下治疗可以互相弥补其不足，发挥更强的治疗作用，这正是作者提出镜下三联治疗的理论依据，也是本组疗效较好的原因.
, http://www.100md.com
本组治疗前后，血、尿、便常规，肝、肾功能均无变化，说明本疗法对人体重要脏器无损伤.老年人多数有心肌缺血，且本组中3例有陈旧性心肌梗塞而其中1例治疗前尚有高血压及室性早搏，在保护心脏的同时也顺利地完成了镜下三联治疗，无1例发生出血、穿孔等合并症.除少数病例在微波治疗时有轻度可忍受的灼痛，且一般2d左右自动消失外未见其它不良反应.这些均说明三种镜下治疗同时进行，除充分发挥其治疗作用外，未因治疗作用加强而出现不良反应，因此可以认为“内镜下三联疗法”是治疗进展期食管-贲门-胃底癌的一种安全系数高、效果好的治疗方法.
4 参考文献
1 刘变英，马连贵，潘胜武，等.内镜激光血卟啉治疗上消化道癌.北京军区医药，1992；6(4)：424-425
2 金树文，付春晏，霍裕民，等.微波组织凝固治疗食管完全梗阻.中华理疗杂志，1992；1(15)：22-23
, 百拇医药
3 单根法，隆桂麟，李国庆，等.微波组织凝固抗肿瘤效应研究.中华理疗杂志，1990；4(13)：203-204
4 崔国亭，卜祥振，胡兴焕，等.微波加热并局部注射治疗中晚期胃癌.中华理疗杂志，1992；1(15)：24-25
5 刘建新，郭友池.光动力学疗法与化疗联合治癌研究动态.中华理疗杂志，1992；4(15)：232-233
6 宋刚，杜辉，杨铭，等.内镜电化学治疗食管贲门癌近期疗效观察.新消化病学杂志，1995；1(3)：16-18
7 崔俊辉，郑树，吴金民，等.脉冲铜激光照射肿瘤组织的热效应研究.中华理疗杂志，1994；4(17)：195-197
8 张南征，张学庸，石风女员，等.光动力学疗法对小鼠移植瘤细胞增殖微血管及血流量的影响.
中华理疗杂志，1987；2(10)：66-69
9 丁华野，黄单垣，郭友池，等.光敏治疗肿瘤微血管的形态观察.中华理疗杂志，1987；2(10)：66-69
10 金石正，谭其仁.应用光敏技术诊治恶性肿瘤.中华理疗杂志，1984；3(7)：162-165
11 范建中，郭友池.光动力学疗法与化疗联合治癌的研究进展及其机理探讨.中华理疗杂志，1990；2(13)：100-102, http://www.100md.com(余国行 苏正高 刘俭 王苑本)