GERD反流在食管粘膜损伤的机制
1山东省潍坊市妇幼保健院 261011
2山西省太原市红星制药厂
项目负责人:王清图
收稿日期:1996-04-06
主题词 胃酸;十二指肠胃反流;食管/病理学
Subject headings Gastric acid; Esophagus/pathology
王清图,张益荣,王宝珠.GERD反流在食管粘膜损伤的机制.新消化病学杂志,1997；5(1)：59
, http://www.100md.com
食管胃反流病(GERD)表现胃内容物逆流入食管的病症，有或无相应的组织学改变.许多健康人有胃内容物反流入食管，多发生于进餐后.过多胃食管反流会有症状，约50%的GERD内镜下见食管炎、狭窄或Barrett食管.胃酸和胃蛋白酶是胃内容物主要成份，有致食管症状和粘膜损伤趋向；胃液与经幽门反流的胆汁和胰液混合(DGR)可发生症状，正常人餐后和夜间不少见；过度反流可致胃炎，胃溃疡、胆囊切除术后综合征、消化不良或食管炎.损伤食管粘膜的十二指肠液成分包括结合和非结合胆汁酸、胰蛋白酶和溶血卵磷脂.
1 胃酸和胃蛋白酶的作用
用狗、猫和兔等动物食管实验研究均证实食管粘膜对单纯反流有相应的抵抗力，但酸与低浓度胃蛋白酶结合会致严重的食管粘膜损伤.胃蛋白酶活性最适pH 3以下，把二者致食管粘膜损伤时所起作用区分开是困难的.食管炎患者的食管吸引物pH值较低而胃蛋白酶较高，食管下段反流物pH<4与发作性胸痛相符合，pH增至接近中性伴有症状缓解；食管炎的严重程度与酸和胃蛋白酶暴露程度呈正相关[1]，但酸和胃蛋白酶的协同致粘膜损伤作用与实验研究结果相同.
, 百拇医药
2 十二指肠液的作用
十二指肠液(特别是胆汁酸和胰蛋白酶)致食管粘膜损伤的作用有争议.早期研究认为胆汁能产生不同程度的糜烂性食管炎，现认为胆汁酸损伤食管粘膜取决于它的结合状态和反流物的pH.在酸性pH时结合胆汁酸损害食管粘膜，pH 5-8时非结合胆汁酸损害食管粘膜.食管粘膜在pH 7.0时胰蛋白酶(1000kU/L)会致损害效应.故认为碱性反流性食管炎是非结合胆汁酸和胰蛋白酶所致.临床研究DGR缺乏金标准，目前常用方法包括：内镜检查：患者的食管和胃内常见胆汁，但110例DGR内镜检查时测定胆汁酸和胆汁反流(闪烁照像技术)定量评价胆汁染色胃粘膜，发现胃内胆汁酸浓度、组织学损害程度或内镜下病变之间无相关性，提示胆汁染色胃粘膜的意义不大[2].吸引物检测：最早评价DGR的方法是下胃管抽取胃液分析胆汁酸的浓度，发现禁食状态下食管炎患者胃液胆汁酸含量(0.057mg/ml)与对照组(0.039mg/ml)无显著差异，但餐后食管炎患者的胃液胆汁酸浓度较高(0.89mg/ml与0.21mg/ml).最近研究有并发症和无并发症Barrett食管时发现，前者禁食胆汁酸浓度(0.5mmol/L)比后者(0.24mmol/L)要高，二者比对照组(0.02mmol/L)明显增高；Barrett食管患者禁食时胆汁酸浓度增高与大量酸和胆汁反流相符，提示二者可能协同参与食管粘膜损害[3].食管吸引物检测认为胆汁酸造成粘膜损害极小，而酸和胃蛋白酶是主要的.③闪烁照像：放射性核素闪烁照像研究发现DGR在常人餐后是常见现象.40例食管炎(10%闪烁性反流)和150健康对照(14%闪烁性反流)之间DGR进入食管的闪烁量无差异[4].15例食管裂孔疝和食管炎无DGR的证据[5].非卧床pH监测：Pellegrini等[6]用24h食管pH检测研究了GERD患者酸和碱反流之间的相互作用.食管下段pH<4称为酸反流，pH>7称为碱反流.碱反流很少胸痛，但频发和严重反胃.食管炎患者很少有碱反流，而常见酸反流.非卧床胆红素监测(Bilitec 2000)：Bilitec 2000是新的纤维光学分光光度计，Kauer等[7]用该系统研究发现食管炎患者与健康对照比较食管内胆红素并无差异，但Barrett's食管患者胆红素显著增高.DGR与酸反流强相关(r=0.78)，与pH>7弱相关(r=-0.06).
, 百拇医药
3 胃酸和十二指肠内容物之间的协同作用
由于胃内十二指肠反流成分和胃酸成分易于混合，有作者研究胃酸与胃蛋白酶、胰蛋白酶和胆汁酸的协同与协作作用.胰蛋白酶在pH 4以下时无活性，兔食管粘膜在酸性pH 2环境下胰蛋白酶对离子流穿过粘膜无影响；中性pH时牛磺胆酸盐(5mmol/L)不产生食管粘膜损害，但酸性条件下(pH 1.2)有食管粘膜损害.溶血卵磷脂(2mg/ml)在胃酸存在下造成食管粘膜组织学损伤和跨膜电位改变，否则不会有这种作用.胆汁酸与胰蛋白酶和胃蛋白酶的协同或抑制作用取决于它的结合状态.非结合胆汁酸(10mmol/L)在pH 7.0条件下灌注兔食管后发现能显著增大胰蛋白酶(1mg/ml)造成的粘膜损害[8].
4 各种成分的损伤机制
胃蛋白酶和胰蛋白酶造成食管粘膜损害的机制与酶的蛋白水解性质有关，二者促使粘膜表面细胞与上皮分离，消化细胞内物质和结构.胃蛋白酶和胰蛋白酶最适pH活性范围分别为2-3和5-8.盐酸致粘膜损害的机理即H+经灭活粘膜的基底细胞壁Na+/K+_ATP酶，损害了细胞容量调节，致细胞死亡.胆汁酸粘膜损害的机制不很清楚，目前有两种学说：一是胆汁酸赖其去垢剂性质和溶解粘膜质脂膜而损伤粘膜细胞；二是因胆汁酸的亲脂性状态得以穿过粘膜，在细胞内经离子化合而分离[9].这些结果可以解释结合胆汁酸和非结合胆汁酸分别在pH为2和7时增大对粘膜损伤的观察.
, 百拇医药
5 参考文献1 Bremner RM, Crookes PF, DeMeester TR, et al. Concentration of refluxed acid and esophageal mucosal
injury. Am J Surg, 1992;164(3):522-527
2 Nasrallah SM, Johnston GS, Gadacz TR, et al. The significance of gastric bile reflux seen at endoscopy.
J Clin Gastroenterol, 1987;9(3):514-517
3 Vaezi MF, Richter JE. Complicated Barrett's esophagus: role of acid and bile (abstr).
, 百拇医药
Am J Gastroenterol, 1994;89(5):1630
4 Matikainen M, Taavitsainen M, Kalima TV. Duodenogastric reflux in patients with heartburn and
esophagitis. Scand J Gastroenterol, 1981;16(2):253-255
5 Krog M, Gustavsson S, Jung B. Studies on esophagitis-noevidence for pylori incompetence
as a primary etiological factor. A scintigaphic study with 99mTc-Solco-HIDA.
, 百拇医药
Acta Chir Scand, 1982;148(3):439-442
6 Pellegrini CA, DeMeester TR, Wernly JA, et al. Alkaline gastroesophageal reflux.
Am J Surg, 1978;75(1):177-184
7 Kauer WK, Ireland AP, Burdiles P, et al. The correlation between bile and acid reflux in Barrett's
esophagus(abstract). Gastroenterology,1994;106(1):104-105
8 Lillemoe KD, Johnson LF, Harmon JW. Taurodeoxycholate modulates the effects of pepsin
and trypsin in experimental esophagitis. Surgery,1985;97(4):662-667
9 Batzri S, Harmon JM, Schweitzer EJ. Bile acid accumulation in gastric mucosal cells.
Proc Soc Exp Biol Med, 1991;197(2):393-399, 百拇医药
2山西省太原市红星制药厂
项目负责人:王清图
收稿日期:1996-04-06
主题词 胃酸;十二指肠胃反流;食管/病理学
Subject headings Gastric acid; Esophagus/pathology
王清图,张益荣,王宝珠.GERD反流在食管粘膜损伤的机制.新消化病学杂志,1997；5(1)：59
, http://www.100md.com
食管胃反流病(GERD)表现胃内容物逆流入食管的病症，有或无相应的组织学改变.许多健康人有胃内容物反流入食管，多发生于进餐后.过多胃食管反流会有症状，约50%的GERD内镜下见食管炎、狭窄或Barrett食管.胃酸和胃蛋白酶是胃内容物主要成份，有致食管症状和粘膜损伤趋向；胃液与经幽门反流的胆汁和胰液混合(DGR)可发生症状，正常人餐后和夜间不少见；过度反流可致胃炎，胃溃疡、胆囊切除术后综合征、消化不良或食管炎.损伤食管粘膜的十二指肠液成分包括结合和非结合胆汁酸、胰蛋白酶和溶血卵磷脂.
1 胃酸和胃蛋白酶的作用
用狗、猫和兔等动物食管实验研究均证实食管粘膜对单纯反流有相应的抵抗力，但酸与低浓度胃蛋白酶结合会致严重的食管粘膜损伤.胃蛋白酶活性最适pH 3以下，把二者致食管粘膜损伤时所起作用区分开是困难的.食管炎患者的食管吸引物pH值较低而胃蛋白酶较高，食管下段反流物pH<4与发作性胸痛相符合，pH增至接近中性伴有症状缓解；食管炎的严重程度与酸和胃蛋白酶暴露程度呈正相关[1]，但酸和胃蛋白酶的协同致粘膜损伤作用与实验研究结果相同.
, 百拇医药
2 十二指肠液的作用
十二指肠液(特别是胆汁酸和胰蛋白酶)致食管粘膜损伤的作用有争议.早期研究认为胆汁能产生不同程度的糜烂性食管炎，现认为胆汁酸损伤食管粘膜取决于它的结合状态和反流物的pH.在酸性pH时结合胆汁酸损害食管粘膜，pH 5-8时非结合胆汁酸损害食管粘膜.食管粘膜在pH 7.0时胰蛋白酶(1000kU/L)会致损害效应.故认为碱性反流性食管炎是非结合胆汁酸和胰蛋白酶所致.临床研究DGR缺乏金标准，目前常用方法包括：内镜检查：患者的食管和胃内常见胆汁，但110例DGR内镜检查时测定胆汁酸和胆汁反流(闪烁照像技术)定量评价胆汁染色胃粘膜，发现胃内胆汁酸浓度、组织学损害程度或内镜下病变之间无相关性，提示胆汁染色胃粘膜的意义不大[2].吸引物检测：最早评价DGR的方法是下胃管抽取胃液分析胆汁酸的浓度，发现禁食状态下食管炎患者胃液胆汁酸含量(0.057mg/ml)与对照组(0.039mg/ml)无显著差异，但餐后食管炎患者的胃液胆汁酸浓度较高(0.89mg/ml与0.21mg/ml).最近研究有并发症和无并发症Barrett食管时发现，前者禁食胆汁酸浓度(0.5mmol/L)比后者(0.24mmol/L)要高，二者比对照组(0.02mmol/L)明显增高；Barrett食管患者禁食时胆汁酸浓度增高与大量酸和胆汁反流相符，提示二者可能协同参与食管粘膜损害[3].食管吸引物检测认为胆汁酸造成粘膜损害极小，而酸和胃蛋白酶是主要的.③闪烁照像：放射性核素闪烁照像研究发现DGR在常人餐后是常见现象.40例食管炎(10%闪烁性反流)和150健康对照(14%闪烁性反流)之间DGR进入食管的闪烁量无差异[4].15例食管裂孔疝和食管炎无DGR的证据[5].非卧床pH监测：Pellegrini等[6]用24h食管pH检测研究了GERD患者酸和碱反流之间的相互作用.食管下段pH<4称为酸反流，pH>7称为碱反流.碱反流很少胸痛，但频发和严重反胃.食管炎患者很少有碱反流，而常见酸反流.非卧床胆红素监测(Bilitec 2000)：Bilitec 2000是新的纤维光学分光光度计，Kauer等[7]用该系统研究发现食管炎患者与健康对照比较食管内胆红素并无差异，但Barrett's食管患者胆红素显著增高.DGR与酸反流强相关(r=0.78)，与pH>7弱相关(r=-0.06).
, 百拇医药
3 胃酸和十二指肠内容物之间的协同作用
由于胃内十二指肠反流成分和胃酸成分易于混合，有作者研究胃酸与胃蛋白酶、胰蛋白酶和胆汁酸的协同与协作作用.胰蛋白酶在pH 4以下时无活性，兔食管粘膜在酸性pH 2环境下胰蛋白酶对离子流穿过粘膜无影响；中性pH时牛磺胆酸盐(5mmol/L)不产生食管粘膜损害，但酸性条件下(pH 1.2)有食管粘膜损害.溶血卵磷脂(2mg/ml)在胃酸存在下造成食管粘膜组织学损伤和跨膜电位改变，否则不会有这种作用.胆汁酸与胰蛋白酶和胃蛋白酶的协同或抑制作用取决于它的结合状态.非结合胆汁酸(10mmol/L)在pH 7.0条件下灌注兔食管后发现能显著增大胰蛋白酶(1mg/ml)造成的粘膜损害[8].
4 各种成分的损伤机制
胃蛋白酶和胰蛋白酶造成食管粘膜损害的机制与酶的蛋白水解性质有关，二者促使粘膜表面细胞与上皮分离，消化细胞内物质和结构.胃蛋白酶和胰蛋白酶最适pH活性范围分别为2-3和5-8.盐酸致粘膜损害的机理即H+经灭活粘膜的基底细胞壁Na+/K+_ATP酶，损害了细胞容量调节，致细胞死亡.胆汁酸粘膜损害的机制不很清楚，目前有两种学说：一是胆汁酸赖其去垢剂性质和溶解粘膜质脂膜而损伤粘膜细胞；二是因胆汁酸的亲脂性状态得以穿过粘膜，在细胞内经离子化合而分离[9].这些结果可以解释结合胆汁酸和非结合胆汁酸分别在pH为2和7时增大对粘膜损伤的观察.
, 百拇医药
5 参考文献1 Bremner RM, Crookes PF, DeMeester TR, et al. Concentration of refluxed acid and esophageal mucosal
injury. Am J Surg, 1992;164(3):522-527
2 Nasrallah SM, Johnston GS, Gadacz TR, et al. The significance of gastric bile reflux seen at endoscopy.
J Clin Gastroenterol, 1987;9(3):514-517
3 Vaezi MF, Richter JE. Complicated Barrett's esophagus: role of acid and bile (abstr).
, 百拇医药
Am J Gastroenterol, 1994;89(5):1630
4 Matikainen M, Taavitsainen M, Kalima TV. Duodenogastric reflux in patients with heartburn and
esophagitis. Scand J Gastroenterol, 1981;16(2):253-255
5 Krog M, Gustavsson S, Jung B. Studies on esophagitis-noevidence for pylori incompetence
as a primary etiological factor. A scintigaphic study with 99mTc-Solco-HIDA.
, 百拇医药
Acta Chir Scand, 1982;148(3):439-442
6 Pellegrini CA, DeMeester TR, Wernly JA, et al. Alkaline gastroesophageal reflux.
Am J Surg, 1978;75(1):177-184
7 Kauer WK, Ireland AP, Burdiles P, et al. The correlation between bile and acid reflux in Barrett's
esophagus(abstract). Gastroenterology,1994;106(1):104-105
8 Lillemoe KD, Johnson LF, Harmon JW. Taurodeoxycholate modulates the effects of pepsin
and trypsin in experimental esophagitis. Surgery,1985;97(4):662-667
9 Batzri S, Harmon JM, Schweitzer EJ. Bile acid accumulation in gastric mucosal cells.
Proc Soc Exp Biol Med, 1991;197(2):393-399, 百拇医药