硝苯啶长期应用对肝硬变肝血流及肝功的影响
西安医科大学第一医院消化内科 陕西省西安市 710061
项目负责人:许君望收稿日期:1995-11-29
Long_term effects of nifedipine on hepatic blood flow and function in portal hypertensive patients
Jun-Wang Xu, Zhong-Bi Duan and Xian-Ling Liu
Department of Gastroenterology, First Teaching Hospital, Xi'an Medical University, Xi'an 710061, Shaanxi Province, China
, http://www.100md.com
Abstract
AIM To investigate the long_term effects of a calcium channe l blocker nifedipine (NFP) on hepatic blood flow and hepatic function in 32 portal hypertensive patients.
METHODS Using a noninvasive, non_anaesthetic radionuclear first_pass techqiue with a nuclear multifunctional apparatus, 32 portal hypertensive patients were investigated before and 4 weeks after NFP oral administration 30_60mg daily.
, 百拇医药
RESULTS After continuous long_term (4 weeks) NFP administrat ion, portal venous blood flow (Kv) was reduced and hepatic artery blood flow (Ka) was increased significantly (P<0.01) in total 32 patients and in each Child_Pugh(C_P) grade patients, but there was no significant change of total hepatic blood flow(Ka+Kv). At the same time, HR was increased in 32 patients and in C_P C grade patients, but MAP was not changed significantly. ALT, Alb and tBili were all improved after the administration of NFP for 4 weeks, and there were no side effects on kidney function.
, 百拇医药
CONCLUSION Long_term NFP administration can lower the portal pressure of cirrhotic patients and prevent upper gastroenterological bleeding.
Subject headings Liver cirrhosis/drug therapy;Nifedipin e/therapeutic use;Hypertension, portal/drug therapy;Liver function tests;Hemodynamics;Liver/physiopathology
Xu JW, Duan ZB,Liu XL.Long_term effects of nifedipine on hepatic blood flow and function in portal hypertensive patients.
, 百拇医药
Xin Xiaohuabingxue Zazhi, 1997；5(2)：92-93
摘要
目的 研究钙通道阻滞剂硝苯啶(NFP)长期口服对32例肝硬变门脉高压患者肝血流及肝功的影响.
方法 采用无创伤性核多功能仪首次通过法观察肝血流，同时记录服药前后体循环及肝功等变化.
结果 NFP口服4周以上，总体患者及Child_Pugh分级的各级患者均显示可明显减少门脉血流(kv)，使肝动脉血流(ka)增加，而不影响肝脏的总血流(ka+kv)；对平均动脉压(MAP)及心率(HR)等体循环的影响甚小，并可改善血清白蛋白、胆红素及ALT水平.
结论 NFP可长期用于临床降低肝硬变门脉高压，预防食管曲张静脉破裂出血.
, 百拇医药
主题词 肝硬化/药物疗法;硝苯地平/治疗应用;高血压，门静脉/药物疗法;肝功能试验;血液动力学;肝/病理生理学
许君望，段仲璧，刘宪玲.硝苯啶长期应用对肝硬变肝血流及肝功的影响.新消化病学杂志, 1997；5(2)：92-93
防治肝硬变上消化道出血的关键是降低门脉压力，由于外科手术的种种限制，药物降压一直受到学者们的关注.实践证明，缩血管药物降低门脉压效果并不理想，舒血管药物的应用近年虽已有为数不少的研究[1-3]，但迄今可用于临床，特别是可用于长期预防出血的安全有效药物仍然缺乏.本研究旨在观察钙通道阻滞剂硝苯啶(NFP)长期口服对肝硬变患者肝血流及肝功的影响，并探讨其降低门脉压力的作用和长期服用预防门脉高压出血的可能性.
1 对象和方法
, 百拇医药
1.1 对象 乙肝后肝硬变患者32例，其中男25例，女7例，平均年龄42岁±11岁.全部病例均经内镜或食管造影证实有食管静脉曲张.按Child_Pugh(C_P)分级法分成A，B及C 3组.
1.2 方法 肝血流测定采用HL_2918型核多功能仪，单道脉冲分析器与计算机相连，采用放射性核素首次通过法[4]，数据采集以积分式进行，并做实时曲线显示.采集完毕，曲线数据用软盘储存.受检者首先检测基础肝血流作为对照，并同时记录患者的平均动脉压〔MAP=(收缩压+舒张压×2)/3〕及心率(HR).随后以NFP 30mg/d口服，1周内增至60mg/d，连续服药4周后(平均29d±7d)清晨空腹再次检测肝血流，并记录MAP及HR.用药前后分别测定患者肝、肾功能等指标.
2 结果
2.1 肝血流及MAP、HR的变化 肝硬变患者连续服用NFP 4周表明，总体患者及C_P各级患者门静脉血流(Kv)均明显减少，肝动脉血流(Ka)明显增多，而反映体循环的MAP无明显改变，HR轻度增快(表1)，主要表现为C_P C级患者，增加8%(P<0.01)，但HR的变化与Kv的减少无相关性(r=0.2714，P>0.05).在Kv减少，Ka增加的同时，肝总血流(Ka+Kv)无明显改变(2.38±0.47，2.48±0.51，P>0.05).
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表1 NFP对C_P各级患者肝血流、MAP及HR的影响 (x-±s)` 1
, 百拇医药
aP<0.05，bP<0.01.
2.2 肝肾功能的变化 肝硬变患者的平均血清白蛋白及总胆红素均有所改善(P>0.05)，以ALT的改善最为明显(P<0.01)，BUN虽有轻微上升(P>0. 05)，但仍在正常范围，未发现1例患者BUN超过正常(表2).
表2 NFP对肝肾功能的影响 (x-±s)
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bP<0.01，与用药前比较.
3 讨论
目前国内外对肝血流动力学监测多采用创伤性侵入手段，并且患者或实验动物多处于麻醉状态，很难代表生理状态下的实际情况.本研究以无创伤性的核多功能仪首次通过法为手段观察钙通道阻滞剂的代表药物NFP长期服用(平均29d±7d)对肝硬变门脉高压患者肝动脉、门静脉及肝总血流的影响，并同时研究NFP对体循环的效应及对肝、肾功能指标的影响.结果表明，肝硬变患者在服用NFP 4周以后，在不影响肝脏总血流灌注的前提下，使门脉血流明 显减少(P<0.01)，而肝动脉血流明显增加(P<0.01)，对C_P分级的各级患者亦表现同样的作用，证明NFP对肝硬变门脉高压患者的肝血流影响具有持续性及普遍性作用，也就是说长期用药能持续性使肝脏的门脉血流减少，而不影响肝脏的总血流灌注，无药物耐受性产生，且对任何时期的肝硬变门脉高压患者均有效，与该类药物的动物实验结果相符[5].Reichen[5]对另一钙通道阻滞剂异搏定的实验研究表明，异搏定在降低肝硬变鼠门脉压力的同时，肝内阻力可减低11.1%.本研究在门脉血流减少的同时，肝动脉血流并不减少反而有所增加，提示门脉血流的减少并非肝内阻力增加所致，相反结合NFP的药理作用，肝内阻力可能减低.资料还表明，NFP对体循环的影响甚小，总体患者MAP无明显改变，HR仅轻度变化，主要表现为C_P C级患者的轻微增快(P<0.05)，而这种变化与肝血流变化无相关性，因此HR在C级患者中增快，可能与该组患者肝功损害较重、NFP代谢缓慢而体内蓄积作用有关.表明NFP通过全身效应，即周围血管扩张，血液外周分配增多所致的门脉血流来源减少不存在或不重要，也可排除反射引起的交感缩血管反应，因此，门脉血流的减少可能是通过肝内外阻力降低，门脉血管床，包括侧枝血管扩张、淤血、分流增多所致.根据Ohm's定律，即压力与血流及血流阻力成正比，NFP引起门脉血流减少，而不增加甚至减少肝内阻力,必然导致门脉压力明显降低.此为NFP防治门脉高压及其出血提供了依据. 理想的降低门脉压药物应具备选择性作用于内脏血管床，能维持肝脏有效的血液灌注及改善肝功等条件[6].Bauer等发现NFP能使正常人靛氰绿(ICG)清除率增加，表明NFP可增加正常人的肝血流.本研究NFP不减少肝硬变门脉高压患者的肝总血流，因此，与β受体阻滞剂等不同[7]，不会对肝功造成影响.药物长期口服也表明，用药前后血清ALT水平明显降低，白蛋白水平及血清总胆红素也均有不同程度的改善，尿素氮水平未见明显上升，与动物实验结果及其它临床研究基本一致.这些特点为NFP长期应用的安全性提供了理论依据.因此，NFP可望成为一防治肝硬变门脉高压出血或再出血的理想用药，但其临床实用性及预防效果有待临床进一步印证.
, 百拇医药
4 参考文献1 Roulot, Braillion A, Gaudin C, et al. Machanisms of a clonide_induced decrease in portal pressure
in normal and cirrhotic conscious rats. Hepatology, 1989;19(4):477-481
2 Garcia_Tsao G, Groazmann RJ. Portal hemodyamics during nitroglycerin administration in cirrhotic
patients. Hepatology, 1987;7(5):805-809
3 Carcia_pagan JC, Navasa M, Bosch J, et al. Enhancement of portal pressure reduction by the
, http://www.100md.com
association of isosorbide_5_mononitrate to propranolol administration in patients with cirrhosis.
Hepatology, 1990;11(2):230-238
4 陈周谋，段仲璧.硝酸甘油对肝硬变患者肝血流动力学的影响及临床意义.中华消化杂志，1993；13(2)：75-77
5 Reichen J. Chronic verapamil administration lowers portal pressure and improves hepatic
function in rats with liver cirrhosis. J Hepatol, 1986;3:49-58
6 梁扩寰. 肝硬变门脉高压症的发病机理和内科诊治的现状与展望.中华消化杂志，1991；11(1)：1-3
7 Van Buuren HR. Propranolol increase arterial ammonia in liver cirrhosis.Lancet, 1982;2(8304):951-952, 百拇医药
项目负责人:许君望收稿日期:1995-11-29
Long_term effects of nifedipine on hepatic blood flow and function in portal hypertensive patients
Jun-Wang Xu, Zhong-Bi Duan and Xian-Ling Liu
Department of Gastroenterology, First Teaching Hospital, Xi'an Medical University, Xi'an 710061, Shaanxi Province, China
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Abstract
AIM To investigate the long_term effects of a calcium channe l blocker nifedipine (NFP) on hepatic blood flow and hepatic function in 32 portal hypertensive patients.
METHODS Using a noninvasive, non_anaesthetic radionuclear first_pass techqiue with a nuclear multifunctional apparatus, 32 portal hypertensive patients were investigated before and 4 weeks after NFP oral administration 30_60mg daily.
, 百拇医药
RESULTS After continuous long_term (4 weeks) NFP administrat ion, portal venous blood flow (Kv) was reduced and hepatic artery blood flow (Ka) was increased significantly (P<0.01) in total 32 patients and in each Child_Pugh(C_P) grade patients, but there was no significant change of total hepatic blood flow(Ka+Kv). At the same time, HR was increased in 32 patients and in C_P C grade patients, but MAP was not changed significantly. ALT, Alb and tBili were all improved after the administration of NFP for 4 weeks, and there were no side effects on kidney function.
, 百拇医药
CONCLUSION Long_term NFP administration can lower the portal pressure of cirrhotic patients and prevent upper gastroenterological bleeding.
Subject headings Liver cirrhosis/drug therapy;Nifedipin e/therapeutic use;Hypertension, portal/drug therapy;Liver function tests;Hemodynamics;Liver/physiopathology
Xu JW, Duan ZB,Liu XL.Long_term effects of nifedipine on hepatic blood flow and function in portal hypertensive patients.
, 百拇医药
Xin Xiaohuabingxue Zazhi, 1997；5(2)：92-93
摘要
目的 研究钙通道阻滞剂硝苯啶(NFP)长期口服对32例肝硬变门脉高压患者肝血流及肝功的影响.
方法 采用无创伤性核多功能仪首次通过法观察肝血流，同时记录服药前后体循环及肝功等变化.
结果 NFP口服4周以上，总体患者及Child_Pugh分级的各级患者均显示可明显减少门脉血流(kv)，使肝动脉血流(ka)增加，而不影响肝脏的总血流(ka+kv)；对平均动脉压(MAP)及心率(HR)等体循环的影响甚小，并可改善血清白蛋白、胆红素及ALT水平.
结论 NFP可长期用于临床降低肝硬变门脉高压，预防食管曲张静脉破裂出血.
, 百拇医药
主题词 肝硬化/药物疗法;硝苯地平/治疗应用;高血压，门静脉/药物疗法;肝功能试验;血液动力学;肝/病理生理学
许君望，段仲璧，刘宪玲.硝苯啶长期应用对肝硬变肝血流及肝功的影响.新消化病学杂志, 1997；5(2)：92-93
防治肝硬变上消化道出血的关键是降低门脉压力，由于外科手术的种种限制，药物降压一直受到学者们的关注.实践证明，缩血管药物降低门脉压效果并不理想，舒血管药物的应用近年虽已有为数不少的研究[1-3]，但迄今可用于临床，特别是可用于长期预防出血的安全有效药物仍然缺乏.本研究旨在观察钙通道阻滞剂硝苯啶(NFP)长期口服对肝硬变患者肝血流及肝功的影响，并探讨其降低门脉压力的作用和长期服用预防门脉高压出血的可能性.
1 对象和方法
, 百拇医药
1.1 对象 乙肝后肝硬变患者32例，其中男25例，女7例，平均年龄42岁±11岁.全部病例均经内镜或食管造影证实有食管静脉曲张.按Child_Pugh(C_P)分级法分成A，B及C 3组.
1.2 方法 肝血流测定采用HL_2918型核多功能仪，单道脉冲分析器与计算机相连，采用放射性核素首次通过法[4]，数据采集以积分式进行，并做实时曲线显示.采集完毕，曲线数据用软盘储存.受检者首先检测基础肝血流作为对照，并同时记录患者的平均动脉压〔MAP=(收缩压+舒张压×2)/3〕及心率(HR).随后以NFP 30mg/d口服，1周内增至60mg/d，连续服药4周后(平均29d±7d)清晨空腹再次检测肝血流，并记录MAP及HR.用药前后分别测定患者肝、肾功能等指标.
2 结果
2.1 肝血流及MAP、HR的变化 肝硬变患者连续服用NFP 4周表明，总体患者及C_P各级患者门静脉血流(Kv)均明显减少，肝动脉血流(Ka)明显增多，而反映体循环的MAP无明显改变，HR轻度增快(表1)，主要表现为C_P C级患者，增加8%(P<0.01)，但HR的变化与Kv的减少无相关性(r=0.2714，P>0.05).在Kv减少，Ka增加的同时，肝总血流(Ka+Kv)无明显改变(2.38±0.47，2.48±0.51，P>0.05).
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表1 NFP对C_P各级患者肝血流、MAP及HR的影响 (x-±s)` 1
| C_P分级 | n | 用药 | ka | kv | MAP(kap) | HR(次/min) |
| A | 10 | 前 | 1.64±0.50 | 1.20±0.28 | 11.31±0.98 | 75.87±5.35 |
| 后 | 2.40±0.68a | 0.47±0.19b | 11.84±1.13 | 74.42±6.26 | ||
| B | 13 | 前 | 1.39±0.42 | 0.92±0.31 | 11.34±1.26 | 76.00±5.94 |
| 后 | 2.02±0.63a | 0.47±0.17a | 11.45±0.97 | 79.13±7.73 | ||
| C | 9 | 前 | 1.27±0.37 | 0.89±0.24 | 11.01±1.23 | 76.38±7.67 |
| 后 | 1.75±0.71a | 0.34±0.19b | 9.6±1.71 | 82.69±6.97a | ||
| 合计 | 32 | 前 | 1.43±0.44 | 0.94±0.28 | 11.23±1.27 | 76.11±0.23 |
| 后 | 2.05±0.69b | 0.43±0.18b | 11.02±1.33 | 78.78±7.51a |
, 百拇医药
aP<0.05，bP<0.01.
2.2 肝肾功能的变化 肝硬变患者的平均血清白蛋白及总胆红素均有所改善(P>0.05)，以ALT的改善最为明显(P<0.01)，BUN虽有轻微上升(P>0. 05)，但仍在正常范围，未发现1例患者BUN超过正常(表2).
表2 NFP对肝肾功能的影响 (x-±s)
| 指标 | 用药前 | 用药后 |
| 白蛋白(g/L) | 33.63±11.27 | 35.65±12.32 |
| 总胆红素(μmol/L) | 27.18±7.24 | 26.12±9.31 |
| ALT(nmol/S) | 788.49±126.69 | 603.45±161.69b |
| BUN(mmol/L) | 4.90±1.60 | 5.70±1.70 |
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bP<0.01，与用药前比较.
3 讨论
目前国内外对肝血流动力学监测多采用创伤性侵入手段，并且患者或实验动物多处于麻醉状态，很难代表生理状态下的实际情况.本研究以无创伤性的核多功能仪首次通过法为手段观察钙通道阻滞剂的代表药物NFP长期服用(平均29d±7d)对肝硬变门脉高压患者肝动脉、门静脉及肝总血流的影响，并同时研究NFP对体循环的效应及对肝、肾功能指标的影响.结果表明，肝硬变患者在服用NFP 4周以后，在不影响肝脏总血流灌注的前提下，使门脉血流明 显减少(P<0.01)，而肝动脉血流明显增加(P<0.01)，对C_P分级的各级患者亦表现同样的作用，证明NFP对肝硬变门脉高压患者的肝血流影响具有持续性及普遍性作用，也就是说长期用药能持续性使肝脏的门脉血流减少，而不影响肝脏的总血流灌注，无药物耐受性产生，且对任何时期的肝硬变门脉高压患者均有效，与该类药物的动物实验结果相符[5].Reichen[5]对另一钙通道阻滞剂异搏定的实验研究表明，异搏定在降低肝硬变鼠门脉压力的同时，肝内阻力可减低11.1%.本研究在门脉血流减少的同时，肝动脉血流并不减少反而有所增加，提示门脉血流的减少并非肝内阻力增加所致，相反结合NFP的药理作用，肝内阻力可能减低.资料还表明，NFP对体循环的影响甚小，总体患者MAP无明显改变，HR仅轻度变化，主要表现为C_P C级患者的轻微增快(P<0.05)，而这种变化与肝血流变化无相关性，因此HR在C级患者中增快，可能与该组患者肝功损害较重、NFP代谢缓慢而体内蓄积作用有关.表明NFP通过全身效应，即周围血管扩张，血液外周分配增多所致的门脉血流来源减少不存在或不重要，也可排除反射引起的交感缩血管反应，因此，门脉血流的减少可能是通过肝内外阻力降低，门脉血管床，包括侧枝血管扩张、淤血、分流增多所致.根据Ohm's定律，即压力与血流及血流阻力成正比，NFP引起门脉血流减少，而不增加甚至减少肝内阻力,必然导致门脉压力明显降低.此为NFP防治门脉高压及其出血提供了依据. 理想的降低门脉压药物应具备选择性作用于内脏血管床，能维持肝脏有效的血液灌注及改善肝功等条件[6].Bauer等发现NFP能使正常人靛氰绿(ICG)清除率增加，表明NFP可增加正常人的肝血流.本研究NFP不减少肝硬变门脉高压患者的肝总血流，因此，与β受体阻滞剂等不同[7]，不会对肝功造成影响.药物长期口服也表明，用药前后血清ALT水平明显降低，白蛋白水平及血清总胆红素也均有不同程度的改善，尿素氮水平未见明显上升，与动物实验结果及其它临床研究基本一致.这些特点为NFP长期应用的安全性提供了理论依据.因此，NFP可望成为一防治肝硬变门脉高压出血或再出血的理想用药，但其临床实用性及预防效果有待临床进一步印证.
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4 参考文献1 Roulot, Braillion A, Gaudin C, et al. Machanisms of a clonide_induced decrease in portal pressure
in normal and cirrhotic conscious rats. Hepatology, 1989;19(4):477-481
2 Garcia_Tsao G, Groazmann RJ. Portal hemodyamics during nitroglycerin administration in cirrhotic
patients. Hepatology, 1987;7(5):805-809
3 Carcia_pagan JC, Navasa M, Bosch J, et al. Enhancement of portal pressure reduction by the
, http://www.100md.com
association of isosorbide_5_mononitrate to propranolol administration in patients with cirrhosis.
Hepatology, 1990;11(2):230-238
4 陈周谋，段仲璧.硝酸甘油对肝硬变患者肝血流动力学的影响及临床意义.中华消化杂志，1993；13(2)：75-77
5 Reichen J. Chronic verapamil administration lowers portal pressure and improves hepatic
function in rats with liver cirrhosis. J Hepatol, 1986;3:49-58
6 梁扩寰. 肝硬变门脉高压症的发病机理和内科诊治的现状与展望.中华消化杂志，1991；11(1)：1-3
7 Van Buuren HR. Propranolol increase arterial ammonia in liver cirrhosis.Lancet, 1982;2(8304):951-952, 百拇医药