结肠癌转移的生物学研究
上海第二医科大学 1瑞金医院外科 2病理教研室 上海市 200025
项目负责人 陶厚权，上海第二医科大学瑞金医院外科 上海市 200025收搞日期 1996-06-25
Subject headings Colonic neoplasms/pathology； Neoplasms met astasis； Review literature
主题词 结肠肿瘤/病理学；肿瘤转移；综述文献
陶厚权,王瑞年,林言箴.结肠癌转移的生物学研究.新消化病学杂志,1997；5(3)：194-195
, 百拇医药
结肠癌是常见的恶性肿瘤，尽管早期诊断，早期治疗已取得明显进展，但至少有1/3手术患者死于肿瘤复发和转移[1].因此，结肠癌一旦确诊，外科医生面临的迫切问题是 肿瘤局限性抑或已有淋巴结转移或远端器官扩散.有效控制结肠癌转移的主要障碍一是肿瘤的生物学异质性，如肿瘤细胞的不同生 长速率、抗原性、免疫原性，对细胞因子或细胞毒药物的不同敏感性，不同浸润、转移性能等特征的细胞群体；二是寻找一个能修饰转移性肿瘤细胞对全身治疗起反应的器官环境.
1 结肠癌转移的病理癌转移过程由一系列步骤组成，转移的结果取决于肿瘤细胞和不同宿主因素之间的相互作用.当肿瘤直径大于2mm时，新生血管必须形成，由肿瘤细胞和间质细 胞合成和分泌的某些血管形成因子如bFGF,VEGF等在肿瘤血管形成中起关键作用[2].肿瘤细胞向宿主间质浸润时，由于薄壁的淋巴管和小静脉对肿瘤细胞穿透的抵抗能力较弱 ，使肿瘤细胞易进入循环，循环过程中生存下来的肿瘤细胞穿透器官毛细血管外渗至实质内 ，并在其中增殖而完成转移过程.新的病灶也必须形成一个新的血管网并逃避免疫系统.
, http://www.100md.com
2 肿瘤细胞浸润机制肿瘤细胞对宿主组织浸润涉及某些独立机制：第1，快速增殖的肿瘤产生的机械压力迫使肿瘤细胞索沿较小阻力的组织平面扩展；第2，细胞能动力增强促使肿瘤细胞浸润；第3， 浸润的肿瘤细胞能分泌降解基底膜的酶，基底膜是由上皮细胞和间质细胞产生的层粘连蛋白 、胶原、蛋白多糖和粘附分子等组成.结肠癌细胞产生和分泌基底膜复合物成分如层粘连蛋白，分化良好的人结肠癌产生大量层粘 连蛋白，而分化不良结肠癌较少产生层粘连蛋白，其基底膜亦不连续.层粘连蛋白降低也见于异型增生腺瘤的基底膜，但不连续基底膜仅见于结肠癌[3-4].将人结肠癌细胞 和纤维母细胞共同培养时，胶原、层粘连蛋白和蛋白多糖的产生明显减少.蛋白多糖是细胞 外基质的主要组分之一，其功能尚未明确，推测它是某些生长因子如TGF-β等的贮存池[5]，当酶分解细胞外基质后，TGF-β以活性形式释放，因而，蛋白多糖在调节肿瘤 的生长和分化方面有重要作用.为浸润基底膜，肿瘤细胞必须通过受体-腺体的作用才能达到细胞外基质.细胞表面众多受体 的一种即是整合蛋白[6]，整合蛋白家族的某些成员对细胞与层粘连蛋白，胶原和 纤维素的结合有关.多种整合蛋白在人结肠癌细胞表面表达，整合蛋白表达的逐渐下降与肿 瘤进展相关.与肿瘤细胞外基质成分结合的另一组蛋白是凝集素，这些蛋白与脂多糖发生特 异性结合.正常肠上皮细胞含有Mr31000和Mr 145 000的两个高度保守凝集素， Mr 31 000凝集素表达增加见于癌，在腺瘤时缺乏，正常上皮很弱. CD44，一种与淋巴细胞归巢有关的受体，结合于细胞外基质成分和CEA，它以Mr 90 000蛋白和Mr 150 000～180 000蛋白分别在淋巴细胞和上皮细胞表达.与邻近正常粘膜相比， CD44基因转录物的产量在人结肠癌明显增加，CD44 基因的异常激活仅见于结肠癌组织[7]，CD44也可能调节肿瘤细胞迁涉穿透细胞外间质.与间质结合以后，肿瘤细胞必须降解基底膜成分.转移性肿瘤细胞产生能降解细胞外基质成 分的蛋白水解酶如葡萄糖甘酶、Ⅳ型胶原酶、金属蛋白酶和肝素酶，这些酶与转移性肿瘤细胞和人结肠癌细胞的浸润能力相关.水解Ⅳ型胶原的 金属蛋白酶大量见于高转移性细胞，低转移肿瘤细胞仅分泌少量金属蛋白酶.结肠癌细胞分泌的尿激酶激活纤溶酶原成为纤溶酶.纤溶酶诱发基底膜(层粘连蛋白)降解，并通过激活 Ⅳ型胶原酶进一步降解基底膜，耗竭膜层粘连蛋白和Ⅳ型胶原；此外，纤溶酶还是肿瘤细胞 的化学趋化剂[8].免疫超基因家族成员CEA是人结肠癌标志物，然而，CEA在6%～12%肝细胞性肝癌患者的血清中升高，在某些良性疾病时也升高，因而对于筛选结肠癌无用.CEA可作为一个预后指标，在大多数病例，术前血清CEA的升高与不良预后相关.对于患者随 访，CEA是一个有用工具，血清CEA水平升高通常出现在发生临床转移前.CEA可能与结肠癌 浸润、转移有关，在体外，表达CEA的细胞呈聚集状态，提示CEA可能促进肿瘤细胞相互粘附或与宿主细胞粘附，肿瘤细胞的聚集增强了它们进入血管床的能力，因而增加转移倾向.肝枯否氏细胞和肺巨噬细胞被认为通过特殊受体与CEA结合，裸鼠全身注射CEA后，实验性肿瘤肝转移数目增加，表明CEA能增加肿瘤细胞进入肝脏[9].
, http://www.100md.com
3 淋巴结转移肿瘤细胞进入淋巴管后，大量淋巴管毛细血管吻合使微扩散的肿瘤细胞快速通过一个系统进入另一个系统.当淋巴管浸润时，肿瘤细胞从淋巴结被动转运到第一站淋巴结或通过旁路进入区域淋巴结形成淋巴结转移，局部淋巴结能否对肿瘤细胞扩散起一个暂时屏障作用还是一个矛盾问题，这一问题对于手术切除广度和清扫淋巴结有重要临床意义.
4 血行转移最常见的血行转移部位是肝，其次是肺.肝唯一受累见于40%尸检病例.血行转移时， 进入循环的肿瘤细胞必须达到一定数量，极少的肿瘤细胞进入循环中并不引起转移.使用放 射性标记的鼠B16黑色素瘤细胞，Gutman等发现，细胞进入循环后24h，小于1%的细胞仍然存活，小于0.1%的这些细胞最终产生转移.因而，原发肿瘤释放的细 胞数越大，某些细胞将生存并形成转移的几率越大.肿瘤的坏死和出血为肿瘤细胞进入循环提供了机会.肿瘤细胞的相互聚集或与宿主细胞如血小板或淋巴细胞聚集在一起， 则使肿瘤细胞生存机会增加.
, 百拇医药
5 人结肠癌转移模型合适的动物模型对于深入理解结肠癌转移的生物学是必需的.常用建立模型的方法有： ①将瘤细胞注入小鼠盲肠末端淋巴滤泡产生肠系膜淋巴结转移模型；②为复制肝转移模 型，直接将瘤细胞种入裸鼠脾脏比肠系膜或门静脉更易于发生转移；③人结肠癌细胞原位种 植，但肝转移的发生与否取决于肿瘤细胞的自然属性.从人结肠癌肝转移灶分离的细胞注入 脾脏后能快速发展产生肝转移，鼠在30d内衰竭；而Dukes' B2期原发肿瘤的细胞在90d时才产生一个不明显的肿瘤灶.因而，在制作原位种植转移模型时，筛选高转移性能的癌细胞至关重要.
6 组织损伤修复对癌生长、转移的影响转移的结局受与内在过程有关的宿主因素如器官修复、再生等影响.Gutman等[10] 对接受肾切除术或肝切除术的裸鼠进行了人结肠癌和肾细胞癌的种植试验，结果相当有趣：皮下种植的人结肠癌细胞在肝部分切除鼠生长加速而在肾切除鼠并 不生长，人肾细胞癌在肾切除鼠生长并致肺微转移而在肝切除鼠并不生长，这些结果提示， 转移性细胞能对内环境紊乱时产生的生理性信号发生反应.对人结肠癌在肝切除鼠生长加速可能机制的解释是器官特异性生长因子的产生.转移细胞的 器官特异性生长因子存在的证据已经实验证实，这些因子与转移部位的特异性有关.肝大部 切除术后肝再生涉及到肝细胞基因表达量改变，大鼠肝切除后8h～24h的肝细胞内TGF- αmRNA增加2倍，与EGF-R mRNA增加及蛋白下调相吻合，提示TGF-α是利用自分泌机制的肝 细胞再生的一个生理调节剂.此外，肝细胞产生的TGF-α也有旁分泌作用，刺激邻近非肠道 外细胞或肿瘤细胞增殖[11].HGF是由非实质性肝细胞合成分泌，肝脏损害后，Kuffer细胞HGF mRNA快速增加，它的受体c _met癌基因在肝细胞平行下调.HGF是极强的促肝细胞有丝分裂素，能增强癌细胞浸润能力 .当肝损害时，HGF即被释放，刺激恶性肿瘤细胞增殖[12]；c_met表达水平升高见于结肠癌细胞株，对人结肠癌标本和正常肠粘膜的游离mRNA分析显示，c_met转录物在肿瘤 组织中明显增加.在人结肠癌，研究最广泛的生长因子受体是EGF-R，Gutman等[10]对编码不同转移 性能的人结肠癌变异体生长因子受体基因进行了检测，在高转移性人结肠癌变异体(从Duke' s D期或B2期肿瘤选择的变异体细胞)细胞，EGF-R mRNA表达明显增加.过度表达的EGF-R 见于多种肿瘤，EGF-R过度表达与恶性增加有关.
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7 影响人结肠癌对细胞毒药物敏感性的器官环境临床观察表明：全身化疗后，转移于一个器官可能消退而在其他器官则进一步发展.生长于鼠皮下的纤维肉瘤对阿霉素敏感性比生长在肺的同样肿瘤敏感性 大，阿霉素是一个受多药抵抗(MDR)表型影响的细胞毒药物.生长于不同组织的鼠和人结肠癌对DXR的敏感性不同，皮下生长的细胞敏感性最高，在脾和 盲肠中度敏感，而肝和肺等转移部位敏感性最低.对5-FU化疗的敏感性同样具有器官特异性，生长在肺的肿瘤细胞对全身注射5-FU最敏感，生长在皮下、脾和盲肠的细胞中度敏 感，而在肝脏则出现抵抗.
总之，人结肠癌浸润、转移的生物学行为具有异质性，高转移性能细胞亚群的存在对人结肠 癌的诊断和治疗有重要影响，识别这些细胞亚群，建立与临床患者相似的结肠癌转移动物模 型，对深入理解人结肠癌转移的生物学有重要意义.
8 参考文献1 Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Levamisole and fluorouracial for adjuvant therapy of resected colon carcinoma.
, http://www.100md.com
N Engl J Med, 1990;320(6):352-358
2 Yutaka T, Yasuhiko K, Bucana CD, et al. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptor, KDR, correlates with
vascularity, metastasis, and proliferation of human colon cancer. Cancer Res, 1995;55(18):3964-3968
3 Remy L, Lissitsky JC, Daemi N, et al. Laminin expression by two clones isolated from the colon carcinoma cell line LoVo that differs
, 百拇医药
in metastatic potential and basement membrane organization. Int J Cancer, 1992;51(2):204-212
4 Mafune K, Ravikumar TS. Anti_sense RNA of 32_KDa laminin_binding protein inhibits attachment and invasion of a human colon
carcinoma cell line. J Surg Res, 1992;52(4):340-346
5 Andres JL, Ronnstrand L, Cheifietz J, et al. Purification of the transforming growth factor_beta (TGF_β) binding proteglycan
, 百拇医药
betaglycan. J Biol Chem, 1991;266(34):23282-23287
6 Albelda SM. Role of integrins and other cell adhesion molecules in tumor progression to metastasis. Lab Invest, 1993;68(1):4-17
7 Rodrigue Z, Monges G, Rouanet P, et al. CD44 expression in breast and colon tumors: a PCR_based study of splice variants.
Int J Cancer, 1995;64(5):347-354
8 Jessup JM, Gallick GE. The biology colorectal carcinoma. Curr Probl Cancer, 1992;16(5):265-282
, 百拇医药
9 Jessup JM, Petrick AT, Toth CA, et al. Carcinoembryonic antigen: enhancement of liver colonization through retention of human
colorectal carcinoma cells. Br J Cancer, 1993;67(3):464-472
10 Cutman M, Fidler IJ. Biology of human colon cancer metastasis. World J Surg, 1995;19(2):226-234
11 Derynck R. The physiology of transforming growth factor_α. Adv Cancer Res, 1992;58(1):27-36
12 Furlong RA. The biology of hepatocyte growth factor/scatter factor. Bioassays, 1992;14(4):613-620, http://www.100md.com(陶厚权 王瑞年 林言箴)
项目负责人 陶厚权，上海第二医科大学瑞金医院外科 上海市 200025收搞日期 1996-06-25
Subject headings Colonic neoplasms/pathology； Neoplasms met astasis； Review literature
主题词 结肠肿瘤/病理学；肿瘤转移；综述文献
陶厚权,王瑞年,林言箴.结肠癌转移的生物学研究.新消化病学杂志,1997；5(3)：194-195
, 百拇医药
结肠癌是常见的恶性肿瘤，尽管早期诊断，早期治疗已取得明显进展，但至少有1/3手术患者死于肿瘤复发和转移[1].因此，结肠癌一旦确诊，外科医生面临的迫切问题是 肿瘤局限性抑或已有淋巴结转移或远端器官扩散.有效控制结肠癌转移的主要障碍一是肿瘤的生物学异质性，如肿瘤细胞的不同生 长速率、抗原性、免疫原性，对细胞因子或细胞毒药物的不同敏感性，不同浸润、转移性能等特征的细胞群体；二是寻找一个能修饰转移性肿瘤细胞对全身治疗起反应的器官环境.
1 结肠癌转移的病理癌转移过程由一系列步骤组成，转移的结果取决于肿瘤细胞和不同宿主因素之间的相互作用.当肿瘤直径大于2mm时，新生血管必须形成，由肿瘤细胞和间质细 胞合成和分泌的某些血管形成因子如bFGF,VEGF等在肿瘤血管形成中起关键作用[2].肿瘤细胞向宿主间质浸润时，由于薄壁的淋巴管和小静脉对肿瘤细胞穿透的抵抗能力较弱 ，使肿瘤细胞易进入循环，循环过程中生存下来的肿瘤细胞穿透器官毛细血管外渗至实质内 ，并在其中增殖而完成转移过程.新的病灶也必须形成一个新的血管网并逃避免疫系统.
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2 肿瘤细胞浸润机制肿瘤细胞对宿主组织浸润涉及某些独立机制：第1，快速增殖的肿瘤产生的机械压力迫使肿瘤细胞索沿较小阻力的组织平面扩展；第2，细胞能动力增强促使肿瘤细胞浸润；第3， 浸润的肿瘤细胞能分泌降解基底膜的酶，基底膜是由上皮细胞和间质细胞产生的层粘连蛋白 、胶原、蛋白多糖和粘附分子等组成.结肠癌细胞产生和分泌基底膜复合物成分如层粘连蛋白，分化良好的人结肠癌产生大量层粘 连蛋白，而分化不良结肠癌较少产生层粘连蛋白，其基底膜亦不连续.层粘连蛋白降低也见于异型增生腺瘤的基底膜，但不连续基底膜仅见于结肠癌[3-4].将人结肠癌细胞 和纤维母细胞共同培养时，胶原、层粘连蛋白和蛋白多糖的产生明显减少.蛋白多糖是细胞 外基质的主要组分之一，其功能尚未明确，推测它是某些生长因子如TGF-β等的贮存池[5]，当酶分解细胞外基质后，TGF-β以活性形式释放，因而，蛋白多糖在调节肿瘤 的生长和分化方面有重要作用.为浸润基底膜，肿瘤细胞必须通过受体-腺体的作用才能达到细胞外基质.细胞表面众多受体 的一种即是整合蛋白[6]，整合蛋白家族的某些成员对细胞与层粘连蛋白，胶原和 纤维素的结合有关.多种整合蛋白在人结肠癌细胞表面表达，整合蛋白表达的逐渐下降与肿 瘤进展相关.与肿瘤细胞外基质成分结合的另一组蛋白是凝集素，这些蛋白与脂多糖发生特 异性结合.正常肠上皮细胞含有Mr31000和Mr 145 000的两个高度保守凝集素， Mr 31 000凝集素表达增加见于癌，在腺瘤时缺乏，正常上皮很弱. CD44，一种与淋巴细胞归巢有关的受体，结合于细胞外基质成分和CEA，它以Mr 90 000蛋白和Mr 150 000～180 000蛋白分别在淋巴细胞和上皮细胞表达.与邻近正常粘膜相比， CD44基因转录物的产量在人结肠癌明显增加，CD44 基因的异常激活仅见于结肠癌组织[7]，CD44也可能调节肿瘤细胞迁涉穿透细胞外间质.与间质结合以后，肿瘤细胞必须降解基底膜成分.转移性肿瘤细胞产生能降解细胞外基质成 分的蛋白水解酶如葡萄糖甘酶、Ⅳ型胶原酶、金属蛋白酶和肝素酶，这些酶与转移性肿瘤细胞和人结肠癌细胞的浸润能力相关.水解Ⅳ型胶原的 金属蛋白酶大量见于高转移性细胞，低转移肿瘤细胞仅分泌少量金属蛋白酶.结肠癌细胞分泌的尿激酶激活纤溶酶原成为纤溶酶.纤溶酶诱发基底膜(层粘连蛋白)降解，并通过激活 Ⅳ型胶原酶进一步降解基底膜，耗竭膜层粘连蛋白和Ⅳ型胶原；此外，纤溶酶还是肿瘤细胞 的化学趋化剂[8].免疫超基因家族成员CEA是人结肠癌标志物，然而，CEA在6%～12%肝细胞性肝癌患者的血清中升高，在某些良性疾病时也升高，因而对于筛选结肠癌无用.CEA可作为一个预后指标，在大多数病例，术前血清CEA的升高与不良预后相关.对于患者随 访，CEA是一个有用工具，血清CEA水平升高通常出现在发生临床转移前.CEA可能与结肠癌 浸润、转移有关，在体外，表达CEA的细胞呈聚集状态，提示CEA可能促进肿瘤细胞相互粘附或与宿主细胞粘附，肿瘤细胞的聚集增强了它们进入血管床的能力，因而增加转移倾向.肝枯否氏细胞和肺巨噬细胞被认为通过特殊受体与CEA结合，裸鼠全身注射CEA后，实验性肿瘤肝转移数目增加，表明CEA能增加肿瘤细胞进入肝脏[9].
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3 淋巴结转移肿瘤细胞进入淋巴管后，大量淋巴管毛细血管吻合使微扩散的肿瘤细胞快速通过一个系统进入另一个系统.当淋巴管浸润时，肿瘤细胞从淋巴结被动转运到第一站淋巴结或通过旁路进入区域淋巴结形成淋巴结转移，局部淋巴结能否对肿瘤细胞扩散起一个暂时屏障作用还是一个矛盾问题，这一问题对于手术切除广度和清扫淋巴结有重要临床意义.
4 血行转移最常见的血行转移部位是肝，其次是肺.肝唯一受累见于40%尸检病例.血行转移时， 进入循环的肿瘤细胞必须达到一定数量，极少的肿瘤细胞进入循环中并不引起转移.使用放 射性标记的鼠B16黑色素瘤细胞，Gutman等发现，细胞进入循环后24h，小于1%的细胞仍然存活，小于0.1%的这些细胞最终产生转移.因而，原发肿瘤释放的细 胞数越大，某些细胞将生存并形成转移的几率越大.肿瘤的坏死和出血为肿瘤细胞进入循环提供了机会.肿瘤细胞的相互聚集或与宿主细胞如血小板或淋巴细胞聚集在一起， 则使肿瘤细胞生存机会增加.
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5 人结肠癌转移模型合适的动物模型对于深入理解结肠癌转移的生物学是必需的.常用建立模型的方法有： ①将瘤细胞注入小鼠盲肠末端淋巴滤泡产生肠系膜淋巴结转移模型；②为复制肝转移模 型，直接将瘤细胞种入裸鼠脾脏比肠系膜或门静脉更易于发生转移；③人结肠癌细胞原位种 植，但肝转移的发生与否取决于肿瘤细胞的自然属性.从人结肠癌肝转移灶分离的细胞注入 脾脏后能快速发展产生肝转移，鼠在30d内衰竭；而Dukes' B2期原发肿瘤的细胞在90d时才产生一个不明显的肿瘤灶.因而，在制作原位种植转移模型时，筛选高转移性能的癌细胞至关重要.
6 组织损伤修复对癌生长、转移的影响转移的结局受与内在过程有关的宿主因素如器官修复、再生等影响.Gutman等[10] 对接受肾切除术或肝切除术的裸鼠进行了人结肠癌和肾细胞癌的种植试验，结果相当有趣：皮下种植的人结肠癌细胞在肝部分切除鼠生长加速而在肾切除鼠并 不生长，人肾细胞癌在肾切除鼠生长并致肺微转移而在肝切除鼠并不生长，这些结果提示， 转移性细胞能对内环境紊乱时产生的生理性信号发生反应.对人结肠癌在肝切除鼠生长加速可能机制的解释是器官特异性生长因子的产生.转移细胞的 器官特异性生长因子存在的证据已经实验证实，这些因子与转移部位的特异性有关.肝大部 切除术后肝再生涉及到肝细胞基因表达量改变，大鼠肝切除后8h～24h的肝细胞内TGF- αmRNA增加2倍，与EGF-R mRNA增加及蛋白下调相吻合，提示TGF-α是利用自分泌机制的肝 细胞再生的一个生理调节剂.此外，肝细胞产生的TGF-α也有旁分泌作用，刺激邻近非肠道 外细胞或肿瘤细胞增殖[11].HGF是由非实质性肝细胞合成分泌，肝脏损害后，Kuffer细胞HGF mRNA快速增加，它的受体c _met癌基因在肝细胞平行下调.HGF是极强的促肝细胞有丝分裂素，能增强癌细胞浸润能力 .当肝损害时，HGF即被释放，刺激恶性肿瘤细胞增殖[12]；c_met表达水平升高见于结肠癌细胞株，对人结肠癌标本和正常肠粘膜的游离mRNA分析显示，c_met转录物在肿瘤 组织中明显增加.在人结肠癌，研究最广泛的生长因子受体是EGF-R，Gutman等[10]对编码不同转移 性能的人结肠癌变异体生长因子受体基因进行了检测，在高转移性人结肠癌变异体(从Duke' s D期或B2期肿瘤选择的变异体细胞)细胞，EGF-R mRNA表达明显增加.过度表达的EGF-R 见于多种肿瘤，EGF-R过度表达与恶性增加有关.
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7 影响人结肠癌对细胞毒药物敏感性的器官环境临床观察表明：全身化疗后，转移于一个器官可能消退而在其他器官则进一步发展.生长于鼠皮下的纤维肉瘤对阿霉素敏感性比生长在肺的同样肿瘤敏感性 大，阿霉素是一个受多药抵抗(MDR)表型影响的细胞毒药物.生长于不同组织的鼠和人结肠癌对DXR的敏感性不同，皮下生长的细胞敏感性最高，在脾和 盲肠中度敏感，而肝和肺等转移部位敏感性最低.对5-FU化疗的敏感性同样具有器官特异性，生长在肺的肿瘤细胞对全身注射5-FU最敏感，生长在皮下、脾和盲肠的细胞中度敏 感，而在肝脏则出现抵抗.
总之，人结肠癌浸润、转移的生物学行为具有异质性，高转移性能细胞亚群的存在对人结肠 癌的诊断和治疗有重要影响，识别这些细胞亚群，建立与临床患者相似的结肠癌转移动物模 型，对深入理解人结肠癌转移的生物学有重要意义.
8 参考文献1 Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Levamisole and fluorouracial for adjuvant therapy of resected colon carcinoma.
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N Engl J Med, 1990;320(6):352-358
2 Yutaka T, Yasuhiko K, Bucana CD, et al. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptor, KDR, correlates with
vascularity, metastasis, and proliferation of human colon cancer. Cancer Res, 1995;55(18):3964-3968
3 Remy L, Lissitsky JC, Daemi N, et al. Laminin expression by two clones isolated from the colon carcinoma cell line LoVo that differs
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in metastatic potential and basement membrane organization. Int J Cancer, 1992;51(2):204-212
4 Mafune K, Ravikumar TS. Anti_sense RNA of 32_KDa laminin_binding protein inhibits attachment and invasion of a human colon
carcinoma cell line. J Surg Res, 1992;52(4):340-346
5 Andres JL, Ronnstrand L, Cheifietz J, et al. Purification of the transforming growth factor_beta (TGF_β) binding proteglycan
, 百拇医药
betaglycan. J Biol Chem, 1991;266(34):23282-23287
6 Albelda SM. Role of integrins and other cell adhesion molecules in tumor progression to metastasis. Lab Invest, 1993;68(1):4-17
7 Rodrigue Z, Monges G, Rouanet P, et al. CD44 expression in breast and colon tumors: a PCR_based study of splice variants.
Int J Cancer, 1995;64(5):347-354
8 Jessup JM, Gallick GE. The biology colorectal carcinoma. Curr Probl Cancer, 1992;16(5):265-282
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9 Jessup JM, Petrick AT, Toth CA, et al. Carcinoembryonic antigen: enhancement of liver colonization through retention of human
colorectal carcinoma cells. Br J Cancer, 1993;67(3):464-472
10 Cutman M, Fidler IJ. Biology of human colon cancer metastasis. World J Surg, 1995;19(2):226-234
11 Derynck R. The physiology of transforming growth factor_α. Adv Cancer Res, 1992;58(1):27-36
12 Furlong RA. The biology of hepatocyte growth factor/scatter factor. Bioassays, 1992;14(4):613-620, http://www.100md.com(陶厚权 王瑞年 林言箴)