五种激素对胃癌生长的调控
北京军区总医院病理科 北京市 100700
项目负责人 王鲁平，北京军区总医院病理科 北京市 100700收搞日期 1996-07-05 接受日期 1996-08-06
Subject headings Stomach neoplasms Gastrin Vasoactine intestinal polypeptide Glucagon Somatostatin
主题词 胃肿瘤 胃泌素 血管活性肠肽 胰高血糖素 生长抑素
王鲁平.五种激素对胃癌生长的调控.新消化病学杂志,1997;5(6):395-396
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1 胃泌素(GAST)主要分布于胃窦的G细胞分泌的一种多肽激素，其分泌受多种因素调节. 其主要生理功能是刺激胃酸分泌，营养胃肠粘膜.许多研究结果表明，胃液素对胃肠癌生长有促进作用[1].Tahara等[2]报告胃液素能提高化学致癌的发生率.Karlin等[3]在鼠的动物模型上用二甲基肼诱发肿瘤，观察到高胃液素血症下诱发瘤的数目，肿瘤的总重量和总体积均大于对照组.Sumiyoshi等[4]报告大剂量五肽胃液素的注入使裸鼠移植的胃肠癌体积、重量、DNA及蛋白含量均明显增高.应用MNNG与胃液素合并诱发鼠的胃癌类型主要是硬癌[5].作者认为胃液素可以引起胃癌中纤维组织弥漫增生，此类胃癌预后较差.Chen[6]发现50例胃癌癌旁粘膜中有29例伴有G细胞的原位或异位增生.Stamm[7]观察8例低分化胃癌伴胃体粘膜增生，胃窦G细胞也明显增生.他认为胃液素可能有促肿瘤生长因子作用.Modlin[8]报告胃液素在胃体ECL细胞的增生中起着重要作用.体外细胞培养已证实，某些胃癌细胞膜表面存在胃液素受体[9]. 通过受体，胃液素可以促进MG_26细胞的DNA合成，这种作用的大小依赖于胃液素剂量大小以及可被占据的胃液素受体数量的多少.Upp报告[10]胃癌中胃液素受体的含量与预后有关.应用胃液素受体拮抗剂丙谷胺可使动物实验的鼠结肠癌生长受到抑制[4].其机制主要是通过阻断了胃液素受体使胃液素不能发挥对肿瘤促生长作用.这对肿瘤的内分泌治疗提出了某种线索.
, 百拇医药
2 胰高血糖素/胰高血糖素肽类物质(Glu/Gli)这类激素正常是由胰腺A细胞及D细胞产生，胃体粘膜在胎儿期亦可见到分泌这类激素的细胞，正常成人胃中则无此类细胞[11，12].肠粘膜中存在这类细胞，胰高血糖素类物质被认为是肠内分泌细胞的产物，对肠上皮有营养作用.在胃的肠上皮化生、胃腺瘤、胃癌旁粘膜的腺体及胃癌癌组织中，可以发现这类细胞.肠化生与胃腺瘤有共同的内分泌细胞的表达提示胃腺瘤可能来源于肠化生.胰高血糖素的升高是胚源性标记的重新表达，高分化肠型胃癌常伴肠化生，含有这类细胞及激素的胃癌多为高分化肠型胃癌.因此，可以作为肠型胃癌标记物.这类激素也具有生长因子的作用.癌及癌旁组织可能通过自分泌或旁分泌的途径，产生Glu/Gli促进肿瘤生长.这类激素受体在癌细胞表面已被发现.
3 绒毛膜促性腺激素(HCG)HCG有两个亚单位(α,β)，主要由胎盘产生.胃癌旁粘膜的HCG阳性细胞多位于腺颈部，此 区是胃粘膜的增殖带，HCG被认为与细胞的增殖活性有关.近年非滋养叶细胞肿瘤产生HCG的报告渐多[13，14].Macmanus等[15]提出HCG是增生干细胞的标记，肿瘤内的HCG含量可以作为恶性程度的指标.HCG与胃癌的分级、分期[16]以及浸润深度和淋巴结转移有关[17].而且有高血清或组织中的HCG胃癌患者预后差.Shan等[18]提出HCG产物可以使T细胞抑制而产生免疫耐受.Macmanus等[15]认为HCG可以抑制淋巴细胞对肿瘤抗原的反应，有利于肿瘤的生长、浸润和转移.也有的作者提出不同看法，认为HCG在胃癌中表达未显示出明显预后意义[19].
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4 生长抑素(SS)已经证实，SS作为抑制因子不仅可以抑制内分泌细胞的激素产生，还可抑制细胞的有丝分裂[20].应用SS类似物octreotide的动物实验，观察不同剂量的octreotide对实验肿瘤形态学及胃粘膜厚度、血浆胃液素水平，ECL细胞密度，Brdurd的标记率等的影响，发现大剂量的octreotide可以抑制上述所有参数，而小剂量则可以抑制部分参数[8].应用结肠癌细胞系CX1，HT29及人胃癌裸鼠移植瘤，注入SS观察其抑制作用.结果发现肿瘤体积、重量、蛋白含量及DNA含量、胃液素水平均受到抑制.其抑制机理可能是SS直接作用于肿瘤细胞，阻断了胃液素和其他生长因子的作用[21].在应用MNNG诱发鼠胃癌的实验中，加入胃液素和五羟色胺，结果发现生长抑素的作用在胃液素组中表现更明显.因此推测SS抑制肿瘤生长可能是通过抑制胃液素的促肿瘤生长的功能而实现的.D细胞的增生可以抑制胃液素对胃癌的早期作用[22].SS对肿瘤生长的抑制作用为其用于肿瘤激素治疗提供了可能[23].有报告证实octreotide对40%胃肠胰肿瘤伴有转移的患者有显著稳定病情作用[24].近年，正常内分泌细胞以及内分泌肿瘤发现SS受体已有报告.Reubi等[25]注意到SS受体与肿瘤生物学性质的关系.SS受体可以直接介导抑制作用，应用octretide观察对肿瘤的抑制作用，发现受体的密度与抑制作用呈正相关.
, 百拇医药
5 血管活性肠肽(VIP)一种广泛分布于胃肠道的多肽激素.它可作用于细胞膜上的受体，增加细胞内cAMP的含量以发挥其生物学功能.在胃癌及人胚胃腺体均可发现VIP及其受体，一些作用认为VIP对肿瘤有抑制作用[26].Kim等[27]观察到向体外胃癌细胞系加入VIP后，其cAMP含量升高，c_myc mRNA表达减少，肿瘤细胞的生长受到抑制.这说明VIP抑制肿瘤生长的机制可能是通过刺激cAMP升高，而c_myc癌基因的表达依赖cAMP的调节.
6 参考文献1 赵荣华，王元和.胃泌素与大肠癌.国外医学消化系疾病分册，1991；11(3)：160-163
2 Tahara E, Haizuka S. Effect of gastro_entero_pancreatic endocrine hormones on the histogenesis of gastric cancer in rat induced
, http://www.100md.com
by N_methyl_N′_nitro_N_nitrosoguanidine; with special reference to development of scirrhous gastric cancer.
Gann, 1975;66:421-426
3 Karlin DA. Hypergastrinemia and colorectal carcinogenesis in the rat. Cancer Lett, 1985;29(1):73-78
4 Sumiyoshi H, Yasui W, Ochiai A, et al. Effect of gastrin on tumor growth and cyclic nucleotide metabolism in xenotra_splatable
, http://www.100md.com human gastric and colonic carcinoma in nude mice. Cancer Res, 1984;44(10):4276-4284
5 Tahara E, Ito H, Shimamoto T, et al. Argyrophil cells in early gastric carcinoma: an immunohistochemical and ultrastructural study.
J Cancer Oncol, 1982;103(1):187-202
6 Chen B, Yin H. Pathologic features of neuroendocrine cells in paracarcinomatous mucosa of stomach. Chinese Medical J,1992;105(7):591-597
, http://www.100md.com
7 Stamm B, Saremaslani P. Coincidence of fundic glandular hyperplasia and carcinoma of the stomach. Cancer, 1989;63(5):354-359
8 Modlin IM, Kumar R, Nangia A, et al. Gastrin dependent inhibitory effectsof octreotide on the genesis of gastric ECLomas. Surgery,1992;112(6):1048-1058
9 Watson SA, Steele RJ. Gastrin antagonists in the treatment of gastric cancer. Anticancer Drugs, 1993;4(6):599-604
, http://www.100md.com 10 Upp JR, Singh P, Townsend CM, et al. Clinical significance of gastrin receptors in human colon cancers. Cancer Res,1989;49(2):488-492
11 Ito H, Yokozaki H, Hata J, et al. Clicentin_containing cells in intestinal metaplasia, adenoma and carcinoma of the stomach.
Virchows Arch A, 1984;404(1):17-29
12 张群星，曾民德，施荛.胃癌组织及癌旁粘膜的胰高血糖素，胰岛素和胃泌素含量的测定.中华消化杂志，1991；11(3)：144-146
, 百拇医药
13 Yakeishi Y, Mori M, Enjoji M. Distribution of human chorionic gonadotropin_positive cells in noncancerous gastric mucosa and in
malignant gastric tumours.Cancer, 1990;66(3):695-701
14 Manabe T, Adochi M, Hirao K. Human chorionic gonadotropin in normal, inflammatory, and carcinomatous gastric tissue.
Gastroenterology, 1985;89(6):1319-1325
15 Macmanus LM, Naughton MA. Human chorionic gonadotropin in human neoplastic cell. Cancer Res, 1976;36(9):3476-3482
, http://www.100md.com
16 Wittekind CH, Wachner R, Henke W, et al. Localization of CEA, HCG, Lisozyme, alpha_antitrypsin, and alpha_antichymotrypsin in
gastric cancer and prognosis. Virchows Arch (A), 1986;409(4):715-724
17 孙燕妮，贾春英，徐庆中.胃癌癌细胞含异位HCG的免疫组织化学研究.中华病理学杂志，1993；22(1)：33-35
18 Shan VM, Newman J, Crocer J, et al. Ectopic human chorionic gonadotropin production by bladder urothelial neoplasia.
, http://www.100md.com
Arch Pathol Lab Med, 1986;110(2):107-114
19 Simanowski UA, Bbaier H, Bkommere, et al. Chronic ethanol consumption sele ctively stimulates rectal cell proliferation in the rat.
Gut,1986;27(3):278-282
20 Rodding TW, Schally AV. Inhibition of growth of pancreatic carcinomas in animal model by analogs of hypothalamic hormones.
Proc Natl Acad Sci USA, 1984;81(3):248-256
, 百拇医药
21 Pinski J, Halmos G, Yano T, et al. Inhibition of growth of MKN45 human gastric carcinoma xenografts in nude mice by treatment
with bombesin/GRP antagonist and somatostatin analogue. Int J Cancer, 1994;57(4):574-580
22 Yasui W, Sumiyoshi H, Hata J, et al. Gut endocrine cells in rat carcinoma induced by N_Methyl_N_Nitro_N_Nutrosoguanidine.
J Cancer Res Clin Oncol, 1986;111(1):87-92
, http://www.100md.com
23 Lepidi H. Gastric adenocarcinma with an endocrine component. Report of nine cases. Ann Pathol, 1993;13(1):17-26
24 Arnold R, Frank M, Kajdan U, et al. Management of gastroenteropancreatic endocrine tumors: the place of somatistatin analogues.
Degestion,1994;55(Suppl 3):107-113
25 Reubi JC, Hacki WH, LAmberts SWJ, et al. Hormone producing gastrointestinal tumors contain a high density of somatostatin
, 百拇医药
receptors. J Clin Endocrinol Metab, 1987;65(6):1127-1140
26 Hoosein NM, Black BE, Brattain DE, et al. Promotion of differentiation in human colon carcinoma cells by vasoactive intestinal
polypeptide. Regul Pept, 1989;24(1):15-26
27 Sun W Kim, Beauchamp RD, Townsend CM, et al. Vasoactive intestinal polypeptide inhibits c_myc expression and growth of human
gastric carcinoma cells. Surgery, 1991;110(2):270-272, 百拇医药
项目负责人 王鲁平，北京军区总医院病理科 北京市 100700收搞日期 1996-07-05 接受日期 1996-08-06
Subject headings Stomach neoplasms Gastrin Vasoactine intestinal polypeptide Glucagon Somatostatin
主题词 胃肿瘤 胃泌素 血管活性肠肽 胰高血糖素 生长抑素
王鲁平.五种激素对胃癌生长的调控.新消化病学杂志,1997;5(6):395-396
, http://www.100md.com
1 胃泌素(GAST)主要分布于胃窦的G细胞分泌的一种多肽激素，其分泌受多种因素调节. 其主要生理功能是刺激胃酸分泌，营养胃肠粘膜.许多研究结果表明，胃液素对胃肠癌生长有促进作用[1].Tahara等[2]报告胃液素能提高化学致癌的发生率.Karlin等[3]在鼠的动物模型上用二甲基肼诱发肿瘤，观察到高胃液素血症下诱发瘤的数目，肿瘤的总重量和总体积均大于对照组.Sumiyoshi等[4]报告大剂量五肽胃液素的注入使裸鼠移植的胃肠癌体积、重量、DNA及蛋白含量均明显增高.应用MNNG与胃液素合并诱发鼠的胃癌类型主要是硬癌[5].作者认为胃液素可以引起胃癌中纤维组织弥漫增生，此类胃癌预后较差.Chen[6]发现50例胃癌癌旁粘膜中有29例伴有G细胞的原位或异位增生.Stamm[7]观察8例低分化胃癌伴胃体粘膜增生，胃窦G细胞也明显增生.他认为胃液素可能有促肿瘤生长因子作用.Modlin[8]报告胃液素在胃体ECL细胞的增生中起着重要作用.体外细胞培养已证实，某些胃癌细胞膜表面存在胃液素受体[9]. 通过受体，胃液素可以促进MG_26细胞的DNA合成，这种作用的大小依赖于胃液素剂量大小以及可被占据的胃液素受体数量的多少.Upp报告[10]胃癌中胃液素受体的含量与预后有关.应用胃液素受体拮抗剂丙谷胺可使动物实验的鼠结肠癌生长受到抑制[4].其机制主要是通过阻断了胃液素受体使胃液素不能发挥对肿瘤促生长作用.这对肿瘤的内分泌治疗提出了某种线索.
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2 胰高血糖素/胰高血糖素肽类物质(Glu/Gli)这类激素正常是由胰腺A细胞及D细胞产生，胃体粘膜在胎儿期亦可见到分泌这类激素的细胞，正常成人胃中则无此类细胞[11，12].肠粘膜中存在这类细胞，胰高血糖素类物质被认为是肠内分泌细胞的产物，对肠上皮有营养作用.在胃的肠上皮化生、胃腺瘤、胃癌旁粘膜的腺体及胃癌癌组织中，可以发现这类细胞.肠化生与胃腺瘤有共同的内分泌细胞的表达提示胃腺瘤可能来源于肠化生.胰高血糖素的升高是胚源性标记的重新表达，高分化肠型胃癌常伴肠化生，含有这类细胞及激素的胃癌多为高分化肠型胃癌.因此，可以作为肠型胃癌标记物.这类激素也具有生长因子的作用.癌及癌旁组织可能通过自分泌或旁分泌的途径，产生Glu/Gli促进肿瘤生长.这类激素受体在癌细胞表面已被发现.
3 绒毛膜促性腺激素(HCG)HCG有两个亚单位(α,β)，主要由胎盘产生.胃癌旁粘膜的HCG阳性细胞多位于腺颈部，此 区是胃粘膜的增殖带，HCG被认为与细胞的增殖活性有关.近年非滋养叶细胞肿瘤产生HCG的报告渐多[13，14].Macmanus等[15]提出HCG是增生干细胞的标记，肿瘤内的HCG含量可以作为恶性程度的指标.HCG与胃癌的分级、分期[16]以及浸润深度和淋巴结转移有关[17].而且有高血清或组织中的HCG胃癌患者预后差.Shan等[18]提出HCG产物可以使T细胞抑制而产生免疫耐受.Macmanus等[15]认为HCG可以抑制淋巴细胞对肿瘤抗原的反应，有利于肿瘤的生长、浸润和转移.也有的作者提出不同看法，认为HCG在胃癌中表达未显示出明显预后意义[19].
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4 生长抑素(SS)已经证实，SS作为抑制因子不仅可以抑制内分泌细胞的激素产生，还可抑制细胞的有丝分裂[20].应用SS类似物octreotide的动物实验，观察不同剂量的octreotide对实验肿瘤形态学及胃粘膜厚度、血浆胃液素水平，ECL细胞密度，Brdurd的标记率等的影响，发现大剂量的octreotide可以抑制上述所有参数，而小剂量则可以抑制部分参数[8].应用结肠癌细胞系CX1，HT29及人胃癌裸鼠移植瘤，注入SS观察其抑制作用.结果发现肿瘤体积、重量、蛋白含量及DNA含量、胃液素水平均受到抑制.其抑制机理可能是SS直接作用于肿瘤细胞，阻断了胃液素和其他生长因子的作用[21].在应用MNNG诱发鼠胃癌的实验中，加入胃液素和五羟色胺，结果发现生长抑素的作用在胃液素组中表现更明显.因此推测SS抑制肿瘤生长可能是通过抑制胃液素的促肿瘤生长的功能而实现的.D细胞的增生可以抑制胃液素对胃癌的早期作用[22].SS对肿瘤生长的抑制作用为其用于肿瘤激素治疗提供了可能[23].有报告证实octreotide对40%胃肠胰肿瘤伴有转移的患者有显著稳定病情作用[24].近年，正常内分泌细胞以及内分泌肿瘤发现SS受体已有报告.Reubi等[25]注意到SS受体与肿瘤生物学性质的关系.SS受体可以直接介导抑制作用，应用octretide观察对肿瘤的抑制作用，发现受体的密度与抑制作用呈正相关.
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5 血管活性肠肽(VIP)一种广泛分布于胃肠道的多肽激素.它可作用于细胞膜上的受体，增加细胞内cAMP的含量以发挥其生物学功能.在胃癌及人胚胃腺体均可发现VIP及其受体，一些作用认为VIP对肿瘤有抑制作用[26].Kim等[27]观察到向体外胃癌细胞系加入VIP后，其cAMP含量升高，c_myc mRNA表达减少，肿瘤细胞的生长受到抑制.这说明VIP抑制肿瘤生长的机制可能是通过刺激cAMP升高，而c_myc癌基因的表达依赖cAMP的调节.
6 参考文献1 赵荣华，王元和.胃泌素与大肠癌.国外医学消化系疾病分册，1991；11(3)：160-163
2 Tahara E, Haizuka S. Effect of gastro_entero_pancreatic endocrine hormones on the histogenesis of gastric cancer in rat induced
, http://www.100md.com
by N_methyl_N′_nitro_N_nitrosoguanidine; with special reference to development of scirrhous gastric cancer.
Gann, 1975;66:421-426
3 Karlin DA. Hypergastrinemia and colorectal carcinogenesis in the rat. Cancer Lett, 1985;29(1):73-78
4 Sumiyoshi H, Yasui W, Ochiai A, et al. Effect of gastrin on tumor growth and cyclic nucleotide metabolism in xenotra_splatable
, http://www.100md.com human gastric and colonic carcinoma in nude mice. Cancer Res, 1984;44(10):4276-4284
5 Tahara E, Ito H, Shimamoto T, et al. Argyrophil cells in early gastric carcinoma: an immunohistochemical and ultrastructural study.
J Cancer Oncol, 1982;103(1):187-202
6 Chen B, Yin H. Pathologic features of neuroendocrine cells in paracarcinomatous mucosa of stomach. Chinese Medical J,1992;105(7):591-597
, http://www.100md.com
7 Stamm B, Saremaslani P. Coincidence of fundic glandular hyperplasia and carcinoma of the stomach. Cancer, 1989;63(5):354-359
8 Modlin IM, Kumar R, Nangia A, et al. Gastrin dependent inhibitory effectsof octreotide on the genesis of gastric ECLomas. Surgery,1992;112(6):1048-1058
9 Watson SA, Steele RJ. Gastrin antagonists in the treatment of gastric cancer. Anticancer Drugs, 1993;4(6):599-604
, http://www.100md.com 10 Upp JR, Singh P, Townsend CM, et al. Clinical significance of gastrin receptors in human colon cancers. Cancer Res,1989;49(2):488-492
11 Ito H, Yokozaki H, Hata J, et al. Clicentin_containing cells in intestinal metaplasia, adenoma and carcinoma of the stomach.
Virchows Arch A, 1984;404(1):17-29
12 张群星，曾民德，施荛.胃癌组织及癌旁粘膜的胰高血糖素，胰岛素和胃泌素含量的测定.中华消化杂志，1991；11(3)：144-146
, 百拇医药
13 Yakeishi Y, Mori M, Enjoji M. Distribution of human chorionic gonadotropin_positive cells in noncancerous gastric mucosa and in
malignant gastric tumours.Cancer, 1990;66(3):695-701
14 Manabe T, Adochi M, Hirao K. Human chorionic gonadotropin in normal, inflammatory, and carcinomatous gastric tissue.
Gastroenterology, 1985;89(6):1319-1325
15 Macmanus LM, Naughton MA. Human chorionic gonadotropin in human neoplastic cell. Cancer Res, 1976;36(9):3476-3482
, http://www.100md.com
16 Wittekind CH, Wachner R, Henke W, et al. Localization of CEA, HCG, Lisozyme, alpha_antitrypsin, and alpha_antichymotrypsin in
gastric cancer and prognosis. Virchows Arch (A), 1986;409(4):715-724
17 孙燕妮，贾春英，徐庆中.胃癌癌细胞含异位HCG的免疫组织化学研究.中华病理学杂志，1993；22(1)：33-35
18 Shan VM, Newman J, Crocer J, et al. Ectopic human chorionic gonadotropin production by bladder urothelial neoplasia.
, http://www.100md.com
Arch Pathol Lab Med, 1986;110(2):107-114
19 Simanowski UA, Bbaier H, Bkommere, et al. Chronic ethanol consumption sele ctively stimulates rectal cell proliferation in the rat.
Gut,1986;27(3):278-282
20 Rodding TW, Schally AV. Inhibition of growth of pancreatic carcinomas in animal model by analogs of hypothalamic hormones.
Proc Natl Acad Sci USA, 1984;81(3):248-256
, 百拇医药
21 Pinski J, Halmos G, Yano T, et al. Inhibition of growth of MKN45 human gastric carcinoma xenografts in nude mice by treatment
with bombesin/GRP antagonist and somatostatin analogue. Int J Cancer, 1994;57(4):574-580
22 Yasui W, Sumiyoshi H, Hata J, et al. Gut endocrine cells in rat carcinoma induced by N_Methyl_N_Nitro_N_Nutrosoguanidine.
J Cancer Res Clin Oncol, 1986;111(1):87-92
, http://www.100md.com
23 Lepidi H. Gastric adenocarcinma with an endocrine component. Report of nine cases. Ann Pathol, 1993;13(1):17-26
24 Arnold R, Frank M, Kajdan U, et al. Management of gastroenteropancreatic endocrine tumors: the place of somatistatin analogues.
Degestion,1994;55(Suppl 3):107-113
25 Reubi JC, Hacki WH, LAmberts SWJ, et al. Hormone producing gastrointestinal tumors contain a high density of somatostatin
, 百拇医药
receptors. J Clin Endocrinol Metab, 1987;65(6):1127-1140
26 Hoosein NM, Black BE, Brattain DE, et al. Promotion of differentiation in human colon carcinoma cells by vasoactive intestinal
polypeptide. Regul Pept, 1989;24(1):15-26
27 Sun W Kim, Beauchamp RD, Townsend CM, et al. Vasoactive intestinal polypeptide inhibits c_myc expression and growth of human
gastric carcinoma cells. Surgery, 1991;110(2):270-272, 百拇医药