5-羟色胺与消化道运动的调节
上海第二医科大学附属新华医院消化科 上海市 200092
Subject headings serotonin/physiology; gastrointestinal motility
主题词 血清素/生理学； 胃肠活动
中国图书资料分类号 R333
1 5-羟色胺(5HT)与食管运动的调节
食管在功能上可以分为3个部分，即上食管括约肌、食管体部和下食管括约肌，它们与咽及横纹肌、平滑肌协调运动，共同完成吞咽动作. 实验证明5HT能通过其对食管粘膜肌层细胞膜5HT4 受体的作用，使细胞内cAMP增加，K+电导降低，引起大鼠食管平滑肌舒张. 相反，也有实验发现5HT能使下食管括约肌收缩，然而，对不同动物的作用机制并不相同. 例如，负鼠是通过5HT1和(或)5HT2受体调节的，狗是通过激活5HT4 受体而导致突触后乙酰胆碱释放实现的[1～3].
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2 5HT与胃运动的调节
在消化道各节段中，以胃5HT含量最为丰富. 这种单胺类神经递质能在中枢和(或)外周水平促进胃运动，但其调节机制尚不十分明确. 人和大鼠胃底部的5HT2b受体被激活后可引起胃底平滑肌收缩，其作用与电压依赖性钙通道和蛋白激酶C活动密切相关. 去除细胞外钙或者抑制细胞内储存钙的释放均能部分消除5HT收缩平滑肌的作用，耗竭细胞内外钙或给予蛋白激酶C拮抗剂则能完全消除5HT的作用.
在消化间期口服5HT3受体拮抗剂Ondansetron，能抑制胃的时相收缩，使消化间期移行复合波(MMC)第Ⅲ相活动显著减少，同时血胃动素平均含量和峰值均明显降低，若给予胃动素激动剂红霉素则使MMC Ⅲ活动恢复，说明Ondansetron抑制胃运动可能是由血浆中的胃动素介导的.
胃肌间神经丛含有胆碱能神经纤维，受刺激后可使乙酰胆碱释放，胃平滑肌收缩. 在离体和在体实验中，5HT均能使豚鼠胃平滑肌呈剂量依赖性收缩，并能被阿托品或5HT受体拮抗剂消除，但不能为5HT、5HT2、5HT3受体拮抗剂所抑制. 进一步研究发现给予5HT4 受体激动剂也能产生同样效果，且肌间神经丛中的乙酰胆碱含量增加，推测豚鼠胃肌间神经丛胆碱能神经纤维上可能具有5HT4 受体分布，其一旦受到刺激则使乙酰胆碱释放增加，促进胃腔运动[4～6].
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3 5HT与小肠运动的调节
5HT可引起十二指肠近端至回肠远端小肠的收缩，使肠蠕动增强，推进速度加快，这个过程可能与胆碱能神经通路和脑肠肽有关.
众所周知消化间期有一种周期性肌电移行复合波(MMC)，起自胃近端，向胃窦部、小肠传导，终于盲肠. MMC可分为四个时相，第Ⅰ相为静止期，无肌电活动；第Ⅱ相有少量弱而不规则的肌电活动；第Ⅲ相有密集而较强的肌电活动和收缩波；第Ⅳ相肌电活动突然减少，是由第Ⅲ相转入新周期的移行阶段. 在人和动物实验中均发现静脉注射5HT引起胃窦和十二指肠产生MMCⅢ相，诱发胃窦部收缩，使小肠产生明显的分节运动，同时血中胃动素、生长抑素和蛙皮素含量升高. 相反，5HT3受体拮抗剂抑制人和狗的MMCⅢ相产生，而5HT4 受体拮抗剂则抑制绵羊的MMCⅢ相产生，其机制均与抑制胆碱能神经活动有关.
, 百拇医药
回盲部具有独特的结构和重要的生理功能. 人和一些动物的回肠末端肌层增厚，形成回盲瓣，它既可控制回肠内容物进入盲肠的速度，又可防止盲肠内容物向回肠逆流. 5HT可通过两种不同途径引起回盲部平滑肌收缩，使其推进速度加快：①间接刺激平滑肌细胞膜上的5HT受体；②刺激胆碱能神经末梢上的5HT受体，引起乙酰胆碱释放. 实验证明小剂量的5HT或5HT1受体激动剂能引起回盲部产生缓慢的强直性收缩，较大剂量的5HT则可引起回盲部产生短暂的舒张相后，即迅速转入快速收缩相. 舒张相和快速收缩相能被5HT3受体拮抗剂和河豚毒素所消除，而阿托品在消除快速收缩相的同时却延长舒张相[7-9].
4 5HT与结肠运动的调节
5HT对结肠运动的调节作用极其复杂，既可引起结肠平滑肌的收缩，又可引起其舒张，但更多的是先舒张后收缩的双向反应. 5HT对结肠具有量效依赖性的促收缩作用. 小剂量的5HT能使结肠推进速度加快，排便次数增加；较大剂量可导致腹泻. 5HT1，5HT2，5HT3，5HT4 受体拮抗剂和阿托品均能不同程度地抑制这种作用，提示5HT的促动力作用是由多种受体共同参与的，主要是通过兴奋肠肌神经丛的胆碱能神经实现的，当然非胆碱成分也有一定的作用. 激活5HT3受体可引起升结肠、横结肠、降结肠收缩，而5HT4 受体激动剂仅对横结肠有促动力作用. 5HT引起结肠的舒张作用非常短暂，即便在5HT的长期作用下也不超过5s～20s[10～14].
, 百拇医药
5 中枢神经系统5HT与胃肠运动的调节
由于血液中的5HT不能越过血脑屏障，因此中枢和外周的5HT分属于两个独立的系统. Krowicki等[16]给大鼠大脑中逢核微注射5HT发现胃内压升高，幽门收缩运动增强. Bonnafous等[15]给大鼠腹腔注射安定15mg/(kg·d)连续7d，造成苯二氮艹卓(Benzodiazepine, BZ)退变模型，用51Cr标记的试餐测定胃排空，结果模型组胃排空较对照组加快；第8天分别经腹腔或脑静脉给予不同的5HT拮抗剂，结果显示腹腔或脑静脉给予5HT1拮抗剂对胃排空均无影响，腹腔注射5HT2拮抗剂能抑制模型组的胃排空增加，腹腔或脑静脉给予5HT3拮抗剂均抑制模型组胃排空增加，推测中枢5HT神经元上可能有BZ受体，BZ减少时可刺激中枢5HT神经元，导致5HT释放，作用于中枢5HT受体导致外周5HT神经元的激活，进而通过5HT2和5HT3受体导致胃排空的改变.
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6 5HT与消化动力性疾病
5HT分布于整个消化道，是中枢和外周神经系统的一种重要神经递质，参与调节全消化道运动，与某些胃肠运动障碍性疾病有一定的联系，然而其调节消化道运动的机制尚未完全阐明. 目前已有大量的选择性5HT受体激动剂或拮抗剂试用于临床，并对某些胃肠运动障碍性疾病具有良好的疗效. 5HT3受体拮抗剂Ondasetron能改善类癌瘤患者和腹泻为主的肠易激综合征患者的腹泄症状. 5HT4 受体激动剂西沙必利是一种全消化道促动力药，对治疗功能性消化不良、胃食管反流、非心源性胸痛、便秘型肠易激综合征等胃肠功能紊乱性疾病有良好的效果. 其促动力机制为：①作用于胆碱能神经末梢上的5HT4 受体，促进乙酰胆碱的释放；②直接作用于平滑肌5HT4 受体发挥促动力作用[10，11].
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7 参考文献
1 Zifa E, Fillion G. 5-hydroxytryptamine receptors. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992;44(3):401-458
2 Ronde M, Ansanay H, Dumuis A, et al. Homologous desensitization of 5-hydroxytryptamine4 receptors in rat reophagus:
functional and second messenger studies. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994;272(3):977-983
, 百拇医药
3 Mohan K, Zhu Y, Silvial L, et al. Gastrointestinal effects of 5-hydroxytryptamine and Related drugs. Life Sci,
1993;53(22):1651-1661
4 Cox D, Cohen M. 5-Hydroxytryptamine receptors 2B receptors signaling in rat stomach funds: role of voltage-dependent
calcium Pharmacology and experimental therapeutics channels, intracellular calcium release and protein kinase C.
, http://www.100md.com
J Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995;272(1):143-150
5 Wilmer A, Tack J, Coremans G, et al. 5-Hydroxytryptamine3 receptors are involved in the initation of gastric phase-3 motot
activity in humans. Gastroenterology, 1993;105(3):773-780
6 Matsuyama S, Sakiyama H, Nei K, et al. Identification of putative 5-hydroxytryptamine4 receptors in guinea pig stomach:
, 百拇医药
the effect of TKS159, a novel agonist, on gastric motility and acetylcholine release. J Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 1996;276(3):989-995
7 Oosterbosch L, Vonderohe M, Valdovinos MA, et al. Effects of setrotonin on rat ileocolonic transit and fluid transfer
in vivo: possible mechanisms of action. Gut, 1993;34(6):794-798
8 Boeckxstaens G, Peleckmans P, Rampart M, et al. Pharmacological characterization of 5-hydroxytryptamine receptors in
, 百拇医药
the canine terminal ileum and iloconic junction. J Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1990;254(2):653-658
9 Gorard D, Libby G, Farthing M. 5-Hydroxytryptamine and human small intestinal motility: effect of inhibiting
5-hydroxytryptamine reuptake. Gut, 1994;35(4):496-500
10 Manfred R, Ohe D, Camillri M, et al. A 5HT3 antagonist corrects the postprandial colonic hypertonic response in
, http://www.100md.com
carcinoind diarrhea. Gastroenterology, 1994;106(5):1184-1189
11 Kadowaki M, Nagakura Y, Tomoi M, et al. Effect of FK1052 a potent 5-hydroxytryptamine3 and 5-hydroxytryptamine4
receptor dual antagonist, on colonic function in vivo. J Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1993;266(1):75-79
12 Wade PR, Chen J, Jffe B, et al. Localization and function of a 5HT transpoter in crypt epithelia of the gastrointestinal
, 百拇医药
tract. J-Neurosci, 1996;16(7):2352-2364
13 Scolapio JS, Camilleri M, Von MR, et al. Ascending colon response to feeding: evidence for a 5-hydroxytrytamine3
mechanism. Scand J Gastroenterol, 1995;30(6):562-567
14 Briejer MR, Akkermans LK, Lefebvre RA, et al. Novel 5-HT2 -like receptor mediates neurogenic relaxation of the
guinea-pig proximal colon. Eur J Pharmacol, 1995;279(23):123-133
, http://www.100md.com
15 Bonnafous C, Lefever P, Bueno L. Benzodiazepine-induced gastric empting disturbances in rat: evidence for serotonin
recepter involvement. J Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995;273(3):995-1000
16 Krowicki ZK, Hornby PJ. Serotonin and thyrotropin-releasing hormone do not augment their effects on gastric motility on
their miroinjection into the nucleus raphe obscurus of the rat. J Pharmacology and Experimental Therapeutics,
1995;273(1):499-508(收稿 1997-03-19 修回 1997-05-20), http://www.100md.com(张 川 李定国)
Subject headings serotonin/physiology; gastrointestinal motility
主题词 血清素/生理学； 胃肠活动
中国图书资料分类号 R333
1 5-羟色胺(5HT)与食管运动的调节
食管在功能上可以分为3个部分，即上食管括约肌、食管体部和下食管括约肌，它们与咽及横纹肌、平滑肌协调运动，共同完成吞咽动作. 实验证明5HT能通过其对食管粘膜肌层细胞膜5HT4 受体的作用，使细胞内cAMP增加，K+电导降低，引起大鼠食管平滑肌舒张. 相反，也有实验发现5HT能使下食管括约肌收缩，然而，对不同动物的作用机制并不相同. 例如，负鼠是通过5HT1和(或)5HT2受体调节的，狗是通过激活5HT4 受体而导致突触后乙酰胆碱释放实现的[1～3].
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2 5HT与胃运动的调节
在消化道各节段中，以胃5HT含量最为丰富. 这种单胺类神经递质能在中枢和(或)外周水平促进胃运动，但其调节机制尚不十分明确. 人和大鼠胃底部的5HT2b受体被激活后可引起胃底平滑肌收缩，其作用与电压依赖性钙通道和蛋白激酶C活动密切相关. 去除细胞外钙或者抑制细胞内储存钙的释放均能部分消除5HT收缩平滑肌的作用，耗竭细胞内外钙或给予蛋白激酶C拮抗剂则能完全消除5HT的作用.
在消化间期口服5HT3受体拮抗剂Ondansetron，能抑制胃的时相收缩，使消化间期移行复合波(MMC)第Ⅲ相活动显著减少，同时血胃动素平均含量和峰值均明显降低，若给予胃动素激动剂红霉素则使MMC Ⅲ活动恢复，说明Ondansetron抑制胃运动可能是由血浆中的胃动素介导的.
胃肌间神经丛含有胆碱能神经纤维，受刺激后可使乙酰胆碱释放，胃平滑肌收缩. 在离体和在体实验中，5HT均能使豚鼠胃平滑肌呈剂量依赖性收缩，并能被阿托品或5HT受体拮抗剂消除，但不能为5HT、5HT2、5HT3受体拮抗剂所抑制. 进一步研究发现给予5HT4 受体激动剂也能产生同样效果，且肌间神经丛中的乙酰胆碱含量增加，推测豚鼠胃肌间神经丛胆碱能神经纤维上可能具有5HT4 受体分布，其一旦受到刺激则使乙酰胆碱释放增加，促进胃腔运动[4～6].
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3 5HT与小肠运动的调节
5HT可引起十二指肠近端至回肠远端小肠的收缩，使肠蠕动增强，推进速度加快，这个过程可能与胆碱能神经通路和脑肠肽有关.
众所周知消化间期有一种周期性肌电移行复合波(MMC)，起自胃近端，向胃窦部、小肠传导，终于盲肠. MMC可分为四个时相，第Ⅰ相为静止期，无肌电活动；第Ⅱ相有少量弱而不规则的肌电活动；第Ⅲ相有密集而较强的肌电活动和收缩波；第Ⅳ相肌电活动突然减少，是由第Ⅲ相转入新周期的移行阶段. 在人和动物实验中均发现静脉注射5HT引起胃窦和十二指肠产生MMCⅢ相，诱发胃窦部收缩，使小肠产生明显的分节运动，同时血中胃动素、生长抑素和蛙皮素含量升高. 相反，5HT3受体拮抗剂抑制人和狗的MMCⅢ相产生，而5HT4 受体拮抗剂则抑制绵羊的MMCⅢ相产生，其机制均与抑制胆碱能神经活动有关.
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回盲部具有独特的结构和重要的生理功能. 人和一些动物的回肠末端肌层增厚，形成回盲瓣，它既可控制回肠内容物进入盲肠的速度，又可防止盲肠内容物向回肠逆流. 5HT可通过两种不同途径引起回盲部平滑肌收缩，使其推进速度加快：①间接刺激平滑肌细胞膜上的5HT受体；②刺激胆碱能神经末梢上的5HT受体，引起乙酰胆碱释放. 实验证明小剂量的5HT或5HT1受体激动剂能引起回盲部产生缓慢的强直性收缩，较大剂量的5HT则可引起回盲部产生短暂的舒张相后，即迅速转入快速收缩相. 舒张相和快速收缩相能被5HT3受体拮抗剂和河豚毒素所消除，而阿托品在消除快速收缩相的同时却延长舒张相[7-9].
4 5HT与结肠运动的调节
5HT对结肠运动的调节作用极其复杂，既可引起结肠平滑肌的收缩，又可引起其舒张，但更多的是先舒张后收缩的双向反应. 5HT对结肠具有量效依赖性的促收缩作用. 小剂量的5HT能使结肠推进速度加快，排便次数增加；较大剂量可导致腹泻. 5HT1，5HT2，5HT3，5HT4 受体拮抗剂和阿托品均能不同程度地抑制这种作用，提示5HT的促动力作用是由多种受体共同参与的，主要是通过兴奋肠肌神经丛的胆碱能神经实现的，当然非胆碱成分也有一定的作用. 激活5HT3受体可引起升结肠、横结肠、降结肠收缩，而5HT4 受体激动剂仅对横结肠有促动力作用. 5HT引起结肠的舒张作用非常短暂，即便在5HT的长期作用下也不超过5s～20s[10～14].
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5 中枢神经系统5HT与胃肠运动的调节
由于血液中的5HT不能越过血脑屏障，因此中枢和外周的5HT分属于两个独立的系统. Krowicki等[16]给大鼠大脑中逢核微注射5HT发现胃内压升高，幽门收缩运动增强. Bonnafous等[15]给大鼠腹腔注射安定15mg/(kg·d)连续7d，造成苯二氮艹卓(Benzodiazepine, BZ)退变模型，用51Cr标记的试餐测定胃排空，结果模型组胃排空较对照组加快；第8天分别经腹腔或脑静脉给予不同的5HT拮抗剂，结果显示腹腔或脑静脉给予5HT1拮抗剂对胃排空均无影响，腹腔注射5HT2拮抗剂能抑制模型组的胃排空增加，腹腔或脑静脉给予5HT3拮抗剂均抑制模型组胃排空增加，推测中枢5HT神经元上可能有BZ受体，BZ减少时可刺激中枢5HT神经元，导致5HT释放，作用于中枢5HT受体导致外周5HT神经元的激活，进而通过5HT2和5HT3受体导致胃排空的改变.
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6 5HT与消化动力性疾病
5HT分布于整个消化道，是中枢和外周神经系统的一种重要神经递质，参与调节全消化道运动，与某些胃肠运动障碍性疾病有一定的联系，然而其调节消化道运动的机制尚未完全阐明. 目前已有大量的选择性5HT受体激动剂或拮抗剂试用于临床，并对某些胃肠运动障碍性疾病具有良好的疗效. 5HT3受体拮抗剂Ondasetron能改善类癌瘤患者和腹泻为主的肠易激综合征患者的腹泄症状. 5HT4 受体激动剂西沙必利是一种全消化道促动力药，对治疗功能性消化不良、胃食管反流、非心源性胸痛、便秘型肠易激综合征等胃肠功能紊乱性疾病有良好的效果. 其促动力机制为：①作用于胆碱能神经末梢上的5HT4 受体，促进乙酰胆碱的释放；②直接作用于平滑肌5HT4 受体发挥促动力作用[10，11].
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7 参考文献
1 Zifa E, Fillion G. 5-hydroxytryptamine receptors. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992;44(3):401-458
2 Ronde M, Ansanay H, Dumuis A, et al. Homologous desensitization of 5-hydroxytryptamine4 receptors in rat reophagus:
functional and second messenger studies. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994;272(3):977-983
, 百拇医药
3 Mohan K, Zhu Y, Silvial L, et al. Gastrointestinal effects of 5-hydroxytryptamine and Related drugs. Life Sci,
1993;53(22):1651-1661
4 Cox D, Cohen M. 5-Hydroxytryptamine receptors 2B receptors signaling in rat stomach funds: role of voltage-dependent
calcium Pharmacology and experimental therapeutics channels, intracellular calcium release and protein kinase C.
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J Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995;272(1):143-150
5 Wilmer A, Tack J, Coremans G, et al. 5-Hydroxytryptamine3 receptors are involved in the initation of gastric phase-3 motot
activity in humans. Gastroenterology, 1993;105(3):773-780
6 Matsuyama S, Sakiyama H, Nei K, et al. Identification of putative 5-hydroxytryptamine4 receptors in guinea pig stomach:
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the effect of TKS159, a novel agonist, on gastric motility and acetylcholine release. J Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 1996;276(3):989-995
7 Oosterbosch L, Vonderohe M, Valdovinos MA, et al. Effects of setrotonin on rat ileocolonic transit and fluid transfer
in vivo: possible mechanisms of action. Gut, 1993;34(6):794-798
8 Boeckxstaens G, Peleckmans P, Rampart M, et al. Pharmacological characterization of 5-hydroxytryptamine receptors in
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the canine terminal ileum and iloconic junction. J Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1990;254(2):653-658
9 Gorard D, Libby G, Farthing M. 5-Hydroxytryptamine and human small intestinal motility: effect of inhibiting
5-hydroxytryptamine reuptake. Gut, 1994;35(4):496-500
10 Manfred R, Ohe D, Camillri M, et al. A 5HT3 antagonist corrects the postprandial colonic hypertonic response in
, http://www.100md.com
carcinoind diarrhea. Gastroenterology, 1994;106(5):1184-1189
11 Kadowaki M, Nagakura Y, Tomoi M, et al. Effect of FK1052 a potent 5-hydroxytryptamine3 and 5-hydroxytryptamine4
receptor dual antagonist, on colonic function in vivo. J Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1993;266(1):75-79
12 Wade PR, Chen J, Jffe B, et al. Localization and function of a 5HT transpoter in crypt epithelia of the gastrointestinal
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tract. J-Neurosci, 1996;16(7):2352-2364
13 Scolapio JS, Camilleri M, Von MR, et al. Ascending colon response to feeding: evidence for a 5-hydroxytrytamine3
mechanism. Scand J Gastroenterol, 1995;30(6):562-567
14 Briejer MR, Akkermans LK, Lefebvre RA, et al. Novel 5-HT2 -like receptor mediates neurogenic relaxation of the
guinea-pig proximal colon. Eur J Pharmacol, 1995;279(23):123-133
, http://www.100md.com
15 Bonnafous C, Lefever P, Bueno L. Benzodiazepine-induced gastric empting disturbances in rat: evidence for serotonin
recepter involvement. J Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995;273(3):995-1000
16 Krowicki ZK, Hornby PJ. Serotonin and thyrotropin-releasing hormone do not augment their effects on gastric motility on
their miroinjection into the nucleus raphe obscurus of the rat. J Pharmacology and Experimental Therapeutics,
1995;273(1):499-508(收稿 1997-03-19 修回 1997-05-20), http://www.100md.com(张 川 李定国)