急性胰腺炎中炎症介质的作用
西安医科大学第一附属医院肝胆外科 陕西省西安市 710061
项目负责人 王自法,西安医科大学第一附属医院肝胆外科 陕西省西安市 710061 收稿日期 1997-08-07
主题词 胰腺炎/代谢；血小板活化因子/代谢；磷脂酶A类/代谢；细胞活素类/代谢
王自法, 潘承恩, 刘绍诰.急性胰腺炎中炎症介质的作用.华人消化杂志,1998;6(2):170-171
Subject headings pancreatitis/metabolism; platelet activating factor/metabolism; phospholipases A/metabolism; cytokines/metabolism
Wang ZF, Pan CE, Liu SG. Role of inflammatory mediators in acute pancreatitis. Huaren Xiaohua Zazhi,1998;6(2):170-171
1 血小板活化因子(PAF)
PAF是一种在许多细胞和组织中发挥作用的有效生物学介质. PAF始动多形核(PMN)白细胞，是PMN细胞和内皮细胞相互作用中的一种介质，促进活化的白细胞游走进入组织间隙内. PAF是膜脂质的组成部分，磷酯酶A2(已知在急性胰腺炎发生中具有关键作用的一种酶)的活性决定PAF的释放[1]. PAF在很低浓度时通过细胞表面受体发挥作用. PAF具有致血小板聚集、中性粒细胞脱颗粒和血管通透性增加、支气管收缩等生物学活性. 实验证明急性胰腺炎(AP)动物模型的组织内PAF水平升高[2]，并随着病程延长PAF逐渐上升[3].
许多研究者已在实验性AP中应用PAF拮抗剂[3-5]. 所有的报道均为阳性，尽管是在诱发AP前给药. 总之，PAF拮抗剂通过降低血清淀粉酶、氧化损伤、形态学改变、白细胞浸润、胰和肺的血管通透性、肺损伤、血液和腹腔PAF渗出的浓度来改善实验性AP的严重程度. Lex(Lexipafant)是一种有效的PAF拮抗剂，其对受体的亲合力较PAF本身强7倍. 在人AP中已成功的进行了Lex的随机双盲Ⅱ期临床试验. 在该研究中，83例患者随机接受Lex 60mg，静脉注射3d或安慰治疗. Lex治疗使器官衰竭显著降低：12例中有7例器官衰竭有缓解，而安慰组11例患者器官衰竭仍存在. 另外，治疗结束时所有器官衰竭分级均有显著降低. Lex降低血清IL-8，IL-6和E-selectin. 这些与AP有关的全身炎症反应综合征逆转的结果令人鼓舞，并已开始在重症AP中开始进行Ⅲ期研究，有待其结果[5].
2 磷酯酶A2(PLA2)
PLA2是人体主要脂肪酶之一，有促进脂肪消化吸收的功能. 在病理状态下，此酶的异常释放与激活能对组织细胞产生严重损害. 在实验性AP动物模型中，给予诱发剂30min后胰组织中PLA2水平即开始升高，且其变化与组织学改变同步. 提示PLA2变化可反映出组织学改变. PLA2能将卵磷酯转变成溶血性卵磷酯，破坏细胞的脂质细胞膜，使细胞坏死. 临床上通过对85例AP患者行前瞻性研究显示：测定血清中PLA2免疫活性较测定血清总淀粉酶、胰淀粉酶和糜蛋白酶等对AP的诊断特异性更高[6]. 在胰腺炎和其他重症炎症患者也常合并肺功能不全. 其发生与血中PLA2活性密切相关. 这是因为卵磷酯是肺泡表面活性剂的重要成分，为维持正常肺功能所必需. PLA2水平升高使卵磷酯水解增加，催化合成前列腺素、PAF、白三烯等脂类介质，从而破坏肺泡上皮、肺毛细血管、内皮细胞的完整性，增加肺毛细血管的通透性和炎细胞浸润[7]. 由于PLA2是花生四烯酸、PAF的限速酶，两者在AP中具有重要作用. 因此抑制PLA2的活性有可能减轻胰腺炎的严重程度. 但到目前为止，尚未找到理想的特异性PLA2抑制剂. 依地酸钙钠通过络合PLA2激活所必需的Ca2+和Zn2+进而抑制酶活性，其抑制率可达82%左右. 但根据已发表的文献，却得出不甚一致的结论. 所以其确切作用有待研究.
3 细胞因子
实验性胰腺炎和胰腺损伤后1h内可释放白介素1(IL-1)，白介素6(IL-6)，肿瘤坏死因子(TNF)入血. 血清中这些细胞因子的水平与胰腺炎症的程度非常相关. 且这些细胞因子来源于炎症的胰腺[8]. 目前认为与AP有关的细胞因子有IL-1，IL-6，IL-8，IL-10及TNF[8，9].
3.1 IL-1 在正常胰腺实质中，未发现有IL-1及相关的mRNA. 但在胰腺炎过程中，两者迅速产生. 并且其浓度与炎症的程度和腺泡的损害直接相关[10]. 许多研究发现，在无细菌、内毒素和外来抗原的情况下，胰腺的急性炎症与IL-1的 迅速产生相关. IL-1能引起嗜碱性粒细胞、中性粒细胞脱颗粒；引发细胞产生前列腺素，胶原酶等. 促进T和B淋巴细胞的分裂、增生. 作用于肝细胞，促进急性期蛋白的合成和产生发热等. 在致死性、出血坏死性胰腺炎模型中，预防性或延迟应用IL-1受体拮抗剂可分别使其死亡率下降40%和31%[11]. IL-1受体拮抗剂有益的机制尚不清楚，但似乎是多因素的. IL-1受体的缺失或其拮抗剂能显著减弱胰腺水肿、坏死、炎症、空泡变性和酶的释放，IL-6也显著降低[12].
3.2 IL-6 IL-6是当炎症刺激时，由单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞所释放，也是急性期反应的主要细胞因子. 血清IL-6水平反映急性胰腺炎的严重程度[13]. 轻型和重症AP患者的IL-6水平相差悬殊[14]. Laser et al[15]检测了50例AP患者的IL-6水平. 于入院后1d～2d IL-6浓度最高. 重症或致死性胰腺炎则明显升高. 轻型患者于d4 IL-6已降至正常，而重症患者下降较慢，达7d之久. 有报道症 状出现后24h～36h IL-6的水平大于140U/L可以预测是重症[8].
3.3 IL-8 IL-8为一种中性粒细胞趋化因子. IL-1，TNF和脂多糖均能诱导单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和表皮细胞等合成和分泌IL-8. IL-8可促使AP早期中性白细胞的活化及随后的中性白细胞弹性蛋白酶的释放. 血清中的IL-8与AP的严重程度相关[16]. IL-8可以趋化和激活中性粒细胞，可使中性粒细胞外形改变，促使其脱颗粒，激活中性粒细胞并使其产生呼吸爆破(respiratory burst)、释放超氧化物(O-2\,H2O2)和溶酶体酶.
3.4 TNF TNF在AP中升高，且这种升高与内毒素的存在无关. TNF促使中性粒细胞粘附到内皮细胞上，从而刺激机体局部反应. TNF还是内源性致热源，引起发热，并诱导肝细胞急性期蛋白的合成. 由于TNF -T1/2短、与其他蛋白结合或检测方法的困难，所以仅在10%～40%的AP患者和23%～45%的死亡患者血清中能测得TNF[17]. 现已知TNF有两种相容性受体sTNFR55和sTNFR75. 其T1/2较TNF长，可以反映TNF诱导炎症的程度. 其可以在所有AP患者中检测到. 因此，TNF受体的存在可能是TNF活性的有用线索[18,19]. De Beaux et al[18]于患者住院后1，2d分别检测了患者血清中的TNF，sTNFR55,sTNFR75. 发现有器官功能衰竭患者的sTNFR55和sTNFR75的血清浓度明显较仅有局部并发症患者的高，但TNF并不高. 预先应用抗TNF抗体能降低预计的血清TNF、葡萄糖和淀粉酶升高的水平[20，21]. 提示TNF在AP中具有重要作用.
3.5 IL-10 IL-10是一种有效的抗炎介质，能抑制巨噬细胞的多种功能，包括TNF和IL-1的产生和氧自由基的释放. IL-10是一自然产生的抑制剂. 在小鼠实验性AP中重组IL-10降低腺泡细胞TNF的mRNA表达. Kusske et al[22]应用IL-10证明其在预防和治疗急性坏死性胰腺炎中的作用. 将动物在复制AP模型的同时腹腔注射1万U IL-10，之后每8h 1次. 另一组于复制AP模型33h开始注射IL-10，每8h 1次. 结果发现应用IL-10能明显减轻胰腺损伤. 至80h，对照组小鼠死亡率为40%，而预防和治疗组均无死亡. IL-10作为一抗炎性细胞因子，其可能是由于抑制了炎症胰腺的TNF的释放. IL-10能降低AP的严重程度，甚至当炎症出现后用药. 在用蛙皮缩胆素诱发大鼠胰腺炎中，IL-10能改善组织表现，显著降低IL-6，TNF，IL-1的血清水平. 提示其在改善早期炎症反应中的重要性[23].
由于认识到炎症介质在AP局 部和全身炎症反应中具有关键作用，新的治疗方法的目的在于调节这些介质及其作用的途径. 然而在临床研究之前，须有必要的实验研究以充分理解AP中炎症介质网络的特性并确定优势介质.
4 参考文献
1 Nevalainen TJ, Gronross JM, Kortesuo PT. Pancreatic and synovial type phospholipases A-2 in serum samples from patients
with severe acute pancreatitis. Gut,1993;34(8):1133-1136
2 Zhou W, McCollun MD, Levine BA, Olson MS. Role of plateletactivating factor in pancreatitisassociated acute lung injury in the
rat. Am J Pathol,1992;140(4):971-979
3 Ais G, LopezFarre A, GomezGarre DN, Nova C, Romeo JM, Braquet P et al. Role of plateletactivating factor in
hemodynamic derangments in an acute rodent pancreatitis model. Gastroenterology, 1992;102(1):181-187
4 冀振华，王本茂，李少华，唐岩，丁廷楷，马元桂. 血小板活化因子在急性重症胰腺炎发病过程中作用的实验研究.
中华外科杂志，1997；35(2)：108-110
5 Kingsnorth AD, Galloway SW, Formela LJ. Randomised doubleblind phase Ⅱ trail of Lexipafant, a plateletactivating
factor antagonist in human acute pancreatitis. Br J Surg, 1995;82(10):1414-1420
6 韩兵，于皆平. 磷酯酶A-2的研究进展. 国外医学消化系疾病分册，1992；12(1)：41-44
7 杨天德，杨宗城.磷酯酶A-2与急性肺损伤.国外医学生理病理科学与临床分册，1997；17(1)：24-26
8 Kusske AM, Rongione AJ, Reder HA. Cytokines and acute pancreatitis. Gastroenterology, 1996;110(2):639-642
9 Mckay GJ, Gallagher G, Brooks B, Imrie CW, Baxter JN. Increased moncyte cytokines production in association with
systemic complications in acute pancreatitis. Br J Surg, 1996;83(7):919-923
10 Norman J, Fink G, Franz M, Messina J, Fabri PJ, Gower WR et al. Systemic cytokines gene expression induced by acute
pancreatitis. Gastroenterology, 1995;108(Suppl a):1236
11 Norman J, Franz MM, Fink G, Messina J, Fabri PJ, Gower WR et al. Decreased mortality of severe acute pancreatitis
following proximal cytokines blockade. Ann Surg, 1995;221(6):425-434
12 Norman J, Fink G, Franz M, Guffey J, Cater G, Davison B et al. Active interleukin 1 receptor required for maximal progression of
acute pancreatitis. Ann Surg, 1996;223(2):163-169
13 Heath DI, Cruikshank A, Gudgeon M, Jehanli A, Shenkin A, Imrie CW et al. Role of Interleukin6 in mediating the acute
phase protein response and potential as an early means of severity assessment in acute pancreatitis. Gut, 1993;34(1):41-45
14 Viedma JA, Pere Z, Mateo M, Carballo F. Role of interleukin6 in acute pancreatitis: comparison with creactive protein
and phospholipas A. Gut, 1992;33(9):1264-1267
15 Laser HG, Gross V, Scheibenbogen C, Heinisch A, Salm R, Lausen M et al. Elevation of interleukin6 concentratioon precedes
acute phase response and reflects severity in acute pancreatitis. Gastroenterology,1991;101(3):782-785
16 Gross V, Andreesen R, Leser HG, Franks BG. Interleukin8 and neutrophil activation in acute pancreatitis.
Eur J Chin Invest, 1992;22(2):200-204
17 Kingsnorth A. Role of cytokines and their inhibitors in acute pancreatitis. Gut, 1997;40(1):1-4
18 De Beaux AC, Goldie AS, Ross JA, Cater DC, Fearon KCH. Serum concntrations of inflammmatory mediators related to organ
failure in patients with acute pancreatitis. Br J Surg, 1996;83(3):349-353
19 De Beaux AC, Ross JA, Maingay JP, Fearon KCH, Cater DC. Proinflammatory cytokines release by peripheral blood mononuclear
cells from patients with acute pancreatitis. Br J Surg,1996;83(8):1071-1075
20 Grewal HP, Malak K, EI Din AM, Ohman M, Salem A, Gaber L et al. Induction of tumor necrosis factor in severe acute
pancreatitis and its subsequent reduction after hepatic passage. Surgery, 1994;115(2):213-221
21 Hughes CB, Grewal HP, Gaber LW, Kotb M, EI din ABM, Mann L et al. Ati TNF-α therapy improves survival and ameliorates
the pathophysiology sequelae in acute pancreatitis in the rat. Am J Surg, 1996;171(2):274-280
22 Kusske AM, Rongione AJ, Ashley SW, McFadden DW, Reber HA. Interleukin10 prevents death in lethal necrotizing pancreatitis
in mice. Surgery,1996;120(2):284-289
23 Van Laethem JV, Marchant A, Delvaux A, Goldman M, Robberecht P, Velu T et al. Interleukin-10 prevents necrosis in
murine experimental pancreatitis. Gastroenterology, 1995;108(6):1917-1922, 百拇医药(王自法 潘承恩 刘绍诰)
项目负责人 王自法,西安医科大学第一附属医院肝胆外科 陕西省西安市 710061 收稿日期 1997-08-07
主题词 胰腺炎/代谢；血小板活化因子/代谢；磷脂酶A类/代谢；细胞活素类/代谢
王自法, 潘承恩, 刘绍诰.急性胰腺炎中炎症介质的作用.华人消化杂志,1998;6(2):170-171
Subject headings pancreatitis/metabolism; platelet activating factor/metabolism; phospholipases A/metabolism; cytokines/metabolism
Wang ZF, Pan CE, Liu SG. Role of inflammatory mediators in acute pancreatitis. Huaren Xiaohua Zazhi,1998;6(2):170-171
1 血小板活化因子(PAF)
PAF是一种在许多细胞和组织中发挥作用的有效生物学介质. PAF始动多形核(PMN)白细胞，是PMN细胞和内皮细胞相互作用中的一种介质，促进活化的白细胞游走进入组织间隙内. PAF是膜脂质的组成部分，磷酯酶A2(已知在急性胰腺炎发生中具有关键作用的一种酶)的活性决定PAF的释放[1]. PAF在很低浓度时通过细胞表面受体发挥作用. PAF具有致血小板聚集、中性粒细胞脱颗粒和血管通透性增加、支气管收缩等生物学活性. 实验证明急性胰腺炎(AP)动物模型的组织内PAF水平升高[2]，并随着病程延长PAF逐渐上升[3].
许多研究者已在实验性AP中应用PAF拮抗剂[3-5]. 所有的报道均为阳性，尽管是在诱发AP前给药. 总之，PAF拮抗剂通过降低血清淀粉酶、氧化损伤、形态学改变、白细胞浸润、胰和肺的血管通透性、肺损伤、血液和腹腔PAF渗出的浓度来改善实验性AP的严重程度. Lex(Lexipafant)是一种有效的PAF拮抗剂，其对受体的亲合力较PAF本身强7倍. 在人AP中已成功的进行了Lex的随机双盲Ⅱ期临床试验. 在该研究中，83例患者随机接受Lex 60mg，静脉注射3d或安慰治疗. Lex治疗使器官衰竭显著降低：12例中有7例器官衰竭有缓解，而安慰组11例患者器官衰竭仍存在. 另外，治疗结束时所有器官衰竭分级均有显著降低. Lex降低血清IL-8，IL-6和E-selectin. 这些与AP有关的全身炎症反应综合征逆转的结果令人鼓舞，并已开始在重症AP中开始进行Ⅲ期研究，有待其结果[5].
2 磷酯酶A2(PLA2)
PLA2是人体主要脂肪酶之一，有促进脂肪消化吸收的功能. 在病理状态下，此酶的异常释放与激活能对组织细胞产生严重损害. 在实验性AP动物模型中，给予诱发剂30min后胰组织中PLA2水平即开始升高，且其变化与组织学改变同步. 提示PLA2变化可反映出组织学改变. PLA2能将卵磷酯转变成溶血性卵磷酯，破坏细胞的脂质细胞膜，使细胞坏死. 临床上通过对85例AP患者行前瞻性研究显示：测定血清中PLA2免疫活性较测定血清总淀粉酶、胰淀粉酶和糜蛋白酶等对AP的诊断特异性更高[6]. 在胰腺炎和其他重症炎症患者也常合并肺功能不全. 其发生与血中PLA2活性密切相关. 这是因为卵磷酯是肺泡表面活性剂的重要成分，为维持正常肺功能所必需. PLA2水平升高使卵磷酯水解增加，催化合成前列腺素、PAF、白三烯等脂类介质，从而破坏肺泡上皮、肺毛细血管、内皮细胞的完整性，增加肺毛细血管的通透性和炎细胞浸润[7]. 由于PLA2是花生四烯酸、PAF的限速酶，两者在AP中具有重要作用. 因此抑制PLA2的活性有可能减轻胰腺炎的严重程度. 但到目前为止，尚未找到理想的特异性PLA2抑制剂. 依地酸钙钠通过络合PLA2激活所必需的Ca2+和Zn2+进而抑制酶活性，其抑制率可达82%左右. 但根据已发表的文献，却得出不甚一致的结论. 所以其确切作用有待研究.
3 细胞因子
实验性胰腺炎和胰腺损伤后1h内可释放白介素1(IL-1)，白介素6(IL-6)，肿瘤坏死因子(TNF)入血. 血清中这些细胞因子的水平与胰腺炎症的程度非常相关. 且这些细胞因子来源于炎症的胰腺[8]. 目前认为与AP有关的细胞因子有IL-1，IL-6，IL-8，IL-10及TNF[8，9].
3.1 IL-1 在正常胰腺实质中，未发现有IL-1及相关的mRNA. 但在胰腺炎过程中，两者迅速产生. 并且其浓度与炎症的程度和腺泡的损害直接相关[10]. 许多研究发现，在无细菌、内毒素和外来抗原的情况下，胰腺的急性炎症与IL-1的 迅速产生相关. IL-1能引起嗜碱性粒细胞、中性粒细胞脱颗粒；引发细胞产生前列腺素，胶原酶等. 促进T和B淋巴细胞的分裂、增生. 作用于肝细胞，促进急性期蛋白的合成和产生发热等. 在致死性、出血坏死性胰腺炎模型中，预防性或延迟应用IL-1受体拮抗剂可分别使其死亡率下降40%和31%[11]. IL-1受体拮抗剂有益的机制尚不清楚，但似乎是多因素的. IL-1受体的缺失或其拮抗剂能显著减弱胰腺水肿、坏死、炎症、空泡变性和酶的释放，IL-6也显著降低[12].
3.2 IL-6 IL-6是当炎症刺激时，由单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞所释放，也是急性期反应的主要细胞因子. 血清IL-6水平反映急性胰腺炎的严重程度[13]. 轻型和重症AP患者的IL-6水平相差悬殊[14]. Laser et al[15]检测了50例AP患者的IL-6水平. 于入院后1d～2d IL-6浓度最高. 重症或致死性胰腺炎则明显升高. 轻型患者于d4 IL-6已降至正常，而重症患者下降较慢，达7d之久. 有报道症 状出现后24h～36h IL-6的水平大于140U/L可以预测是重症[8].
3.3 IL-8 IL-8为一种中性粒细胞趋化因子. IL-1，TNF和脂多糖均能诱导单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和表皮细胞等合成和分泌IL-8. IL-8可促使AP早期中性白细胞的活化及随后的中性白细胞弹性蛋白酶的释放. 血清中的IL-8与AP的严重程度相关[16]. IL-8可以趋化和激活中性粒细胞，可使中性粒细胞外形改变，促使其脱颗粒，激活中性粒细胞并使其产生呼吸爆破(respiratory burst)、释放超氧化物(O-2\,H2O2)和溶酶体酶.
3.4 TNF TNF在AP中升高，且这种升高与内毒素的存在无关. TNF促使中性粒细胞粘附到内皮细胞上，从而刺激机体局部反应. TNF还是内源性致热源，引起发热，并诱导肝细胞急性期蛋白的合成. 由于TNF -T1/2短、与其他蛋白结合或检测方法的困难，所以仅在10%～40%的AP患者和23%～45%的死亡患者血清中能测得TNF[17]. 现已知TNF有两种相容性受体sTNFR55和sTNFR75. 其T1/2较TNF长，可以反映TNF诱导炎症的程度. 其可以在所有AP患者中检测到. 因此，TNF受体的存在可能是TNF活性的有用线索[18,19]. De Beaux et al[18]于患者住院后1，2d分别检测了患者血清中的TNF，sTNFR55,sTNFR75. 发现有器官功能衰竭患者的sTNFR55和sTNFR75的血清浓度明显较仅有局部并发症患者的高，但TNF并不高. 预先应用抗TNF抗体能降低预计的血清TNF、葡萄糖和淀粉酶升高的水平[20，21]. 提示TNF在AP中具有重要作用.
3.5 IL-10 IL-10是一种有效的抗炎介质，能抑制巨噬细胞的多种功能，包括TNF和IL-1的产生和氧自由基的释放. IL-10是一自然产生的抑制剂. 在小鼠实验性AP中重组IL-10降低腺泡细胞TNF的mRNA表达. Kusske et al[22]应用IL-10证明其在预防和治疗急性坏死性胰腺炎中的作用. 将动物在复制AP模型的同时腹腔注射1万U IL-10，之后每8h 1次. 另一组于复制AP模型33h开始注射IL-10，每8h 1次. 结果发现应用IL-10能明显减轻胰腺损伤. 至80h，对照组小鼠死亡率为40%，而预防和治疗组均无死亡. IL-10作为一抗炎性细胞因子，其可能是由于抑制了炎症胰腺的TNF的释放. IL-10能降低AP的严重程度，甚至当炎症出现后用药. 在用蛙皮缩胆素诱发大鼠胰腺炎中，IL-10能改善组织表现，显著降低IL-6，TNF，IL-1的血清水平. 提示其在改善早期炎症反应中的重要性[23].
由于认识到炎症介质在AP局 部和全身炎症反应中具有关键作用，新的治疗方法的目的在于调节这些介质及其作用的途径. 然而在临床研究之前，须有必要的实验研究以充分理解AP中炎症介质网络的特性并确定优势介质.
4 参考文献
1 Nevalainen TJ, Gronross JM, Kortesuo PT. Pancreatic and synovial type phospholipases A-2 in serum samples from patients
with severe acute pancreatitis. Gut,1993;34(8):1133-1136
2 Zhou W, McCollun MD, Levine BA, Olson MS. Role of plateletactivating factor in pancreatitisassociated acute lung injury in the
rat. Am J Pathol,1992;140(4):971-979
3 Ais G, LopezFarre A, GomezGarre DN, Nova C, Romeo JM, Braquet P et al. Role of plateletactivating factor in
hemodynamic derangments in an acute rodent pancreatitis model. Gastroenterology, 1992;102(1):181-187
4 冀振华，王本茂，李少华，唐岩，丁廷楷，马元桂. 血小板活化因子在急性重症胰腺炎发病过程中作用的实验研究.
中华外科杂志，1997；35(2)：108-110
5 Kingsnorth AD, Galloway SW, Formela LJ. Randomised doubleblind phase Ⅱ trail of Lexipafant, a plateletactivating
factor antagonist in human acute pancreatitis. Br J Surg, 1995;82(10):1414-1420
6 韩兵，于皆平. 磷酯酶A-2的研究进展. 国外医学消化系疾病分册，1992；12(1)：41-44
7 杨天德，杨宗城.磷酯酶A-2与急性肺损伤.国外医学生理病理科学与临床分册，1997；17(1)：24-26
8 Kusske AM, Rongione AJ, Reder HA. Cytokines and acute pancreatitis. Gastroenterology, 1996;110(2):639-642
9 Mckay GJ, Gallagher G, Brooks B, Imrie CW, Baxter JN. Increased moncyte cytokines production in association with
systemic complications in acute pancreatitis. Br J Surg, 1996;83(7):919-923
10 Norman J, Fink G, Franz M, Messina J, Fabri PJ, Gower WR et al. Systemic cytokines gene expression induced by acute
pancreatitis. Gastroenterology, 1995;108(Suppl a):1236
11 Norman J, Franz MM, Fink G, Messina J, Fabri PJ, Gower WR et al. Decreased mortality of severe acute pancreatitis
following proximal cytokines blockade. Ann Surg, 1995;221(6):425-434
12 Norman J, Fink G, Franz M, Guffey J, Cater G, Davison B et al. Active interleukin 1 receptor required for maximal progression of
acute pancreatitis. Ann Surg, 1996;223(2):163-169
13 Heath DI, Cruikshank A, Gudgeon M, Jehanli A, Shenkin A, Imrie CW et al. Role of Interleukin6 in mediating the acute
phase protein response and potential as an early means of severity assessment in acute pancreatitis. Gut, 1993;34(1):41-45
14 Viedma JA, Pere Z, Mateo M, Carballo F. Role of interleukin6 in acute pancreatitis: comparison with creactive protein
and phospholipas A. Gut, 1992;33(9):1264-1267
15 Laser HG, Gross V, Scheibenbogen C, Heinisch A, Salm R, Lausen M et al. Elevation of interleukin6 concentratioon precedes
acute phase response and reflects severity in acute pancreatitis. Gastroenterology,1991;101(3):782-785
16 Gross V, Andreesen R, Leser HG, Franks BG. Interleukin8 and neutrophil activation in acute pancreatitis.
Eur J Chin Invest, 1992;22(2):200-204
17 Kingsnorth A. Role of cytokines and their inhibitors in acute pancreatitis. Gut, 1997;40(1):1-4
18 De Beaux AC, Goldie AS, Ross JA, Cater DC, Fearon KCH. Serum concntrations of inflammmatory mediators related to organ
failure in patients with acute pancreatitis. Br J Surg, 1996;83(3):349-353
19 De Beaux AC, Ross JA, Maingay JP, Fearon KCH, Cater DC. Proinflammatory cytokines release by peripheral blood mononuclear
cells from patients with acute pancreatitis. Br J Surg,1996;83(8):1071-1075
20 Grewal HP, Malak K, EI Din AM, Ohman M, Salem A, Gaber L et al. Induction of tumor necrosis factor in severe acute
pancreatitis and its subsequent reduction after hepatic passage. Surgery, 1994;115(2):213-221
21 Hughes CB, Grewal HP, Gaber LW, Kotb M, EI din ABM, Mann L et al. Ati TNF-α therapy improves survival and ameliorates
the pathophysiology sequelae in acute pancreatitis in the rat. Am J Surg, 1996;171(2):274-280
22 Kusske AM, Rongione AJ, Ashley SW, McFadden DW, Reber HA. Interleukin10 prevents death in lethal necrotizing pancreatitis
in mice. Surgery,1996;120(2):284-289
23 Van Laethem JV, Marchant A, Delvaux A, Goldman M, Robberecht P, Velu T et al. Interleukin-10 prevents necrosis in
murine experimental pancreatitis. Gastroenterology, 1995;108(6):1917-1922, 百拇医药(王自法 潘承恩 刘绍诰)