酸及抗酸剂在应激性溃疡中的作用
1第二军医大学附属长海医院消化内科 上海市 200433
2湖北省宜昌市第一人民医院消化内科
项目负责人 雷银雪第二军医大学附属长海医院消化内科 上海市 200433
收稿日期 1998-01-30
Subject headings stomach ulcer/etiology; stress; gastric acid; antacids; Helicobacter pylori
主题词 胃溃疡/病因学；应激；胃酸；抗酸剂；螺杆菌，幽门
, 百拇医药
应激性溃疡(stress ulcer, SU)是一种在机体遭受严重创伤(烧伤、失血、颅脑外伤等)、重症疾病(感染、休克、败血症等)及严重心理障碍等应激状况下发生的以急性胃粘膜糜烂、溃疡和出血为特征的严重并发症. SU合并出血的死亡率高达80%，因此SU出血的预防效果直接影响着原发病的预后. 近年来人们对SU进行了一系列临床及实验研究，取得了一些进展，目前认为：SU是应激源通过下列机制：①胃粘膜血流量下降和微循环障碍；②胃酸分泌异常或胃粘膜内酸碱平衡破坏；③粘膜/碳酸氢盐屏障功能障碍；④氧自由基对粘膜的损伤作用；⑤神经内分泌机制和神经肽的作用；⑥胃动力异常等综合作用使得粘膜损伤因素增强、防御因素减弱而产生的胃粘膜损害. 本文就酸在应激中的改变及抗酸剂对应激性溃疡的防治作用作一综述.
1 酸在应激中的改变和作用
胃酸在应激中的改变在不同的应激源是不同的：它可以增高，也可以降低或者无明显改变. 一般认为中枢神经系统手术、外伤或疾患因迷走神经亢进刺激促胃液素及壁细胞分泌胃酸而呈亢进状态. 国内有学者报告脑外伤患者的促胃液素浓度异常增高、胃液总酸度明显升高，且增高幅度与胃粘膜病变程度呈正相关. 但在烧伤、休克以及机械通气的ICU重症患者则更多的报道是胃酸无明显改变甚至呈低分泌状态，这可能与应激状况下胃粘膜缺血、缺氧、ATP合成不足，壁细胞因泌酸能量不足而使胃酸分泌受抑制有关. 此种状态用粘膜内pH(intramucosal pH，pHi)似乎更能准确地反映酸在SU中的作用：正常情况下胃粘膜表面有pH梯度，粘膜内pH保持中性，而应激时pHi明显下降，且下降程度和粘膜病变程度呈正相关，使用药物升高pHi则明显减轻粘膜损伤，并改善患者预后[1]. 应激时pHi下降的机制是：应激破坏了粘膜粘液屏障，降低粘膜血流及减少HCO3分泌，使粘膜对H+的选择性通透性受到破坏. 正常情况下粘膜分泌的HCO3-、粘液及适当的粘膜血流对防止H+逆流到粘膜内维持pHi 7.0起重要作用.
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尽管如此，目前仍无证据说明胃酸是SU形成的必备条件，因为动物实验显示：高度抑酸时SU仍可发生；刺激室旁核加重大鼠SU，并不伴有胃酸的增多. 因此SU的发生主要取决于粘膜防御因素的有效性，酸只在粘膜受损的基础上起着加重或恶化疾病变化的作用.
2 抗酸剂在SU防治中的作用
由于SU合并出血的高死亡率以及人们对酸在SU中作用的认识，抗酸剂被广泛地应用于防治SU. 西咪替丁是应用最多最广的药物，它的机制是：①抑制胃酸分泌利于止血；②降低胃蛋白酶活性，保护胃粘膜细胞. 国内外多个临床资料显示：H2受体抑制剂在控制胃内pH、止血或预防出血方面和安慰剂相比，具明显优越性，且对多种疾病引起的应激性出血如烧伤、脑外伤、脑血管意外、头颅咽喉术后以及冠脉搭桥术后等有预防出血作用[3，7，8]，对新生儿的使用也未见明显副作用. 有资料显示：一次快速静脉注射后持续滴注比间断给予疗效好. 动物实验也显示：束缚浸水的大鼠经西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁预防也明显升高粘膜电位差及胃液pH，并降低溃疡指数[4].
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各种制酸剂的对比研究显示：法莫替丁、雷尼替丁在控制胃内pH及副作用方面优于西咪替丁，质子泵抑制剂因强大的抑酸作用和继发性高促胃液素血症明显优于H2受体抑制剂，且两种给药方式(静脉和胃内)疗效相近. 继发性高促胃液素血症利于粘膜增生修复和增加粘膜血流[8]. 动物实验也证实：奥美拉唑升高胃粘膜电位差及胃液pH、减轻溃疡指数的作用强于西咪替丁[4]；奥美拉唑、兰索拉唑抑制应激大鼠的胃酸分泌及降低溃疡指数的作用强于H2受体抑制剂、硫糖铝、前列腺素及奥曲肽等[5]. 因此对伴有胃酸增高的SU应积极使用质子泵抑制剂，用法是：奥美拉唑80mg/d，连用5d，口服或静脉滴注. 目前已明确的高酸性应激有：颅脑外伤、急性脑出血、严重创伤、器官移植、消化性溃疡活动期或新近出血. 如果持续维持胃液pH在3.5～4.0以上或pHi在7.22～7.35以上，则患者出血减少，预后改善.
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3 抗酸剂防治SU中的可能不利作用
因抗酸剂防治SU确有疗效，20世纪70年代以来许多国家将抗酸作为防治SU的标准治疗，然而重症监护医学的发展，使人们发现抗酸剂有增加ICU患者医源性肺炎的危险，后者是重症监护患者的主要死亡原因之一[6，9，10]. 医源性肺炎的发生可能和下列因素有关[10]；①抗酸剂降低胃内pH，可使胃内细菌移位或过度生长；②长期使用抗生素、腹壁造瘘、鼻胃管置入可使咽喉胃肠道菌群失调；③营养不良、低蛋白血症使机体抵抗力下降；④机械通气、镇静剂的使用增加呼吸道感染的可能. 目前认为吸入性肺炎的可能性不重要：因为在硫糖铝和抗酸剂的对比研究中，抑制腺体分泌、减少胃液的抗酸剂的肺炎发生率高于不减少胃液分泌、甚至增加胃液量的硫糖铝. 但也有抗酸剂和安慰剂、硫糖铝的对比研究，肺炎发生率无显著差异的报道[3，6].
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有关重症监护患者出血危险性及抗酸剂预防SU出血的疗效，Cook et al进行了深入的研究：他分析了2252例ICU患者出血的危险因素后认为：危重患者发生应激性出血的危险因素是机械通气超过48h并伴有呼吸衰竭(OR=15.6)及凝血障碍(OR=4.3). 2252例患者中有847例属高危出血患者，仅有37例(3.7%)出血；而405例非高危出血患者有2例(0.1%)出血，提示高危及非高危出血患者的出血危险性均不高，不需预防[11]. Cook et al还研究了抗酸剂预防出血的效果，结果表明：预防组可降低50%临床严重出血，不预防组即使是高危出血患者也仅有3.7%的患者发生出血，因此认为常规使用抗酸剂预防费用昂贵，疗效也仅降低一半患者的出血，提示对出血高危患者选择性使用抗酸剂符合经济原则[2，11]. 有文献报道，对下列患者应积极预防：年龄>55岁，创伤严重程度积分>16分，颅脑损伤或手术，大面积烧伤、休克、败血症、多脏器功能不全(尤以肺、肾)，机械通气3d以上，严重黄疸，凝血障碍，肾脏等器官移植术后长期使用大剂量免疫抑制剂，近期有消化溃疡或上消化道出血，长期肠外营养等[2].
, 百拇医药
4 抗酸剂预防SU疗效不一的可能原因
因缺乏应激性溃疡的明确定义，各研究者选择的病例相差很大：有的选择病程短、病种单一的突发创伤患者或一般情况相对较好无手术禁忌症的手术患者，此类研究往往显示抗酸剂效果良好；而有的研究则选择病程长、病情复杂、需长期机械通气的ICU危重患者，此类患者往往显示抗酸剂和硫糖铝相比具有高死亡率和高肺炎发生率. 同时各研究者对出血量、出血方式的选择也相差很大：有的选择临床严重出血，有的选择胃液隐血试验阳性. 对疗效的判断也很不一致：有的是肉眼或镜下出血消失，有的则是胃内pH控制在4以上.
总之，胃酸在SU中可以增高、降低或者无明显改变，它在SU中的确切作用尚未明确，但能加重或恶化病变：抗酸剂有利于防治SU出血，质子泵抑制剂优于H2受体抑制剂. 但抗酸剂是否增加医源性肺炎发生率和死亡率，尚有待进一步观察，常规使用抗酸剂预防SU出血应仅限于出血高危患者.
, 百拇医药
5 参考文献
1 Parviainen I, Vaisanen O, Ruokonen E, Takala J. Effect of nasogastricsuction and ranitidine on the calculated gastric
intramucosal PH.Intensive Care Med,1996;22(4):319-323
2 Ben Menachem T,McCarthy BD, Fogel R, Schiffman RH Patel RV. Prophylaxis for stress related gastrointestinal hemorrhage:
A costeffectiveness analysis. Crit Care Med, 1996;24(2):338-345
, 百拇医药
3 Martin LF, Booth FV, Karlstadt RG, Zarowitz BJ. Continuous intravenous cimetidine decrease stressrelated upper
gastrointestinal hemorrhage without pneumonia. Crit Care Med, 1993;21(1):19-20
4 李兆申，许国铭，龚彪，周黛云，施亚芳. 洛赛克对大鼠胃粘膜血流量的影响及对应激性溃疡的预防实验研究. 内镜，1992；9(1)：33-35
5 Laudanno OM, Bedini OA, Cesolari JA, San Mp. Evaluation of treatment for the prevention of acute gastric lesions in stress in
, http://www.100md.com
rats. Acta Gastroenterol Latinoam,1995;25(3):145-152
6 Mustafa NA, Akturl G, Ozen I, Koksal I, Erciyes N, Solak M. Acute stress bleeding prophylaxis with sucralfate versus ranitidine
and incidence of secondary pneumonia in intensive care unit patients. Intensive Care Med,1995;21(3):287
7 Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH, Heyland DK, Griffith LE, Buckingham L et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients.
, 百拇医药
Resolving discordant meta analysis. JAMA,1996;275(4):308-314
8 饶柏林，周立新，李钢，汪和明，黄明洲. 洛赛克对急性脑血管病并发应激性溃疡出血的临床研究. 中国实用内科杂志，1995；15(11)：654-655
9 Cook DJ, Reeve BK, Scholes LC. Histamine2 receptor antagonists and antacids in the critically ill population: stress ulceration
versus nosacominal pneumonia. Infect Control Hosp Epidemiol, 1994;15(7):437-442
10 Bonten MJ, Gaillard CA, Van der Geest S, van Tiel FH, Beysens AJ, Smeets HG et al. The role of intragastric acidity and stress
, 百拇医药
ulcer prophylaxis on colonization and infection in mechanically ventilated ICU patients. A stratified, randomized, double-blind study
of sucralfate versus antacids. Am J Respir Care Med, 1995;152(6 pt1):1825-1834
11 Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Leasa D, Hall R et al.Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients.
The New Engl J Med, 1994;330(6):377-381, 百拇医药(雷银雪1，2 湛先保1 李兆申1 许国铭1)
2湖北省宜昌市第一人民医院消化内科
项目负责人 雷银雪第二军医大学附属长海医院消化内科 上海市 200433
收稿日期 1998-01-30
Subject headings stomach ulcer/etiology; stress; gastric acid; antacids; Helicobacter pylori
主题词 胃溃疡/病因学；应激；胃酸；抗酸剂；螺杆菌，幽门
, 百拇医药
应激性溃疡(stress ulcer, SU)是一种在机体遭受严重创伤(烧伤、失血、颅脑外伤等)、重症疾病(感染、休克、败血症等)及严重心理障碍等应激状况下发生的以急性胃粘膜糜烂、溃疡和出血为特征的严重并发症. SU合并出血的死亡率高达80%，因此SU出血的预防效果直接影响着原发病的预后. 近年来人们对SU进行了一系列临床及实验研究，取得了一些进展，目前认为：SU是应激源通过下列机制：①胃粘膜血流量下降和微循环障碍；②胃酸分泌异常或胃粘膜内酸碱平衡破坏；③粘膜/碳酸氢盐屏障功能障碍；④氧自由基对粘膜的损伤作用；⑤神经内分泌机制和神经肽的作用；⑥胃动力异常等综合作用使得粘膜损伤因素增强、防御因素减弱而产生的胃粘膜损害. 本文就酸在应激中的改变及抗酸剂对应激性溃疡的防治作用作一综述.
1 酸在应激中的改变和作用
胃酸在应激中的改变在不同的应激源是不同的：它可以增高，也可以降低或者无明显改变. 一般认为中枢神经系统手术、外伤或疾患因迷走神经亢进刺激促胃液素及壁细胞分泌胃酸而呈亢进状态. 国内有学者报告脑外伤患者的促胃液素浓度异常增高、胃液总酸度明显升高，且增高幅度与胃粘膜病变程度呈正相关. 但在烧伤、休克以及机械通气的ICU重症患者则更多的报道是胃酸无明显改变甚至呈低分泌状态，这可能与应激状况下胃粘膜缺血、缺氧、ATP合成不足，壁细胞因泌酸能量不足而使胃酸分泌受抑制有关. 此种状态用粘膜内pH(intramucosal pH，pHi)似乎更能准确地反映酸在SU中的作用：正常情况下胃粘膜表面有pH梯度，粘膜内pH保持中性，而应激时pHi明显下降，且下降程度和粘膜病变程度呈正相关，使用药物升高pHi则明显减轻粘膜损伤，并改善患者预后[1]. 应激时pHi下降的机制是：应激破坏了粘膜粘液屏障，降低粘膜血流及减少HCO3分泌，使粘膜对H+的选择性通透性受到破坏. 正常情况下粘膜分泌的HCO3-、粘液及适当的粘膜血流对防止H+逆流到粘膜内维持pHi 7.0起重要作用.
, 百拇医药
尽管如此，目前仍无证据说明胃酸是SU形成的必备条件，因为动物实验显示：高度抑酸时SU仍可发生；刺激室旁核加重大鼠SU，并不伴有胃酸的增多. 因此SU的发生主要取决于粘膜防御因素的有效性，酸只在粘膜受损的基础上起着加重或恶化疾病变化的作用.
2 抗酸剂在SU防治中的作用
由于SU合并出血的高死亡率以及人们对酸在SU中作用的认识，抗酸剂被广泛地应用于防治SU. 西咪替丁是应用最多最广的药物，它的机制是：①抑制胃酸分泌利于止血；②降低胃蛋白酶活性，保护胃粘膜细胞. 国内外多个临床资料显示：H2受体抑制剂在控制胃内pH、止血或预防出血方面和安慰剂相比，具明显优越性，且对多种疾病引起的应激性出血如烧伤、脑外伤、脑血管意外、头颅咽喉术后以及冠脉搭桥术后等有预防出血作用[3，7，8]，对新生儿的使用也未见明显副作用. 有资料显示：一次快速静脉注射后持续滴注比间断给予疗效好. 动物实验也显示：束缚浸水的大鼠经西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁预防也明显升高粘膜电位差及胃液pH，并降低溃疡指数[4].
, http://www.100md.com
各种制酸剂的对比研究显示：法莫替丁、雷尼替丁在控制胃内pH及副作用方面优于西咪替丁，质子泵抑制剂因强大的抑酸作用和继发性高促胃液素血症明显优于H2受体抑制剂，且两种给药方式(静脉和胃内)疗效相近. 继发性高促胃液素血症利于粘膜增生修复和增加粘膜血流[8]. 动物实验也证实：奥美拉唑升高胃粘膜电位差及胃液pH、减轻溃疡指数的作用强于西咪替丁[4]；奥美拉唑、兰索拉唑抑制应激大鼠的胃酸分泌及降低溃疡指数的作用强于H2受体抑制剂、硫糖铝、前列腺素及奥曲肽等[5]. 因此对伴有胃酸增高的SU应积极使用质子泵抑制剂，用法是：奥美拉唑80mg/d，连用5d，口服或静脉滴注. 目前已明确的高酸性应激有：颅脑外伤、急性脑出血、严重创伤、器官移植、消化性溃疡活动期或新近出血. 如果持续维持胃液pH在3.5～4.0以上或pHi在7.22～7.35以上，则患者出血减少，预后改善.
, http://www.100md.com
3 抗酸剂防治SU中的可能不利作用
因抗酸剂防治SU确有疗效，20世纪70年代以来许多国家将抗酸作为防治SU的标准治疗，然而重症监护医学的发展，使人们发现抗酸剂有增加ICU患者医源性肺炎的危险，后者是重症监护患者的主要死亡原因之一[6，9，10]. 医源性肺炎的发生可能和下列因素有关[10]；①抗酸剂降低胃内pH，可使胃内细菌移位或过度生长；②长期使用抗生素、腹壁造瘘、鼻胃管置入可使咽喉胃肠道菌群失调；③营养不良、低蛋白血症使机体抵抗力下降；④机械通气、镇静剂的使用增加呼吸道感染的可能. 目前认为吸入性肺炎的可能性不重要：因为在硫糖铝和抗酸剂的对比研究中，抑制腺体分泌、减少胃液的抗酸剂的肺炎发生率高于不减少胃液分泌、甚至增加胃液量的硫糖铝. 但也有抗酸剂和安慰剂、硫糖铝的对比研究，肺炎发生率无显著差异的报道[3，6].
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有关重症监护患者出血危险性及抗酸剂预防SU出血的疗效，Cook et al进行了深入的研究：他分析了2252例ICU患者出血的危险因素后认为：危重患者发生应激性出血的危险因素是机械通气超过48h并伴有呼吸衰竭(OR=15.6)及凝血障碍(OR=4.3). 2252例患者中有847例属高危出血患者，仅有37例(3.7%)出血；而405例非高危出血患者有2例(0.1%)出血，提示高危及非高危出血患者的出血危险性均不高，不需预防[11]. Cook et al还研究了抗酸剂预防出血的效果，结果表明：预防组可降低50%临床严重出血，不预防组即使是高危出血患者也仅有3.7%的患者发生出血，因此认为常规使用抗酸剂预防费用昂贵，疗效也仅降低一半患者的出血，提示对出血高危患者选择性使用抗酸剂符合经济原则[2，11]. 有文献报道，对下列患者应积极预防：年龄>55岁，创伤严重程度积分>16分，颅脑损伤或手术，大面积烧伤、休克、败血症、多脏器功能不全(尤以肺、肾)，机械通气3d以上，严重黄疸，凝血障碍，肾脏等器官移植术后长期使用大剂量免疫抑制剂，近期有消化溃疡或上消化道出血，长期肠外营养等[2].
, 百拇医药
4 抗酸剂预防SU疗效不一的可能原因
因缺乏应激性溃疡的明确定义，各研究者选择的病例相差很大：有的选择病程短、病种单一的突发创伤患者或一般情况相对较好无手术禁忌症的手术患者，此类研究往往显示抗酸剂效果良好；而有的研究则选择病程长、病情复杂、需长期机械通气的ICU危重患者，此类患者往往显示抗酸剂和硫糖铝相比具有高死亡率和高肺炎发生率. 同时各研究者对出血量、出血方式的选择也相差很大：有的选择临床严重出血，有的选择胃液隐血试验阳性. 对疗效的判断也很不一致：有的是肉眼或镜下出血消失，有的则是胃内pH控制在4以上.
总之，胃酸在SU中可以增高、降低或者无明显改变，它在SU中的确切作用尚未明确，但能加重或恶化病变：抗酸剂有利于防治SU出血，质子泵抑制剂优于H2受体抑制剂. 但抗酸剂是否增加医源性肺炎发生率和死亡率，尚有待进一步观察，常规使用抗酸剂预防SU出血应仅限于出血高危患者.
, 百拇医药
5 参考文献
1 Parviainen I, Vaisanen O, Ruokonen E, Takala J. Effect of nasogastricsuction and ranitidine on the calculated gastric
intramucosal PH.Intensive Care Med,1996;22(4):319-323
2 Ben Menachem T,McCarthy BD, Fogel R, Schiffman RH Patel RV. Prophylaxis for stress related gastrointestinal hemorrhage:
A costeffectiveness analysis. Crit Care Med, 1996;24(2):338-345
, 百拇医药
3 Martin LF, Booth FV, Karlstadt RG, Zarowitz BJ. Continuous intravenous cimetidine decrease stressrelated upper
gastrointestinal hemorrhage without pneumonia. Crit Care Med, 1993;21(1):19-20
4 李兆申，许国铭，龚彪，周黛云，施亚芳. 洛赛克对大鼠胃粘膜血流量的影响及对应激性溃疡的预防实验研究. 内镜，1992；9(1)：33-35
5 Laudanno OM, Bedini OA, Cesolari JA, San Mp. Evaluation of treatment for the prevention of acute gastric lesions in stress in
, http://www.100md.com
rats. Acta Gastroenterol Latinoam,1995;25(3):145-152
6 Mustafa NA, Akturl G, Ozen I, Koksal I, Erciyes N, Solak M. Acute stress bleeding prophylaxis with sucralfate versus ranitidine
and incidence of secondary pneumonia in intensive care unit patients. Intensive Care Med,1995;21(3):287
7 Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH, Heyland DK, Griffith LE, Buckingham L et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients.
, 百拇医药
Resolving discordant meta analysis. JAMA,1996;275(4):308-314
8 饶柏林，周立新，李钢，汪和明，黄明洲. 洛赛克对急性脑血管病并发应激性溃疡出血的临床研究. 中国实用内科杂志，1995；15(11)：654-655
9 Cook DJ, Reeve BK, Scholes LC. Histamine2 receptor antagonists and antacids in the critically ill population: stress ulceration
versus nosacominal pneumonia. Infect Control Hosp Epidemiol, 1994;15(7):437-442
10 Bonten MJ, Gaillard CA, Van der Geest S, van Tiel FH, Beysens AJ, Smeets HG et al. The role of intragastric acidity and stress
, 百拇医药
ulcer prophylaxis on colonization and infection in mechanically ventilated ICU patients. A stratified, randomized, double-blind study
of sucralfate versus antacids. Am J Respir Care Med, 1995;152(6 pt1):1825-1834
11 Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Leasa D, Hall R et al.Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients.
The New Engl J Med, 1994;330(6):377-381, 百拇医药(雷银雪1，2 湛先保1 李兆申1 许国铭1)