幽门螺杆菌感染与胃癌发生的实验研究进展
湖南医科大学湘雅医院传染科 湖南省长沙市 410008
项目负责人 全俊湖南医科大学湘雅医院传染科 湖南省长沙市 410008
收稿日期 1999-06-30
Subject headingsHelicobacter infections; stomach neoplasms; Helicobacter pylori
主题词 螺杆菌感染；胃肿瘤/病因学；螺杆菌，幽门
流行病学调查显示幽门螺杆菌(Helicobacter pylori. Hp)感染与胃癌发生存在显著相关性，Hp感染后胃癌发生率增加4倍～9倍，且60%胃癌患者有Hp感染. 1994年世界卫生组织国际癌症研究机构正式将Hp列为第一类生物致癌因子. 胃癌的发生是多因素共同作用的结果，包括感染、环境因素、营养状况、饮食和遗传等. 目前认为Hp感染为胃癌发生的始发因素，而综合因素决定了胃癌的最后形成. 一般认为Hp本身没有毒性，因此并不直接引起人体细胞DNA突变，其确切作用环节及机制有待进一步阐明. 本文就Hp感染与胃癌发生的实验研究进展作一简要
, http://www.100md.com
综述.
1 肿瘤相关基因的突变
肿瘤相关基因的变化包括原癌基因的激活和抑癌基因失活二种形式.活化的原癌基因被称为癌基因，郝莹[1]发现早期胃癌患者H-ras12位点突变率为50%，而正常对照组及浅表性胃炎组未发现H-ras基因突变. Hp感染后易发生C-H-ras点突变且其产物P21蛋白表达增加，提示Hp感染与H-ras
活化有关. P21蛋白表达增加后持续向细胞内传递信号，引起细胞持续增殖而使细胞代谢异常引起癌变[2-4]. Hp感染者c-met原癌基因蛋白表达率明显较未感染者高，且随病情进展，c-met原癌蛋白基因表达亦随之增加[1，5]. 郭飞[3]发现Hp感染者与未感染者c-met原癌基因蛋白表达率分别为63%和32%. c-met基因编码肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor, HGFR)，过量表达的HGFR与激活的基质细胞产生的肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)特异性结合，参与肿瘤的形成与进展. Hp感染后原癌基因bcl-2, c-erbB-2亦活化且过量表达[2].
, 百拇医药
Hp感染后突变率增加，可能与氧自由基作用引起G→A替换，导致8-羟脱氧鸟嘌呤(8-hydroxy deoxyguanosine, 8-OH-DG)的错误复制而使基因失活有关[4]. 多重肿瘤抑制因子-1基因(multiple tumor suppressor 1, mts1/P16)编码合成P16蛋白，P16蛋白能与CDK4结合，从而抑制CDK4/细胞周期素D复合物的催化活性，最终抑制细胞增生和恶化. Hp感染后易引起mts1/P16基因的缺失从而可能诱导胃粘膜上皮恶性化，高华[6]研究发现P16蛋白的表达阳性率在正常胃粘膜为96.4%，而胃癌中仅为20%.
Hp感染后易引起基因突变可能与下列因素有关：Hp感染后胃粘膜处于一种过度的增殖状态，DNA的合成与分裂活跃，DNA错误复制概率增加；高度增殖时DNA修复功能亦下降，且增生活跃时易受各种致癌因子的损伤导致染色体基因结构和功能的改变，具备了恶性化的条件[3]. Hp感染后胃粘膜屏障被破坏，使腔内致癌物更易接近胃上皮细胞，如炎症细胞释放的氧自由基作用于快速增生的胃粘膜上皮干细胞，导致DNA断裂、易位、清除、细胞死亡，引起胞质胞核转导途径的异常，改变了抑制基因和抑制蛋白的活性[3].
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2 氧化损伤
Cerutti[7]报道活性氧代谢产物(reactive oxygen metabolites, ROMs)有致癌作用，它除了引起DNA结构变化外，亦导致胞质和胞核信号传导途径的变化. 氧化损伤是导致DNA突变的原因，是自由基作用的结果. 自由基产生于机体的正常代谢过程之中. 正常机体由于胃粘膜屏障的完整性使胃粘膜不易受自由基的损害，且胃液中的抗坏血酸等抗氧化剂能将其清除. Sarosiel et al[8]证实Hp感染后其产物蛋白酶和脂酶能降解胃粘液屏障，尿素酶水解尿素产生CO2和NH3，NH3进一步与H2O作用产生OH-，OH-对上皮细胞有毒性作用，NH3破坏细胞间的紧密连接从而破坏了胃粘膜屏障，这导致：①进入腔内的外源性致癌物质更易接近胃粘膜上皮细胞；②不断摄入的细菌抗原能促进炎症反应的产生，内源性致癌物质不断增加. 虽然Hp本身不产生自由基，但能通过炎症反应激活炎症细胞，使自由基产生显著增加. Hp定居于胃粘膜上皮细胞后激活免疫炎症反应，大量炎症细胞侵入粘膜下层，释放一系列细胞因子，如TNFα,IL-1，IL-6，IL-8及趋化因子，它们吸引淋巴细胞，中性粒细胞及单核巨噬细胞在感染部位聚集，并激活中性粒细胞产生自由基. Nguyen et al[9]发现一氧化氮(NO)能引起抑癌基因发生C→T突变，而Hp脂多糖和细胞因子能刺激NO的产生，Hp阳性者胃粘膜NO合成酶显著升高. NO在O2存在时迅速降解产生大量氮氧化物，它具有亚硝基化作用. 另外NO能与O2-作用产生过氧亚硝酸根离子，能进一步降解产生OH-. 且Hp感染后胃内抗坏血酸浓度显著降低，使之对自由基的清除能力下降[10]. 以上作用导致胃液中自由基浓度及活性在Hp感染阳性者比阴性者显著升高，更易导致粘膜损伤引起DNA突变.
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3 亚硝酸盐和亚硝基化合物的增加
已知亚硝酸盐和亚硝基化合物能诱导胃癌的产生. Gershoff[11]证实胃内高抗坏血酸能阻止胃癌的产生，可能与其灭活自由基、清除亚硝酸盐及亚硝基化合物及其抑制肿瘤DNA、RNA、蛋白质的合成有关. 抗坏血酸是维生素C的还原形式，能被胃粘膜主动由血分泌入胃，使胃液中的浓度远高于血浆浓度. Banerje[10]证实血浆抗坏血酸浓度在Hp阳性患者为0.4μg/mL～4.7μg/mL，Hp阴性患者为0.6μg/mL～24μg/mL，无显著性差别. 胃液抗坏血酸浓度在Hp阳性患者为0μg/mL～28.8μg/mL，而在Hp阴性者为5.6μg/mL～155.4μg/mL，差异有显著性意义(P<0.0005). Hp感染后胃液中抗坏血酸浓度显著低于对照组，平均下降83.3%，可能是由于：①细菌释放的胞质毒素损伤胃粘膜的抗坏血酸分泌机制；②Hp感染引起的胃窦炎症可引起其分泌减少；③多形核白细胞产物亦可能损伤抗坏血酸的分泌或增加胃窦粘膜抗坏血酸的降解和消耗；④抗坏血酸本身在清除自由基、亚硝基化合物过程中被消耗[10，12]. 以上作用使胃液中抗坏血酸浓度显著下降，使其对亚硝酸盐及亚硝基化合物的清除减少，因为胃内抗坏血酸能抑制硝酸盐→亚硝酸盐→亚硝基化合物的形成过程. 此外，Hp感染后NO增加，NO与O2作用产生的氮氧化物具有转化亚硝酸盐形成亚硝基化合物的能力，Hp感染后所致的低胃酸导致细菌过度生长，产硝酸盐细菌可转化硝酸盐为亚硝酸盐. 由于上述作用，胃内亚硝酸盐及亚硝基化合物的集聚最终诱导癌变的发生.
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4 上皮细胞过度增殖
Fan[13]通过流式细胞仪及MTT法发现Hp及Hp激活的淋巴细胞上清液(富含炎症递质)能显著增加胃上皮细胞的增殖. 在Hp感染者已发现一种最新的细胞增生相关基因-pag，它介导胃粘膜上皮细胞的过度增生.
已证实胃粘膜上皮细胞增殖仅在Hp相关慢性胃炎患者中增加，而在无Hp感染的慢性胃炎患者中不增加，即单独的慢性炎症与胃上皮细胞更新无关，上皮细胞更新加速必须有Hp感染. Hp感染后所致的炎症免疫反应产生的细胞因子与细胞相互作用，促进细胞增生，细胞增生加速亦可能是细胞损伤的一种代偿反应，与生长因子活性及数量成正比.
细胞因子是促进细胞分化、增殖的重要调节因子，在维持上皮细胞完整性方面发挥重要作用[14]，胃癌患者转化生长因子(transforming growth factor-a, TGF-a)过量表达. 目前认为表皮生长因子/表皮生长因子受体(epidermal growth factor/epidermal growth factor receptor, EGF/EGFR)的共同表达与肿瘤的进展和不良预后有关. Hp感染后通过淋巴细胞释放细胞因子引起生长调节肽如TGF-α、EGF表达增加，亦可因胃粘膜微环境的改变导致胃炎及化生上皮细胞过量表达TGF-α. 生长因子是信号传递的组成部分，它具有许多生物活性，如对细胞增生、分化、凋亡、转化的控制，且具有丝裂原作用. Hp感染后c-met激活，其编码的HGFR表达增加，激活基质细胞产生HGF，并特异性地结合参与肿瘤的进展. Takahashi[5]证实HGF是促进胃上皮细胞增生的最强内源性刺激因子. 生长因子受体在增生区高度表达，可能是Hp感染后的高促胃液素血症引起的增生反应.
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5 人端粒RNA(hTR)表达及端粒酶活性增加
端粒RNA组成染色体臂的末端，端粒被认为是细胞寿命的生物标志，它能被端粒酶合成以维持端粒的长度. 端粒酶对端粒的保护作用是延长细胞寿命的一个特征，而细胞寿命的延长与癌症发生紧密相关. Kuniyasu[15]报道88%的胃癌细胞表达端粒酶活性，其中81%的活性水平较高，而对照组仅35%低水平表达端粒酶活性，且他们皆为肠化生患者. 已证实Hp感染的程度与hTR和端粒酶活性一致. 端粒酶活化在早期胃癌形成中起重要作用. hTR是由前临界细胞产生而非肿瘤细胞产生，hTR的表达在癌前病变及肿瘤早期表达增加，而端粒酶活性仅在肿瘤晚期增加. Hp所致的慢性炎症和再生过程可能通过影响干细胞而刺激hTR的表达增加，从而增加非癌变胃粘膜端粒酶活性. 因此非癌症粘膜中hTR的过量表达可能反映胃癌癌变过程多步中的早期阶段.
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6 参考文献
1 郝莹. Ras基因突变与胃癌及癌前病变关系的探讨.Chin J Dig, 1996;16:(Suppl)72-75
2 Tahara E. Molecular biological observation on gastric cancer. Semin Oncol, 1996;123:307-315
3 郭飞. 幽门螺杆菌感染者胃粘膜癌前病变与c-met原癌基因蛋白表达的关系. Natl Med J China, 1998;78:488
4 张锦坤. 胃幽门螺杆菌与胃癌发病机制关系的分子生物学研究. 临床消化病杂志，1998；78：488
5 Takahashi M. Hepatocyte growth factor is the most potent endogeneous stimulant of rabbit gastric epithelial cell proliferation
, http://www.100md.com
and migration in primary culture. J Clin Invest, 1995;95:1994-2003
6 高华. 幽门螺杆菌相关性疾病抑癌基因p16表达的研究. Chin J Dig, 1997;17:2442
7 Cerutti PA. Oxy-radical and cancer. Lancet, 1994;344:862-863
8 Sarosiel J, Sumany A, Slomiany BL. Evidence for weaking of gastric mucous integreity by Campylobacter pylori.
Scan J Gastroenterol, 1988;23:585-590
, http://www.100md.com
9 Nguyen T, Bruson D, Cresspi CL, Penman BW. DNA damage and mutation in human cells exposed to nitric oxide in vitro.
Proc Natl Acad Sci USA, 1992;89:3030-3034
10 Banerje S. Effect of Helicobacter pylori and its eradication on gastric juice ascorbic acid. Gut, 1994;35:317-322
11 Gershoff SN. Vitamin C(ascorbic acid): new role, new requirements? Nutr Rev, 1993;51:313-326
, http://www.100md.com
12 Rothbone B. Ascorbic acid: a factor concentrated in human gastric juice. Clin Sci, 1989;76:237-241
13 Fan XG. Helicobacter pylori increases proliferation of gastric epithelial cells. Gut, 1996;38:19-22
14 Poll W. H Jr. Increased production of transforming growth factora following acute gastric injury. Gastroenterology,1992;102:1467-1474
15 Kuniyasu H. Expression of human tolemerase RNA is an early event of stomach carcinogenesis. Jpn J Cancer Res,1997;88:103-107, 百拇医药(全 俊 范学工)
项目负责人 全俊湖南医科大学湘雅医院传染科 湖南省长沙市 410008
收稿日期 1999-06-30
Subject headingsHelicobacter infections; stomach neoplasms; Helicobacter pylori
主题词 螺杆菌感染；胃肿瘤/病因学；螺杆菌，幽门
流行病学调查显示幽门螺杆菌(Helicobacter pylori. Hp)感染与胃癌发生存在显著相关性，Hp感染后胃癌发生率增加4倍～9倍，且60%胃癌患者有Hp感染. 1994年世界卫生组织国际癌症研究机构正式将Hp列为第一类生物致癌因子. 胃癌的发生是多因素共同作用的结果，包括感染、环境因素、营养状况、饮食和遗传等. 目前认为Hp感染为胃癌发生的始发因素，而综合因素决定了胃癌的最后形成. 一般认为Hp本身没有毒性，因此并不直接引起人体细胞DNA突变，其确切作用环节及机制有待进一步阐明. 本文就Hp感染与胃癌发生的实验研究进展作一简要
, http://www.100md.com
综述.
1 肿瘤相关基因的突变
肿瘤相关基因的变化包括原癌基因的激活和抑癌基因失活二种形式.活化的原癌基因被称为癌基因，郝莹[1]发现早期胃癌患者H-ras12位点突变率为50%，而正常对照组及浅表性胃炎组未发现H-ras基因突变. Hp感染后易发生C-H-ras点突变且其产物P21蛋白表达增加，提示Hp感染与H-ras
活化有关. P21蛋白表达增加后持续向细胞内传递信号，引起细胞持续增殖而使细胞代谢异常引起癌变[2-4]. Hp感染者c-met原癌基因蛋白表达率明显较未感染者高，且随病情进展，c-met原癌蛋白基因表达亦随之增加[1，5]. 郭飞[3]发现Hp感染者与未感染者c-met原癌基因蛋白表达率分别为63%和32%. c-met基因编码肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor, HGFR)，过量表达的HGFR与激活的基质细胞产生的肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)特异性结合，参与肿瘤的形成与进展. Hp感染后原癌基因bcl-2, c-erbB-2亦活化且过量表达[2].
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Hp感染后突变率增加，可能与氧自由基作用引起G→A替换，导致8-羟脱氧鸟嘌呤(8-hydroxy deoxyguanosine, 8-OH-DG)的错误复制而使基因失活有关[4]. 多重肿瘤抑制因子-1基因(multiple tumor suppressor 1, mts1/P16)编码合成P16蛋白，P16蛋白能与CDK4结合，从而抑制CDK4/细胞周期素D复合物的催化活性，最终抑制细胞增生和恶化. Hp感染后易引起mts1/P16基因的缺失从而可能诱导胃粘膜上皮恶性化，高华[6]研究发现P16蛋白的表达阳性率在正常胃粘膜为96.4%，而胃癌中仅为20%.
Hp感染后易引起基因突变可能与下列因素有关：Hp感染后胃粘膜处于一种过度的增殖状态，DNA的合成与分裂活跃，DNA错误复制概率增加；高度增殖时DNA修复功能亦下降，且增生活跃时易受各种致癌因子的损伤导致染色体基因结构和功能的改变，具备了恶性化的条件[3]. Hp感染后胃粘膜屏障被破坏，使腔内致癌物更易接近胃上皮细胞，如炎症细胞释放的氧自由基作用于快速增生的胃粘膜上皮干细胞，导致DNA断裂、易位、清除、细胞死亡，引起胞质胞核转导途径的异常，改变了抑制基因和抑制蛋白的活性[3].
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2 氧化损伤
Cerutti[7]报道活性氧代谢产物(reactive oxygen metabolites, ROMs)有致癌作用，它除了引起DNA结构变化外，亦导致胞质和胞核信号传导途径的变化. 氧化损伤是导致DNA突变的原因，是自由基作用的结果. 自由基产生于机体的正常代谢过程之中. 正常机体由于胃粘膜屏障的完整性使胃粘膜不易受自由基的损害，且胃液中的抗坏血酸等抗氧化剂能将其清除. Sarosiel et al[8]证实Hp感染后其产物蛋白酶和脂酶能降解胃粘液屏障，尿素酶水解尿素产生CO2和NH3，NH3进一步与H2O作用产生OH-，OH-对上皮细胞有毒性作用，NH3破坏细胞间的紧密连接从而破坏了胃粘膜屏障，这导致：①进入腔内的外源性致癌物质更易接近胃粘膜上皮细胞；②不断摄入的细菌抗原能促进炎症反应的产生，内源性致癌物质不断增加. 虽然Hp本身不产生自由基，但能通过炎症反应激活炎症细胞，使自由基产生显著增加. Hp定居于胃粘膜上皮细胞后激活免疫炎症反应，大量炎症细胞侵入粘膜下层，释放一系列细胞因子，如TNFα,IL-1，IL-6，IL-8及趋化因子，它们吸引淋巴细胞，中性粒细胞及单核巨噬细胞在感染部位聚集，并激活中性粒细胞产生自由基. Nguyen et al[9]发现一氧化氮(NO)能引起抑癌基因发生C→T突变，而Hp脂多糖和细胞因子能刺激NO的产生，Hp阳性者胃粘膜NO合成酶显著升高. NO在O2存在时迅速降解产生大量氮氧化物，它具有亚硝基化作用. 另外NO能与O2-作用产生过氧亚硝酸根离子，能进一步降解产生OH-. 且Hp感染后胃内抗坏血酸浓度显著降低，使之对自由基的清除能力下降[10]. 以上作用导致胃液中自由基浓度及活性在Hp感染阳性者比阴性者显著升高，更易导致粘膜损伤引起DNA突变.
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3 亚硝酸盐和亚硝基化合物的增加
已知亚硝酸盐和亚硝基化合物能诱导胃癌的产生. Gershoff[11]证实胃内高抗坏血酸能阻止胃癌的产生，可能与其灭活自由基、清除亚硝酸盐及亚硝基化合物及其抑制肿瘤DNA、RNA、蛋白质的合成有关. 抗坏血酸是维生素C的还原形式，能被胃粘膜主动由血分泌入胃，使胃液中的浓度远高于血浆浓度. Banerje[10]证实血浆抗坏血酸浓度在Hp阳性患者为0.4μg/mL～4.7μg/mL，Hp阴性患者为0.6μg/mL～24μg/mL，无显著性差别. 胃液抗坏血酸浓度在Hp阳性患者为0μg/mL～28.8μg/mL，而在Hp阴性者为5.6μg/mL～155.4μg/mL，差异有显著性意义(P<0.0005). Hp感染后胃液中抗坏血酸浓度显著低于对照组，平均下降83.3%，可能是由于：①细菌释放的胞质毒素损伤胃粘膜的抗坏血酸分泌机制；②Hp感染引起的胃窦炎症可引起其分泌减少；③多形核白细胞产物亦可能损伤抗坏血酸的分泌或增加胃窦粘膜抗坏血酸的降解和消耗；④抗坏血酸本身在清除自由基、亚硝基化合物过程中被消耗[10，12]. 以上作用使胃液中抗坏血酸浓度显著下降，使其对亚硝酸盐及亚硝基化合物的清除减少，因为胃内抗坏血酸能抑制硝酸盐→亚硝酸盐→亚硝基化合物的形成过程. 此外，Hp感染后NO增加，NO与O2作用产生的氮氧化物具有转化亚硝酸盐形成亚硝基化合物的能力，Hp感染后所致的低胃酸导致细菌过度生长，产硝酸盐细菌可转化硝酸盐为亚硝酸盐. 由于上述作用，胃内亚硝酸盐及亚硝基化合物的集聚最终诱导癌变的发生.
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4 上皮细胞过度增殖
Fan[13]通过流式细胞仪及MTT法发现Hp及Hp激活的淋巴细胞上清液(富含炎症递质)能显著增加胃上皮细胞的增殖. 在Hp感染者已发现一种最新的细胞增生相关基因-pag，它介导胃粘膜上皮细胞的过度增生.
已证实胃粘膜上皮细胞增殖仅在Hp相关慢性胃炎患者中增加，而在无Hp感染的慢性胃炎患者中不增加，即单独的慢性炎症与胃上皮细胞更新无关，上皮细胞更新加速必须有Hp感染. Hp感染后所致的炎症免疫反应产生的细胞因子与细胞相互作用，促进细胞增生，细胞增生加速亦可能是细胞损伤的一种代偿反应，与生长因子活性及数量成正比.
细胞因子是促进细胞分化、增殖的重要调节因子，在维持上皮细胞完整性方面发挥重要作用[14]，胃癌患者转化生长因子(transforming growth factor-a, TGF-a)过量表达. 目前认为表皮生长因子/表皮生长因子受体(epidermal growth factor/epidermal growth factor receptor, EGF/EGFR)的共同表达与肿瘤的进展和不良预后有关. Hp感染后通过淋巴细胞释放细胞因子引起生长调节肽如TGF-α、EGF表达增加，亦可因胃粘膜微环境的改变导致胃炎及化生上皮细胞过量表达TGF-α. 生长因子是信号传递的组成部分，它具有许多生物活性，如对细胞增生、分化、凋亡、转化的控制，且具有丝裂原作用. Hp感染后c-met激活，其编码的HGFR表达增加，激活基质细胞产生HGF，并特异性地结合参与肿瘤的进展. Takahashi[5]证实HGF是促进胃上皮细胞增生的最强内源性刺激因子. 生长因子受体在增生区高度表达，可能是Hp感染后的高促胃液素血症引起的增生反应.
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端粒RNA组成染色体臂的末端，端粒被认为是细胞寿命的生物标志，它能被端粒酶合成以维持端粒的长度. 端粒酶对端粒的保护作用是延长细胞寿命的一个特征，而细胞寿命的延长与癌症发生紧密相关. Kuniyasu[15]报道88%的胃癌细胞表达端粒酶活性，其中81%的活性水平较高，而对照组仅35%低水平表达端粒酶活性，且他们皆为肠化生患者. 已证实Hp感染的程度与hTR和端粒酶活性一致. 端粒酶活化在早期胃癌形成中起重要作用. hTR是由前临界细胞产生而非肿瘤细胞产生，hTR的表达在癌前病变及肿瘤早期表达增加，而端粒酶活性仅在肿瘤晚期增加. Hp所致的慢性炎症和再生过程可能通过影响干细胞而刺激hTR的表达增加，从而增加非癌变胃粘膜端粒酶活性. 因此非癌症粘膜中hTR的过量表达可能反映胃癌癌变过程多步中的早期阶段.
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6 参考文献
1 郝莹. Ras基因突变与胃癌及癌前病变关系的探讨.Chin J Dig, 1996;16:(Suppl)72-75
2 Tahara E. Molecular biological observation on gastric cancer. Semin Oncol, 1996;123:307-315
3 郭飞. 幽门螺杆菌感染者胃粘膜癌前病变与c-met原癌基因蛋白表达的关系. Natl Med J China, 1998;78:488
4 张锦坤. 胃幽门螺杆菌与胃癌发病机制关系的分子生物学研究. 临床消化病杂志，1998；78：488
5 Takahashi M. Hepatocyte growth factor is the most potent endogeneous stimulant of rabbit gastric epithelial cell proliferation
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6 高华. 幽门螺杆菌相关性疾病抑癌基因p16表达的研究. Chin J Dig, 1997;17:2442
7 Cerutti PA. Oxy-radical and cancer. Lancet, 1994;344:862-863
8 Sarosiel J, Sumany A, Slomiany BL. Evidence for weaking of gastric mucous integreity by Campylobacter pylori.
Scan J Gastroenterol, 1988;23:585-590
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9 Nguyen T, Bruson D, Cresspi CL, Penman BW. DNA damage and mutation in human cells exposed to nitric oxide in vitro.
Proc Natl Acad Sci USA, 1992;89:3030-3034
10 Banerje S. Effect of Helicobacter pylori and its eradication on gastric juice ascorbic acid. Gut, 1994;35:317-322
11 Gershoff SN. Vitamin C(ascorbic acid): new role, new requirements? Nutr Rev, 1993;51:313-326
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12 Rothbone B. Ascorbic acid: a factor concentrated in human gastric juice. Clin Sci, 1989;76:237-241
13 Fan XG. Helicobacter pylori increases proliferation of gastric epithelial cells. Gut, 1996;38:19-22
14 Poll W. H Jr. Increased production of transforming growth factora following acute gastric injury. Gastroenterology,1992;102:1467-1474
15 Kuniyasu H. Expression of human tolemerase RNA is an early event of stomach carcinogenesis. Jpn J Cancer Res,1997;88:103-107, 百拇医药(全 俊 范学工)