肉毒毒素治疗贲门失弛缓症
中国人民解放军306医院消化科 北京市 100101
项目负责人 王社论中国人民解放军306医院消化科 北京市 100101
收稿日期 1999-11-15 接收日期 1999-12-02
Subject headings achalasia/etiology; achalasia/diagnosis; achalasia/therapy; Botulinum toxin/therapeutic use
主题词 贲门失弛缓症/病因学；贲门失弛缓症/诊断；贲门失弛缓症/治疗；肉毒毒素/治疗应用
, http://www.100md.com
贲门失弛缓症(achalasia, AC)的病因和发病机制尚未完全阐明，有学者认为下食管括约肌(LES)不能松弛的机制是肠肌丛内抑制性神经元的选择性丧失，导致乙酰胆碱引起肌缩神经的无对抗性兴奋[1]. LES持续性收缩，引起咽下困难、食物反流和胸骨后疼痛等症状. 曾有人[2]将本病分为典型(classic)型和高动力(vigorous)型，前者食管明显扩张且缺乏蠕动，后者食管扩张较轻，有高振幅的同步收缩，胸痛症状较突出. 但后来Goldenbarg et al[3]证实两者并无明显差别，认为以食管的收缩振幅作为AC分类的标准是不可靠的. 我院曾收治1例17岁的男性患者，病程12+mo，1a前因急性上呼吸道感染，在输液抗炎治疗的过程中出现咽下困难等AC的症状，推测本病的发生是否与病毒感染或某些药物有关，尚待进一步探讨.
, 百拇医药
既往的口服药物疗法和针灸疗法仅对某些病例有效；扩张疗法使患者经历难以忍受的撕裂样疼痛且有可能出现出血、穿孔等并发症[4，5]；LES切除术的创伤较大，且有可能并发吻合口狭窄. LES注射肉毒毒素为AC的治疗开辟了一条新途径.
1 肉毒毒素的作用机制
肉毒毒素(botulinum toxin, BT)是肉毒梭状杆菌产生的外毒素，它是神经毒素、血凝素和(或)非血凝素蛋白的复合体，前者是BT生物活性的基础，后者能维持BT的形态和空间结构，使BT保持稳定的毒力. BT能与神经肌肉接头处突触前胆碱能神经末梢快速而强烈的结合，阻断神经冲动的传导而使骨骼肌麻痹；该毒素然后内在化(internalized)，作为选择性裂开突触蛋白质SNAP-25的锌依赖性蛋白酶而抑制乙酰胆碱的释出，加强阻断神经冲动传导的作用. 除了强烈阻滞骨骼肌神经外，BT还抑制平滑肌的活动度，抑制胃肠道平滑肌的收缩[1]. 以其抗原的不同，BT被分为A，B，C，D，E，F，G七个型，其中对A型肉毒毒素(BTXA)的研究和应用较多.
, 百拇医药
2 BTXA的临床应用
1989年BTXA被美国FDA正式批准用于临床[6]，我国于1993年批准生产. Jankovic et al[6 ]于1991年总结了BTXA的作用机制及其在医学领域中的应用，当时主要用于眼科等肌肉痉挛性疾病的治疗，如斜视(strabisimus)、肌力障碍(dystonias)、眼睑痉挛(blepharospasm)、痉挛性斜颈(spasmodic torticollis)、口下颌肌障碍(oromandibular dystonia)、咽肌障碍(laryngeal dystonia)、震颤(tremors)、半面痉挛(hemifacial spasm)、职业性痛性痉挛(occupational cramps)等. 1992年，Pasricha et al[7]证明内镜下注射BTXA可降低小猪LES的压力. 1993年Pasricha et al[8]把BTXA用于治疗AC患者，取得了较好的效果.
, 百拇医药
2.1 BTXA治疗AC的方法 一般经前视内镜用硬化剂注射针在贲门上进行，注射点选在齿状线上0.5cm水平，尽可能与粘膜表面垂直刺入约0.4cm～0.5cm，于12，3，6，和9点钟位分4点注射，每点注药20U(0.5mL～1mL)[9]. 如内镜能通过贲门，Goldstein et al[10]推荐用反转法行贲门下注射，认为这种途径更迅速和准确. 国内刘庆森et al[11]于注射前用内镜超声探头探测下食管壁各层的厚度，以调节注射器针的长度，注射后再行内镜超声探头检查，以低回声的固有肌层较注射前增厚为注射成功，取得了满意的效果，并认为能否将药物充分地注射到LES固有肌层可能是疗效能否长期维持的原因之一.
2.2 BTXA治疗AC的效果 国内外多数报告认为内镜下注射BTXA治疗AC是一种安全、简便、可靠的方法，具有很好的近期疗效[9,11-15]. Pasricha et al[13]观察了BTXA治疗本病的长期疗效，即时有效率90%(28/31)，3mo有效率65%，其中50岁以上者有效率为82%，50岁以下者为43%，疗效维持时间平均1.3a. Fishman et al[14]也观察了65例原发和继发性AC用BTXA治疗的长期效果，治疗后1wk和4wk时，对原发性者的有效率为100%，1mo时为70%，1a有效率36%，1a后有39%的患者需经第2次治疗或改用扩张疗法或手术治疗；大多数(6/7)第2次注射仍有良效，而注射BTXA对大多数(4/5)的继发性AC无效. 但也有人[12]认为扩张疗法和手术治疗失败后，经内镜注射BTXA治疗AC仍有效. 国内仅有个别报告[11]. Pasricha et al[9]的研究结果提示注射BTXA治疗AC是一种安全、有效的，效果可维持几个月. 有报告[15]认为BTXA疗法与扩张疗法同样有效，但首次注射的疗效维持时间较短，2次注射则可维持较长的效果.
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Dufour et al[16]用BTXA治疗食管静脉曲张伴发的AC，效果显著；Vallera et al[17]用BTXA治疗继发于3期肺腺癌的AC取得良效，并认为BTXA疗法还可作为一种鉴别诊断策略用于区别AC和假性AC；Katzka et al[18]认为BTXA作为诊断性治疗试验在选择AC的进一步根本性治疗中有重要作用. 另外尚有用BTXA治疗食管肌性A-环取得良效的报告[19]. 而Castell et al[20]对BTXA注射治疗AC持怀疑态度，认为其长期疗效有待进一步研究.
到目前为止，BTXA治疗AC尚未见到明显毒副作用或并发症的报告.
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3 参考文献
1 陈达民. 肉毒杆菌毒素的胃肠应用. 国外医学消化系疾病分册，1998；18：169-171
2 Reynolds JC, Parkman HP. Achalasia. Gastroenterol Clin North Am, 1989;18:223-255
3 Goldenbarg SP, Burrell M, Fette GG, Vos C, Traube M, Classic and vigorous achalasia: a comparison of manometric, radiographic,and clinical findings. Gastroenterol, 1991;101:743-748
, 百拇医药
4 Eckardt VF, Kanzler G, Westermeier T. Complications and their impact after pneumatic dilation for achalasia: prospective
long-term follow-up study. Gastrointest Endosc, 1997;45:349-353
5 Barkin JS, Guelrud M, Reiner DK, Goldberg RI, Phillips RS. Forceful balloon dilation: an outpatient procedure for achalasia.
Gastrointest Endosc, 1990;36:123-126
6 Jankovic J, Brin MF. Therapeutic uses of botulinum toxin. N Engl J Med, 1991;324:1186-1194
, http://www.100md.com
7 Pasricha PJ, Ravich WJ, Kalloo AN. Injection of botulinum toxin into the distal esophageal sphincter in piglets—a unique
investigative technique with potential therapeutic uses. Am J Gastroenterol, 1992;87:1255
8 Pasricha PJ, Ravich WJ, Kalloo AN. Botulinum toxin for achalasia. Lancet, 1993;341:244-245
9 Pasricha PJ, Ravich WJ, Hendrix TR, Sostre S, Jones B, Kalloo AN. Intrasphincteric botulinum toxin for the treatment of
, http://www.100md.com
achalasia. N Engl J Med, 1995;322:774-778
10 Goldstein JA, Barkin JS. Botox injection for achlasia: a modified technique. Gastrointest Endosc, 1999;49:272-273
11 刘庆森，蔡逢春，郭荣斌，孟江云，程留芳，程凤歧，黎力. 超声内镜下注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓症的临床研究.
解放军医学杂志，1999；24：115-116
12 Annese V, Basclani M, Lombardi G, Caruso N, Perri F, Simone P, Andriulli A. Perendoscopic injection of botulinum toxin is effective
, 百拇医药
in achalasia after failure of myotomy or pneumatic dilation. Gastrointest Endosc, 1996;44:461-465
13 Pasricha PJ, Rai R, Ravich WJ, Hendrix TR, Kalloo AN.Botulinum toxin for achalasia: long-term outcome and predictors of
response. Gastroenterology, 1996;110:1410-1415
14 Fishman VM, Parkman HP, Schiano TD, Hills C, Dabezies MA, Cohen S, Fisher RS, Miller LS. Symptomatic improvement in achalasia
, 百拇医药
after botulinum toxin injection of the lower esophageal sphincter. Am J Gastroenterol, 1996;91:1724-1730
15 Annese V, Basciani M, Perri F, Lombardi G, Frusciante V, Simone P, Andriulli A, Ventrappen G. Controlled trial of botulinum
toxin injection versus placebo and pneumatic dilation in achalasia. Gastroenterology, 1996;111:1418-1424
16 Dufour JF, Fawaz KA, Libby ED. Botulinum toxin injection for secondary achasia with esophageal varices. Gastrointest
, 百拇医药
Endosc, 1997;45:191-193
17 Vallera RA, Brazer SR. Botulinum toxin for suspected pseudoachalasia. Am J Gastroenterol, 1995;90:1319-1321
18 Katzka DA, Castell DO. Use of botulinum toxin as a diagnostic/therapeutic trial to help clarify an indication for definitive therapy
in patients with achalasia. Am J Gastroenterol, 1999;94:637-642
19 Hector PA, Hunter J, Waring JP. Botulinum toxin injection for an esophageal muscular A-ring. Gastrointest Endosc,
1997;45:193-195
20 Castell DO, Katzka DA. Botulinum toxin for achalasia: to be or not to be. Gastroenterology, 1996;110:1650-1652, http://www.100md.com
项目负责人 王社论中国人民解放军306医院消化科 北京市 100101
收稿日期 1999-11-15 接收日期 1999-12-02
Subject headings achalasia/etiology; achalasia/diagnosis; achalasia/therapy; Botulinum toxin/therapeutic use
主题词 贲门失弛缓症/病因学；贲门失弛缓症/诊断；贲门失弛缓症/治疗；肉毒毒素/治疗应用
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贲门失弛缓症(achalasia, AC)的病因和发病机制尚未完全阐明，有学者认为下食管括约肌(LES)不能松弛的机制是肠肌丛内抑制性神经元的选择性丧失，导致乙酰胆碱引起肌缩神经的无对抗性兴奋[1]. LES持续性收缩，引起咽下困难、食物反流和胸骨后疼痛等症状. 曾有人[2]将本病分为典型(classic)型和高动力(vigorous)型，前者食管明显扩张且缺乏蠕动，后者食管扩张较轻，有高振幅的同步收缩，胸痛症状较突出. 但后来Goldenbarg et al[3]证实两者并无明显差别，认为以食管的收缩振幅作为AC分类的标准是不可靠的. 我院曾收治1例17岁的男性患者，病程12+mo，1a前因急性上呼吸道感染，在输液抗炎治疗的过程中出现咽下困难等AC的症状，推测本病的发生是否与病毒感染或某些药物有关，尚待进一步探讨.
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既往的口服药物疗法和针灸疗法仅对某些病例有效；扩张疗法使患者经历难以忍受的撕裂样疼痛且有可能出现出血、穿孔等并发症[4，5]；LES切除术的创伤较大，且有可能并发吻合口狭窄. LES注射肉毒毒素为AC的治疗开辟了一条新途径.
1 肉毒毒素的作用机制
肉毒毒素(botulinum toxin, BT)是肉毒梭状杆菌产生的外毒素，它是神经毒素、血凝素和(或)非血凝素蛋白的复合体，前者是BT生物活性的基础，后者能维持BT的形态和空间结构，使BT保持稳定的毒力. BT能与神经肌肉接头处突触前胆碱能神经末梢快速而强烈的结合，阻断神经冲动的传导而使骨骼肌麻痹；该毒素然后内在化(internalized)，作为选择性裂开突触蛋白质SNAP-25的锌依赖性蛋白酶而抑制乙酰胆碱的释出，加强阻断神经冲动传导的作用. 除了强烈阻滞骨骼肌神经外，BT还抑制平滑肌的活动度，抑制胃肠道平滑肌的收缩[1]. 以其抗原的不同，BT被分为A，B，C，D，E，F，G七个型，其中对A型肉毒毒素(BTXA)的研究和应用较多.
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2 BTXA的临床应用
1989年BTXA被美国FDA正式批准用于临床[6]，我国于1993年批准生产. Jankovic et al[6 ]于1991年总结了BTXA的作用机制及其在医学领域中的应用，当时主要用于眼科等肌肉痉挛性疾病的治疗，如斜视(strabisimus)、肌力障碍(dystonias)、眼睑痉挛(blepharospasm)、痉挛性斜颈(spasmodic torticollis)、口下颌肌障碍(oromandibular dystonia)、咽肌障碍(laryngeal dystonia)、震颤(tremors)、半面痉挛(hemifacial spasm)、职业性痛性痉挛(occupational cramps)等. 1992年，Pasricha et al[7]证明内镜下注射BTXA可降低小猪LES的压力. 1993年Pasricha et al[8]把BTXA用于治疗AC患者，取得了较好的效果.
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2.1 BTXA治疗AC的方法 一般经前视内镜用硬化剂注射针在贲门上进行，注射点选在齿状线上0.5cm水平，尽可能与粘膜表面垂直刺入约0.4cm～0.5cm，于12，3，6，和9点钟位分4点注射，每点注药20U(0.5mL～1mL)[9]. 如内镜能通过贲门，Goldstein et al[10]推荐用反转法行贲门下注射，认为这种途径更迅速和准确. 国内刘庆森et al[11]于注射前用内镜超声探头探测下食管壁各层的厚度，以调节注射器针的长度，注射后再行内镜超声探头检查，以低回声的固有肌层较注射前增厚为注射成功，取得了满意的效果，并认为能否将药物充分地注射到LES固有肌层可能是疗效能否长期维持的原因之一.
2.2 BTXA治疗AC的效果 国内外多数报告认为内镜下注射BTXA治疗AC是一种安全、简便、可靠的方法，具有很好的近期疗效[9,11-15]. Pasricha et al[13]观察了BTXA治疗本病的长期疗效，即时有效率90%(28/31)，3mo有效率65%，其中50岁以上者有效率为82%，50岁以下者为43%，疗效维持时间平均1.3a. Fishman et al[14]也观察了65例原发和继发性AC用BTXA治疗的长期效果，治疗后1wk和4wk时，对原发性者的有效率为100%，1mo时为70%，1a有效率36%，1a后有39%的患者需经第2次治疗或改用扩张疗法或手术治疗；大多数(6/7)第2次注射仍有良效，而注射BTXA对大多数(4/5)的继发性AC无效. 但也有人[12]认为扩张疗法和手术治疗失败后，经内镜注射BTXA治疗AC仍有效. 国内仅有个别报告[11]. Pasricha et al[9]的研究结果提示注射BTXA治疗AC是一种安全、有效的，效果可维持几个月. 有报告[15]认为BTXA疗法与扩张疗法同样有效，但首次注射的疗效维持时间较短，2次注射则可维持较长的效果.
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Dufour et al[16]用BTXA治疗食管静脉曲张伴发的AC，效果显著；Vallera et al[17]用BTXA治疗继发于3期肺腺癌的AC取得良效，并认为BTXA疗法还可作为一种鉴别诊断策略用于区别AC和假性AC；Katzka et al[18]认为BTXA作为诊断性治疗试验在选择AC的进一步根本性治疗中有重要作用. 另外尚有用BTXA治疗食管肌性A-环取得良效的报告[19]. 而Castell et al[20]对BTXA注射治疗AC持怀疑态度，认为其长期疗效有待进一步研究.
到目前为止，BTXA治疗AC尚未见到明显毒副作用或并发症的报告.
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3 参考文献
1 陈达民. 肉毒杆菌毒素的胃肠应用. 国外医学消化系疾病分册，1998；18：169-171
2 Reynolds JC, Parkman HP. Achalasia. Gastroenterol Clin North Am, 1989;18:223-255
3 Goldenbarg SP, Burrell M, Fette GG, Vos C, Traube M, Classic and vigorous achalasia: a comparison of manometric, radiographic,and clinical findings. Gastroenterol, 1991;101:743-748
, 百拇医药
4 Eckardt VF, Kanzler G, Westermeier T. Complications and their impact after pneumatic dilation for achalasia: prospective
long-term follow-up study. Gastrointest Endosc, 1997;45:349-353
5 Barkin JS, Guelrud M, Reiner DK, Goldberg RI, Phillips RS. Forceful balloon dilation: an outpatient procedure for achalasia.
Gastrointest Endosc, 1990;36:123-126
6 Jankovic J, Brin MF. Therapeutic uses of botulinum toxin. N Engl J Med, 1991;324:1186-1194
, http://www.100md.com
7 Pasricha PJ, Ravich WJ, Kalloo AN. Injection of botulinum toxin into the distal esophageal sphincter in piglets—a unique
investigative technique with potential therapeutic uses. Am J Gastroenterol, 1992;87:1255
8 Pasricha PJ, Ravich WJ, Kalloo AN. Botulinum toxin for achalasia. Lancet, 1993;341:244-245
9 Pasricha PJ, Ravich WJ, Hendrix TR, Sostre S, Jones B, Kalloo AN. Intrasphincteric botulinum toxin for the treatment of
, http://www.100md.com
achalasia. N Engl J Med, 1995;322:774-778
10 Goldstein JA, Barkin JS. Botox injection for achlasia: a modified technique. Gastrointest Endosc, 1999;49:272-273
11 刘庆森，蔡逢春，郭荣斌，孟江云，程留芳，程凤歧，黎力. 超声内镜下注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓症的临床研究.
解放军医学杂志，1999；24：115-116
12 Annese V, Basclani M, Lombardi G, Caruso N, Perri F, Simone P, Andriulli A. Perendoscopic injection of botulinum toxin is effective
, 百拇医药
in achalasia after failure of myotomy or pneumatic dilation. Gastrointest Endosc, 1996;44:461-465
13 Pasricha PJ, Rai R, Ravich WJ, Hendrix TR, Kalloo AN.Botulinum toxin for achalasia: long-term outcome and predictors of
response. Gastroenterology, 1996;110:1410-1415
14 Fishman VM, Parkman HP, Schiano TD, Hills C, Dabezies MA, Cohen S, Fisher RS, Miller LS. Symptomatic improvement in achalasia
, 百拇医药
after botulinum toxin injection of the lower esophageal sphincter. Am J Gastroenterol, 1996;91:1724-1730
15 Annese V, Basciani M, Perri F, Lombardi G, Frusciante V, Simone P, Andriulli A, Ventrappen G. Controlled trial of botulinum
toxin injection versus placebo and pneumatic dilation in achalasia. Gastroenterology, 1996;111:1418-1424
16 Dufour JF, Fawaz KA, Libby ED. Botulinum toxin injection for secondary achasia with esophageal varices. Gastrointest
, 百拇医药
Endosc, 1997;45:191-193
17 Vallera RA, Brazer SR. Botulinum toxin for suspected pseudoachalasia. Am J Gastroenterol, 1995;90:1319-1321
18 Katzka DA, Castell DO. Use of botulinum toxin as a diagnostic/therapeutic trial to help clarify an indication for definitive therapy
in patients with achalasia. Am J Gastroenterol, 1999;94:637-642
19 Hector PA, Hunter J, Waring JP. Botulinum toxin injection for an esophageal muscular A-ring. Gastrointest Endosc,
1997;45:193-195
20 Castell DO, Katzka DA. Botulinum toxin for achalasia: to be or not to be. Gastroenterology, 1996;110:1650-1652, http://www.100md.com
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