肝癌的综合治疗
Subject headings liver neoplasms/therapy; recurrence/prevention and control; gene therapy; liver transplantation; neoplasm,residual; hepatectomy
主题词 肝肿瘤/治疗；复发/预防和控制；基因疗法；肝移植；肿瘤，残余；肝切除术
王在国. 肝癌的综合治疗. 世界华人消化杂志，2000；8(4)：443
1 肝癌治疗的基本原则
1.1 综合治疗 由于肝癌至今尚无特效疗法，包括手术切除在内的各种疗法，均非100%根治，为此必须采用综合治疗的方针. 近年资料表明，无论通过外科或内科手段进行的各种非切除治疗，由于较合理地综合使用一些单独使用时无根治希望的方法而使治疗效果明显提高，即“三联”的疗效优于“二联”，而“二联”又优于单一治疗. 综合治疗不仅有量的变化，而且有质的差别，即1+1可>2；除不同治疗方法的同时应用外，尚可序贯应用[1，2]. 综合治疗可根据患者的肿瘤及肝功能状况、术者的临床经验及单位所具备的具体条件灵活开展.
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1.2 积极治疗 积极治疗包括几个方面的内容：①对于没有黄疸、腹水和远处转移者，应积极手术探查并力争一期切除；②对于不能切除的中晚期肝癌，应采用积极的序贯综合治疗，一旦肿瘤明显缩小，即应争取二期切除；③对于手术切除肝癌患者，术中即应着眼于术后复发的防治，如术中肝动脉门静脉留置埋植式给药装置(implantable drug delivery system, IDDS)以备术后化疗[3]，或术后早期3wk～4wk预防性肝动脉栓塞化疗(Hepatic Arterial transcatheter Chemo-Emblization, HACE)[4]等. ④肝癌切除后复发与孤立转移者，再切除可使其5a生存率再提高20%；⑤HACE及瘤内无水酒精治疗通常需多次重复.
1.3 序贯治疗 谭云山et al[5]在二期切除的绝大多数肝癌标本中发现残留癌，说明综合治疗使肿瘤缩小后及时序贯切除以消灭残癌的必要性；肝癌切除或介入治疗术后，患者存在免疫功能及肝功能损害，此时需要保肝治疗、免疫治疗及中药扶正治疗. 序贯治疗即为了最大限度的消灭肿瘤，又最大限度的保存机体功能.
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2 肝癌的序贯切除
近年汤钊猷[6]把所有使肝癌缩小的疗法统称为“缩小疗法”，并把“不能切除肝癌的缩小后切除”统称为“序贯切除”，即序贯切除包含二期切除和二步切除. 二期切除是指首次手术探查发现肝癌不能切除，采取各种方法使瘤体缩小后二次手术而获得切除者. 二步切除则指诊断时已不能切除的肝癌经HACE使肿瘤缩小后再行手术切除者. 如果不能让大肝癌缩小，就没有序贯切除可言，可见前期治疗的重要性. 前期治疗的方法甚多，经IDDS肝动脉门静脉双途径局部综合治疗可能是二期切除前期治疗中最有希望的手段，而HACE则是二步切除前期治疗中具有较为肯定效果的方法.
前期治疗虽可杀灭绝大部分癌细胞，但序贯切除标本的病理观察发现2/3以上的标本尚残存活的癌细胞[5]，预示着肝癌治疗后“死灰复燃”的危险. 加之HACE后肿瘤侧支循环的开放及肿瘤耐药性的形成，以及重复治疗可能造成严重的肝脏功能损害，所以肿瘤缩小后应不失时机的进行序贯切除. 序贯切除的最佳时机目前尚未获得统一的认识，但部分学者认为综合治疗后2mo～5mo较为适宜[6]，因为间歇时间太长可能导致残存癌细胞的死灰复燃，太短可能受损的机体功能尚未恢复.
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汤钊猷[6]认为肿块不能切除但仍局限一叶是可取的对象，最好的对象是单个包膜完整位于有硬变的右肝的较大肿瘤. 大肿瘤周边有少数卫星病灶，但仍局限于半肝者；或主瘤局限一叶，而另外一叶有1～2个小结节者亦可一试. 序贯切除的条件包括：①经前期治疗后，局限于一叶的肿瘤体积缩小50%以上，或偏离肝门区大血管；②肿瘤境界较治疗前清楚，能在影象学检查中看到包膜形成，并显示切除可能；③AFP转阴或显著下降；④肝功能Child A级，全身情况良好；⑤无门静脉主干癌栓；⑥无全身远处转移.
手术切除是肝癌最重要和唯一可望获得根治的治疗手段. 如果通过积极治疗使大肝癌部分转变为小肝癌，就等于使不能切除的肝癌由“不治”转变为“部分可治”甚至获得根治. 汤钊猷et al[6]报道55例二期切除患者，其5a生存率竟高达60.8%，几乎与小肝癌切除后的5a生存率相似，充分显示了二期切除的价值. 序贯切除给临床绝大多数不能切除的中晚期肝癌患者带来了新的希望.
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3 肝癌合并门静脉及胆管癌栓的处理
3.1 门静脉癌栓的处理 肝癌门静脉癌栓的镜下发生率高达90%. 过去认为门静脉主干或第一级分支形成癌栓时不宜手术切除，患者也常在数月内死亡. 最近樊嘉et al[7]报道54例肝癌合并门静脉主干或第一级分支癌栓切除后1，2，3，4，5a生存率分别为61.7%，36.2%，32.3%，24.4%，22.4%，20例仅肝动脉和(或)门静脉插管化疗者术后1,2a生存率分别为6.0%，0.0%，而14例非手术患者均于3mo内死亡. Yamaoka et al[8]报道29例患者术后1，2，3a生存率分别为52.2%，23.2%，11.6%. 门静脉癌栓取出后，国内学者均主张肝动脉和(或)门静脉插管化疗.
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3.2 胆管癌栓处理 肝细胞癌合并胆管癌栓较为少见，其发生率一般在1.5%～10%，李爱军et al[9]认为：胆管癌栓不同于门静脉癌栓，后者依靠门静脉供血，清除后仍可复发，而胆管癌栓只要切除肝脏的原发病灶并清除胆管内继发病灶，就可能达到根治目的. 作者曾对1例左外叶10cm×10cm×4.0cm及尾叶4.0cm×3.5cm×3.0cm肝癌合并胆总管内2枚2.0cm×1.5cm×1.5cm癌栓患者进行肿瘤切除及胆管癌栓清除，术后配合肝动脉、门静脉、胆道三途径化疗3个疗程，患者已无瘤生存15mo并恢复正常工作.
4 复发性肝癌的综合治疗
肝癌切除术后复发率极高，文献[10]报道大肝癌根治性切除术后5a复发率在80%以上，小肝癌也高达40%～60%；复发部位以肝内为主(90%以上)；复发时间9mo～195mo，术后1a～2a为复发高峰时期. 复发可能与肝切除范围、门静脉癌栓形成、肝癌的多中心起源等多种因素有关.
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再切除是复发癌再治疗的首选方法和提高疗效的最重要途径. 其条件包括：①复发肿瘤是单个或较局限；②肝功能正常；③没有远处转移. 再切除术式为局部切除. 其效果取决于复发病灶的大小和病程早晚，复发癌发现愈早，病灶愈小，距上次手术时间愈长，治疗效果愈好. 汤钊猷[11]曾报告复发病灶为小肝癌时，其再切除术后5a生存率为46.5%，再切除时为大肝癌者，其5a生存率为0. Nagasue et al[12]报告69例肝复发癌，其中20例再切除后1，2，3，7a生存率分别为72.2%，44.7%，26.8%，26.8%. 不能或不愿再切除者，可选用HACE、经皮无水酒精瘤内注射、液氮冷冻治疗、肝动脉和(或)门静脉区域性灌注化疗和(或)免疫治疗，但其疗效远逊于再切除. 对于肝外孤立转移病灶，手术切除也可获得较好疗效.
5 肝癌综合治疗中应注意的问题
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5.1 重视首次治疗方法的合理选择 首次治疗方法的选择将直接影响患者的后续治疗和预后. 对于可切除肝癌，如果首选介入治疗，则可增加手术切除的难度和危险性，并可能促进癌细胞的扩散；如首选化疗、免疫或中医药治疗，则可能错过手术切除机会. 对于不可切除肝癌，则可选择介入治疗等缩小疗法，并创造条件行序贯切除. 如果肝功能失代偿，则宜进行保肝、中医药及免疫治疗，不恰当的积极治疗有可能造成严重并发症甚至加速死亡进程. 因此，临床上应根据患者的肿瘤及肝功能状况，灵活选择最佳疗法. 尤需强调的是，能否手术切除才是决定预后的关键因素. 所以，有手术切除可能性者，切不可轻易放弃手术机会，包括不能切除肿瘤经综合治疗后明显缩小者.
5.2 重视外科切除的作用和地位 尽管中晚期肝癌外科切除的难度和风险较早期肝癌大，远期疗效也不及早期肝癌，但手术切除在中晚期肝癌治疗中的作用、地位和远期效果是肯定的[2，13]. 中晚期肝癌的手术切除包括一期切除、序贯切除及复发癌再切除. 手术切除的关键是正确判断能否既切除肿瘤又保存足够的肝组织，以及既能切除肿瘤又不导致引起难控制的大出血. 手术切除时应兼顾根治性、安全性、功能性三个基本原则.
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在肝癌“可切除”与“不可切除”的判断上，目前尚无统一的客观标准，主观因素相当大. 因此，在不同医院、不同专业、不同医生的判断上，往往存在一定的差别. 尤其是非肝脏外科专科医生，往往无意中扩大了“不能切除”的范围，临床上经常见到经介入治疗的“不可切除肝癌”，实际上完全可以一期肝切除. 能否切除应根据肿瘤情况、肝硬变程度和机体耐受性综合考虑. 肝癌切除“无禁区”的概念正被逐渐接受，因此在判断肝癌“不可切除”时应慎之又慎，切不可轻易放弃一期切除机会.
5.3 重视治疗并发症的防治研究 由于肝癌肿瘤较大，且患者大多存在肝硬变背景，所以综合治疗的各种方法必然存在一定的并发症，如肝衰和上消化道出血等. 加强并发症的防治研究有助于提高综合治疗的安全性及疗效.
6 肝癌综合治疗中存在的问题
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目前存在的主要问题有：综合治疗中不同治疗方法的有机组合与合理序贯治疗安排，手术切除、HACE等主要治疗方法适应证的恰当掌握及并发症的防治，抗癌药物的有效性与毒性，切除后的高复发率，合并失代偿性肝硬变肝癌的治疗，以及基因治疗、肝移植等新技术新方法的研究开发等.
7 参考文献
1 张天泽，徐光炜主编. 肿瘤学.天津：天津科学技术出版社，1996：1547-1598
2 汤钊猷主编. 现代肿瘤学. 上海：上海医科大学出版社，1993：553-610
3 王在国，刘光中，丁福全. 肝癌切除术中肝动脉门静脉置IDDS的临床意义. 中国肿瘤临床，1998；25：492-494
, 百拇医药
4 李锦清，张亚奇，张伟章. 栓塞化疗在肝癌切除后的价值. 中华肿瘤杂志，1994；16：387-389
5 谭云山，胡明华，龚自力. 肝动脉化学药物灌注栓塞治疗后癌组织残留原因的探讨. 中华外科杂志，1992；30：346-348
6 盛茂鑫，倪恿文，饶荣生主编. 肝癌导管治疗与序贯切除进展. 南昌：江西科技出版社，1994：40
7 樊嘉，吴志全，汤钊猷. 肝细胞癌合并门静脉癌栓的手术切除及疗效观察. 中华外科杂志，1999；37：8-11
8 Yamaoka Y, Kumada K, Ino K. Liver resection for hepatocellular carcinoma with direct removal of tumor thrombi in the main
, 百拇医药
portal. Vein World J Surg,1992;16:1172-1176
9 李爱军，吴孟超，钱光相. 原发性肝癌伴胆管癌栓的手术处理7例报告. 中华普通外科杂志，1999；14：15-16
10 丁福全，王在国. 肝复发癌临床研究进展. 中国实用外科杂志，2000；20：待发表
11 汤钊猷. 原发性肝癌临床研究的新动向. 中国肿瘤，1992；2：4
12 Nagasue N, Yukaya H, Yu C. Assessment of pattern and treatment of intrahepatic recurrence after resection of
hepatocellular carcinoma. Surg Gynecol Obstet, 1990;171:217
13 梁力建，贾雨辰，夏振龙. 肝动脉化疗栓塞的作用和地位. 中国实用外科杂志，1999；19：696-703, http://www.100md.com(王在国)
主题词 肝肿瘤/治疗；复发/预防和控制；基因疗法；肝移植；肿瘤，残余；肝切除术
王在国. 肝癌的综合治疗. 世界华人消化杂志，2000；8(4)：443
1 肝癌治疗的基本原则
1.1 综合治疗 由于肝癌至今尚无特效疗法，包括手术切除在内的各种疗法，均非100%根治，为此必须采用综合治疗的方针. 近年资料表明，无论通过外科或内科手段进行的各种非切除治疗，由于较合理地综合使用一些单独使用时无根治希望的方法而使治疗效果明显提高，即“三联”的疗效优于“二联”，而“二联”又优于单一治疗. 综合治疗不仅有量的变化，而且有质的差别，即1+1可>2；除不同治疗方法的同时应用外，尚可序贯应用[1，2]. 综合治疗可根据患者的肿瘤及肝功能状况、术者的临床经验及单位所具备的具体条件灵活开展.
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1.2 积极治疗 积极治疗包括几个方面的内容：①对于没有黄疸、腹水和远处转移者，应积极手术探查并力争一期切除；②对于不能切除的中晚期肝癌，应采用积极的序贯综合治疗，一旦肿瘤明显缩小，即应争取二期切除；③对于手术切除肝癌患者，术中即应着眼于术后复发的防治，如术中肝动脉门静脉留置埋植式给药装置(implantable drug delivery system, IDDS)以备术后化疗[3]，或术后早期3wk～4wk预防性肝动脉栓塞化疗(Hepatic Arterial transcatheter Chemo-Emblization, HACE)[4]等. ④肝癌切除后复发与孤立转移者，再切除可使其5a生存率再提高20%；⑤HACE及瘤内无水酒精治疗通常需多次重复.
1.3 序贯治疗 谭云山et al[5]在二期切除的绝大多数肝癌标本中发现残留癌，说明综合治疗使肿瘤缩小后及时序贯切除以消灭残癌的必要性；肝癌切除或介入治疗术后，患者存在免疫功能及肝功能损害，此时需要保肝治疗、免疫治疗及中药扶正治疗. 序贯治疗即为了最大限度的消灭肿瘤，又最大限度的保存机体功能.
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2 肝癌的序贯切除
近年汤钊猷[6]把所有使肝癌缩小的疗法统称为“缩小疗法”，并把“不能切除肝癌的缩小后切除”统称为“序贯切除”，即序贯切除包含二期切除和二步切除. 二期切除是指首次手术探查发现肝癌不能切除，采取各种方法使瘤体缩小后二次手术而获得切除者. 二步切除则指诊断时已不能切除的肝癌经HACE使肿瘤缩小后再行手术切除者. 如果不能让大肝癌缩小，就没有序贯切除可言，可见前期治疗的重要性. 前期治疗的方法甚多，经IDDS肝动脉门静脉双途径局部综合治疗可能是二期切除前期治疗中最有希望的手段，而HACE则是二步切除前期治疗中具有较为肯定效果的方法.
前期治疗虽可杀灭绝大部分癌细胞，但序贯切除标本的病理观察发现2/3以上的标本尚残存活的癌细胞[5]，预示着肝癌治疗后“死灰复燃”的危险. 加之HACE后肿瘤侧支循环的开放及肿瘤耐药性的形成，以及重复治疗可能造成严重的肝脏功能损害，所以肿瘤缩小后应不失时机的进行序贯切除. 序贯切除的最佳时机目前尚未获得统一的认识，但部分学者认为综合治疗后2mo～5mo较为适宜[6]，因为间歇时间太长可能导致残存癌细胞的死灰复燃，太短可能受损的机体功能尚未恢复.
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汤钊猷[6]认为肿块不能切除但仍局限一叶是可取的对象，最好的对象是单个包膜完整位于有硬变的右肝的较大肿瘤. 大肿瘤周边有少数卫星病灶，但仍局限于半肝者；或主瘤局限一叶，而另外一叶有1～2个小结节者亦可一试. 序贯切除的条件包括：①经前期治疗后，局限于一叶的肿瘤体积缩小50%以上，或偏离肝门区大血管；②肿瘤境界较治疗前清楚，能在影象学检查中看到包膜形成，并显示切除可能；③AFP转阴或显著下降；④肝功能Child A级，全身情况良好；⑤无门静脉主干癌栓；⑥无全身远处转移.
手术切除是肝癌最重要和唯一可望获得根治的治疗手段. 如果通过积极治疗使大肝癌部分转变为小肝癌，就等于使不能切除的肝癌由“不治”转变为“部分可治”甚至获得根治. 汤钊猷et al[6]报道55例二期切除患者，其5a生存率竟高达60.8%，几乎与小肝癌切除后的5a生存率相似，充分显示了二期切除的价值. 序贯切除给临床绝大多数不能切除的中晚期肝癌患者带来了新的希望.
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3 肝癌合并门静脉及胆管癌栓的处理
3.1 门静脉癌栓的处理 肝癌门静脉癌栓的镜下发生率高达90%. 过去认为门静脉主干或第一级分支形成癌栓时不宜手术切除，患者也常在数月内死亡. 最近樊嘉et al[7]报道54例肝癌合并门静脉主干或第一级分支癌栓切除后1，2，3，4，5a生存率分别为61.7%，36.2%，32.3%，24.4%，22.4%，20例仅肝动脉和(或)门静脉插管化疗者术后1,2a生存率分别为6.0%，0.0%，而14例非手术患者均于3mo内死亡. Yamaoka et al[8]报道29例患者术后1，2，3a生存率分别为52.2%，23.2%，11.6%. 门静脉癌栓取出后，国内学者均主张肝动脉和(或)门静脉插管化疗.
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3.2 胆管癌栓处理 肝细胞癌合并胆管癌栓较为少见，其发生率一般在1.5%～10%，李爱军et al[9]认为：胆管癌栓不同于门静脉癌栓，后者依靠门静脉供血，清除后仍可复发，而胆管癌栓只要切除肝脏的原发病灶并清除胆管内继发病灶，就可能达到根治目的. 作者曾对1例左外叶10cm×10cm×4.0cm及尾叶4.0cm×3.5cm×3.0cm肝癌合并胆总管内2枚2.0cm×1.5cm×1.5cm癌栓患者进行肿瘤切除及胆管癌栓清除，术后配合肝动脉、门静脉、胆道三途径化疗3个疗程，患者已无瘤生存15mo并恢复正常工作.
4 复发性肝癌的综合治疗
肝癌切除术后复发率极高，文献[10]报道大肝癌根治性切除术后5a复发率在80%以上，小肝癌也高达40%～60%；复发部位以肝内为主(90%以上)；复发时间9mo～195mo，术后1a～2a为复发高峰时期. 复发可能与肝切除范围、门静脉癌栓形成、肝癌的多中心起源等多种因素有关.
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再切除是复发癌再治疗的首选方法和提高疗效的最重要途径. 其条件包括：①复发肿瘤是单个或较局限；②肝功能正常；③没有远处转移. 再切除术式为局部切除. 其效果取决于复发病灶的大小和病程早晚，复发癌发现愈早，病灶愈小，距上次手术时间愈长，治疗效果愈好. 汤钊猷[11]曾报告复发病灶为小肝癌时，其再切除术后5a生存率为46.5%，再切除时为大肝癌者，其5a生存率为0. Nagasue et al[12]报告69例肝复发癌，其中20例再切除后1，2，3，7a生存率分别为72.2%，44.7%，26.8%，26.8%. 不能或不愿再切除者，可选用HACE、经皮无水酒精瘤内注射、液氮冷冻治疗、肝动脉和(或)门静脉区域性灌注化疗和(或)免疫治疗，但其疗效远逊于再切除. 对于肝外孤立转移病灶，手术切除也可获得较好疗效.
5 肝癌综合治疗中应注意的问题
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5.1 重视首次治疗方法的合理选择 首次治疗方法的选择将直接影响患者的后续治疗和预后. 对于可切除肝癌，如果首选介入治疗，则可增加手术切除的难度和危险性，并可能促进癌细胞的扩散；如首选化疗、免疫或中医药治疗，则可能错过手术切除机会. 对于不可切除肝癌，则可选择介入治疗等缩小疗法，并创造条件行序贯切除. 如果肝功能失代偿，则宜进行保肝、中医药及免疫治疗，不恰当的积极治疗有可能造成严重并发症甚至加速死亡进程. 因此，临床上应根据患者的肿瘤及肝功能状况，灵活选择最佳疗法. 尤需强调的是，能否手术切除才是决定预后的关键因素. 所以，有手术切除可能性者，切不可轻易放弃手术机会，包括不能切除肿瘤经综合治疗后明显缩小者.
5.2 重视外科切除的作用和地位 尽管中晚期肝癌外科切除的难度和风险较早期肝癌大，远期疗效也不及早期肝癌，但手术切除在中晚期肝癌治疗中的作用、地位和远期效果是肯定的[2，13]. 中晚期肝癌的手术切除包括一期切除、序贯切除及复发癌再切除. 手术切除的关键是正确判断能否既切除肿瘤又保存足够的肝组织，以及既能切除肿瘤又不导致引起难控制的大出血. 手术切除时应兼顾根治性、安全性、功能性三个基本原则.
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在肝癌“可切除”与“不可切除”的判断上，目前尚无统一的客观标准，主观因素相当大. 因此，在不同医院、不同专业、不同医生的判断上，往往存在一定的差别. 尤其是非肝脏外科专科医生，往往无意中扩大了“不能切除”的范围，临床上经常见到经介入治疗的“不可切除肝癌”，实际上完全可以一期肝切除. 能否切除应根据肿瘤情况、肝硬变程度和机体耐受性综合考虑. 肝癌切除“无禁区”的概念正被逐渐接受，因此在判断肝癌“不可切除”时应慎之又慎，切不可轻易放弃一期切除机会.
5.3 重视治疗并发症的防治研究 由于肝癌肿瘤较大，且患者大多存在肝硬变背景，所以综合治疗的各种方法必然存在一定的并发症，如肝衰和上消化道出血等. 加强并发症的防治研究有助于提高综合治疗的安全性及疗效.
6 肝癌综合治疗中存在的问题
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目前存在的主要问题有：综合治疗中不同治疗方法的有机组合与合理序贯治疗安排，手术切除、HACE等主要治疗方法适应证的恰当掌握及并发症的防治，抗癌药物的有效性与毒性，切除后的高复发率，合并失代偿性肝硬变肝癌的治疗，以及基因治疗、肝移植等新技术新方法的研究开发等.
7 参考文献
1 张天泽，徐光炜主编. 肿瘤学.天津：天津科学技术出版社，1996：1547-1598
2 汤钊猷主编. 现代肿瘤学. 上海：上海医科大学出版社，1993：553-610
3 王在国，刘光中，丁福全. 肝癌切除术中肝动脉门静脉置IDDS的临床意义. 中国肿瘤临床，1998；25：492-494
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4 李锦清，张亚奇，张伟章. 栓塞化疗在肝癌切除后的价值. 中华肿瘤杂志，1994；16：387-389
5 谭云山，胡明华，龚自力. 肝动脉化学药物灌注栓塞治疗后癌组织残留原因的探讨. 中华外科杂志，1992；30：346-348
6 盛茂鑫，倪恿文，饶荣生主编. 肝癌导管治疗与序贯切除进展. 南昌：江西科技出版社，1994：40
7 樊嘉，吴志全，汤钊猷. 肝细胞癌合并门静脉癌栓的手术切除及疗效观察. 中华外科杂志，1999；37：8-11
8 Yamaoka Y, Kumada K, Ino K. Liver resection for hepatocellular carcinoma with direct removal of tumor thrombi in the main
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portal. Vein World J Surg,1992;16:1172-1176
9 李爱军，吴孟超，钱光相. 原发性肝癌伴胆管癌栓的手术处理7例报告. 中华普通外科杂志，1999；14：15-16
10 丁福全，王在国. 肝复发癌临床研究进展. 中国实用外科杂志，2000；20：待发表
11 汤钊猷. 原发性肝癌临床研究的新动向. 中国肿瘤，1992；2：4
12 Nagasue N, Yukaya H, Yu C. Assessment of pattern and treatment of intrahepatic recurrence after resection of
hepatocellular carcinoma. Surg Gynecol Obstet, 1990;171:217
13 梁力建，贾雨辰，夏振龙. 肝动脉化疗栓塞的作用和地位. 中国实用外科杂志，1999；19：696-703, http://www.100md.com(王在国)