肝硬变腹水限钠利尿诱发HRS与高渗NaCl治疗作用
1 邯郸市第二医院肝病中心 河北省邯郸市 056001
2 邯郸市第一医院
项目负责人 刘建军，056001，河北省邯郸市贸易路100号.
收稿日期 2000-05-25 接收日期 2000-06-02
Subject headings liver cirrhosis; ascites; diuresis; hepatorenal syndrome; sodium/blood; hyponatremia; osmotic pressure; infusions, intravenous; saline solution, hypertonic
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主题词 肝硬化；腹水；利尿；肝肾综合征；钠/血液；低钠血症；渗透压；输注，静脉内；盐水，高渗
刘建军, 智红, 刘芙蓉, 吴晓英, 王红霞. 肝硬变腹水限钠利尿诱发HRS与高渗NaCl治疗作用. 世界华人消化杂志，2000；8(9)：1071-1072
肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)是肝硬变腹水患者常见并发症，占15%～84%，是一种尚不能完全解释的功能性肾功能衰竭，又称功能性肾衰竭(functionalrenalfailue, FRS).自1932年Heiwig首先描述HRS至今仍无突破性研究，多因消化道出血，强烈利尿、大量放腹水、感染等诱发，死亡率极高，可达100%.我们自1986年在对肝硬变腹水患者限钠问题进行重新评价[1,3,5]的研究过程中，发现肝硬变腹水患者限钠、利尿治疗可诱发HRS，并且用高渗NaCl治疗收到了理想的扩容，增加尿量及改善肾功能的效果，对HRS的发病机制及治疗具有重要的临床
, 百拇医药
意义.
1 材料和方法
对血浆钠<135mmol·L-1的233例肝硬变腹水患者除口服氢氯噻嗪、螺内酯及根据血浆清蛋白浓度间断静脉补充清蛋白外，分限钠(139例)与不限钠(94例)两组. 限钠组控制钠盐摄入量<1.0g·d-1. 不限钠组除进正常含钠食物外，对纳差、呕吐及乏力、表情淡漠，利尿剂作用明显减弱的低钠患者，静脉补充30g·L-1NaCl 300mL·d-1，并根据血浆钠检测结果及符合HRS诊断条件的可连续使用1d～7d，观察两组腹水消失时间与HRS发生情况.
HRS诊断条件：①具有肝炎后肝硬变腹水诊断指标；②长期接受限钠、利尿或短时间内使用超常剂量利尿剂及导泻、发汗治疗；③血浆钠<125mmol·L-1；④不能用其他原因解释的少尿(<500mL·d-1)与血浆尿素氮上升(>7.5mmol·L-1);⑤患者明显乏力、纳差、恶心或呕吐、表情淡漠、嗜睡、意识障碍及肌张力下降.
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对符合HRS诊断条件的患者除应用血管活性药及对症治疗外，分继续限钠(17例)与静脉补充30g·L-1 NaCl(15例)两组. 继续限钠组除限制钠盐摄入外，应用胶体溶液(全血、血浆、清蛋白)扩容. 静脉补充30g·L-1 NaCl 组，日补充30g·L-1 300mL NaCl，根据临床症状、尿量及血浆钠连续使用1d～7d，15例HRS患者共补充30g·L-1 NaCl 12900mL，分别补充30g·L-1 NaCl 300mL 2例，600mL 6例，900mL 5例，2100mL 2例，平均每例静脉输注30g·L-1 NaCl 860mL. 全部患者均未排放腹水.
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2 结果
2.1 腹水消失时间 限钠组139例中腹水消失时间<20d者33例，占23.7%，不限钠组94例中腹水消失时间<20d者75例，占79.8%，两组腹水消失时间有显著差异(P<0.01). 同时发现纠正低钠血症对腹部胀气有一定缓解作用，对因限钠、利尿治疗诱发低渗性脑病患者有理想治疗作用. 对血浆钠<130mmol·L-1，利尿剂作用减弱的肝硬变腹水患者静脉输注高渗NaCl后，6h后尿量开始增多，24h尿量增加500mL～1500mL.
2.2 HRS发生情况与静脉输高渗NaCl治疗效果 限钠组139例中32例并发HRS，占23%，不限钠组94例中无1例并发HRS. 对符合HRS诊断条件，而继续限钠治疗组(17例)无1例存活. 静脉补充30g·L-1组(15例)无1例因HRS死亡，静脉补充高渗NaCl后6h尿量开始增加，24h尿量仍可增加500mL～1500mL，经连续使用高渗NaCl 1d～7d，除尿量增加外，血浆尿素氮下降，临床症状缓解，9例腹水消失时间<20d. 同时发现HRS患者多合并低渗性脑病，HRS患者如继续限钠治疗多因低渗性脑病，低渗性休克或DIC导致死亡.
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3 讨论
3.1 肝硬变腹水限钠、利尿治疗诱发HRS机制 目前国内外一致认为肝硬变腹水为钠潴留所致，对钠潴留的解释有两种学说，即经典学说(充盈不足学说underfilling theory)与泛溢学说(overflow theory)[2]. 充盈不足学说认为腹水形成后，有效血容量减少，刺激容量感受器及肾小球旁装置，交感神经活性增强，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抗利尿激素释放增加，血流量减低，肾小球滤过率下降，肾小管回吸收增加，促使钠潴留. 而泛溢学说却认为肝硬变形成腹水前已有钠潴留，认为钠水潴留在前，腹水形成于后. 上述两种学说均为国内外公认，并作为肝硬变腹水患者限钠治疗的理论依据，已沿用100+a.今天，肝硬变腹水患者是否继续根据传统的钠潴留机制给予限钠治疗是我们研究的重要课题，因为用肝硬变腹水的钠潴留机制指导限钠、利尿治疗并非正确[3]. 临床观察发现肝硬变腹水患者因限钠、利尿导致的低钠较低钾常见而后果严重，常因限钠、利尿治疗使血浆钠及渗透压下降，利尿剂作用减弱，腹水消失时间延长[4]诱发低渗性脑病[5]与HRS. 如根据传统的钠潴留观念继续限钠、利尿治疗，可使低渗性脑病及HRS患者的死亡率高达100%. 目前，多认为HRS与钠潴留有关，并根据尿钠排泄量判断钠潴留的严重程度及限钠依据，尿钠排泄量越低，钠潴留就越严重，限钠就更严格. 当血浆钠明显降低，尿钠排泄量减少时多认为是体液稀释性低钠，仍需限制钠盐摄入或进无盐饮食. 结果使血浆钠及渗透压下降，利尿剂作用减弱或消失，尿量减少[6]，腹水消失时间延长，细胞外水分向细胞(肾组织细胞)内转移，水肿的细胞液渗入浆膜腔，有效血循环量不足，肾组织细胞内水分增加，影响肾小球循环血流量，刺激入球小动脉压力感受器，使肾素分泌，在此基础上肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，肾素活性增高，造成肾皮质血管收缩而致肾皮质低灌注，尿素氮上升，尿量减少及尿钠排泄量下降，上述因素导致HRS的形成.又因肝硬变腹水患者限钠、利尿治疗，血浆钠及渗透压下降可导致低渗性休克，此时严重影响肾灌注而促发HRS形成，此时限钠、大量排放腹水、超常剂量使用利尿剂可加速HRS形成与发展，如此时不立即纠正血浆低钠而继续限钠，就会导致医源性HRS.
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HRS患者肾小球滤过率下降，尿钠排泄量减少与血浆钠有关，肝硬变腹水患者限钠、利尿治疗后，并非存在稀释性低钠，仍需纠正低钠血症. 如根据尿钠浓度判断肾功能分期而继续限钠，将对肾功能的改善增加难度，静脉补充高渗NaCl纠正低钠血症，才能控制HRS的病理变化，使HRS患者得以恢复. 应对HRS的发病机制给予补充.
3.2 高渗NaCl在HRS患者中的作用机制 HRS扩容问题，多数学者认为有效循环量不足是HRS启动原因，因此扩容是HRS治疗的关键. 目前一致认为使用胶体溶液扩容较为理想，如血浆、全血及清蛋白等，但仍未能降低HRS的死亡率，因为输注全血可导致凝血机制障碍及诱发消化道出血，清蛋白可使氮质血症加重，很难达到扩容与改善循环目的.我们经过10+a的临床观察发现并证实，静脉输注高渗NaCl溶液能收到理想的扩容效果[7]. 其作用机制：静脉输注高渗NaCl后血浆钠及渗透压上升，细胞内(包括肾组织细胞)液水分向细胞外转移，如静脉输注4mL·kg-1高渗NaCl可使血容量增加(8～12)mL·kg-1，输注180mL高渗NaCl可从细胞内渗透出水分700mL，如血浆渗透压升至330mmol·L-1时，大约有940mL～1260mL的细胞液转移到细胞外，可使血容量扩大33%[8]. HRS患者日补充30g·kg-1 NaCl 300mL安全有效. 除增加尿量外，对改善HRS病理变化及临床症状，降低血浆氮质水平等有显著效果. 因限钠、利尿使血浆钠及渗透压下降所致的HRS患者要有使用高渗NaCl的决心和勇气，否则会使HRS患者失去存活机会.
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3.3 肝硬变腹水消失时间与血浆钠的关系 我们在10+a的研究过程中发现，限钠、利尿后因血浆钠及渗透压下降，细胞外水分向细胞内转移，细胞对水的屏障作用减弱，水肿的细胞液渗入浆膜腔，使腹水不能消退或消失时间延长. 如血浆钠低于腹水钠，腹水吸收与消退是极为困难或不可能[9]，血浆渗透压低于腹水渗透压时，血液中的水分与腹水处于逆交换状态(腹水渗出量大于吸收量)，不仅腹水通过腹膜吸收进入血液循环成为不可能，相反血浆中的水分渗入浆膜腔，使腹水增加. 目前所有利尿剂(包括中草药)均通过抑制皮质袢升支部位对钠、氯重吸收而发挥排钠利尿作用[10]，血浆钠是利尿剂作用的靶离子，当靶离子缺乏时，使利尿剂作用减弱[11]，腹水消失时间延长，因此应对肝硬变腹水限钠治疗给予重新评价. 应用高渗NaCl应注意：①补钠时不要急于纠正到130mmol·L-1以上，防止神经纤维脱髓鞘改变；②纠正低钠时应限制水的入量；③注意钾的补充.
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4 参考文献
1 刘建军，封志强，吴小英，未兆林，商新水，刘连升. 对肝硬变腹水患者限钠问题的重新评价. 临床肝胆病杂志, 1993；9(增)：19-21
2 江绍基. 临床肝胆系病学. 第1版. 上海：上海科技出版社，1992：295-296
3 倪德明, 李铎. 肝硬变腹水并低钠血症43例. 新消化病学杂志, 1996;4:411-412
4 刘建军，智红，王文新，吴晓英，朱庆华. 肝硬变腹水患者限钠治疗利弊关系的商榷. 河北医药，1999；21：13-14
5 刘建军，王自修，未兆林，高洪斌，刘荣亨，王金章. 肝硬化并发低渗性脑病19例临床分析. 河北医药，1992；14：407
, 百拇医药
6 林永焕. 关于肝硬化腹水限钠治疗问题. 中国实用内科杂志，2000；20：381
7 刘建军，吴晓英，智红，李楠，张贵军，未兆林. 高渗氯化钠对肝硬化腹水病人消涨作用的临床研究. 中国全科医学杂志，1999；2：118-119
8 刘建军，智红，吴晓英，朱庆华. 高渗氯化钠的临床应用进展. 医学综述，1998；4：278-280
9 刘建军，吴晓英. 肝硬化腹水治疗研究进展. 临床荟萃，1996；11：1161-1162
10 智红，刘建军，王立峰，徐洪芳，王文宏. 血浆钠对利尿剂作用的影响. 中国医院药学杂志，2000；20：224-225
11 刘建军，吴晓英，智红，朱庆华. 肝硬化腹水限钠治疗诱发低渗性脑病临床分析. 胃肠病学和肝病学杂志，1998；7：178-180, http://www.100md.com(刘建军1 智 红1 刘芙蓉1 吴晓英2 王红霞1 )
2 邯郸市第一医院
项目负责人 刘建军，056001，河北省邯郸市贸易路100号.
收稿日期 2000-05-25 接收日期 2000-06-02
Subject headings liver cirrhosis; ascites; diuresis; hepatorenal syndrome; sodium/blood; hyponatremia; osmotic pressure; infusions, intravenous; saline solution, hypertonic
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主题词 肝硬化；腹水；利尿；肝肾综合征；钠/血液；低钠血症；渗透压；输注，静脉内；盐水，高渗
刘建军, 智红, 刘芙蓉, 吴晓英, 王红霞. 肝硬变腹水限钠利尿诱发HRS与高渗NaCl治疗作用. 世界华人消化杂志，2000；8(9)：1071-1072
肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)是肝硬变腹水患者常见并发症，占15%～84%，是一种尚不能完全解释的功能性肾功能衰竭，又称功能性肾衰竭(functionalrenalfailue, FRS).自1932年Heiwig首先描述HRS至今仍无突破性研究，多因消化道出血，强烈利尿、大量放腹水、感染等诱发，死亡率极高，可达100%.我们自1986年在对肝硬变腹水患者限钠问题进行重新评价[1,3,5]的研究过程中，发现肝硬变腹水患者限钠、利尿治疗可诱发HRS，并且用高渗NaCl治疗收到了理想的扩容，增加尿量及改善肾功能的效果，对HRS的发病机制及治疗具有重要的临床
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意义.
1 材料和方法
对血浆钠<135mmol·L-1的233例肝硬变腹水患者除口服氢氯噻嗪、螺内酯及根据血浆清蛋白浓度间断静脉补充清蛋白外，分限钠(139例)与不限钠(94例)两组. 限钠组控制钠盐摄入量<1.0g·d-1. 不限钠组除进正常含钠食物外，对纳差、呕吐及乏力、表情淡漠，利尿剂作用明显减弱的低钠患者，静脉补充30g·L-1NaCl 300mL·d-1，并根据血浆钠检测结果及符合HRS诊断条件的可连续使用1d～7d，观察两组腹水消失时间与HRS发生情况.
HRS诊断条件：①具有肝炎后肝硬变腹水诊断指标；②长期接受限钠、利尿或短时间内使用超常剂量利尿剂及导泻、发汗治疗；③血浆钠<125mmol·L-1；④不能用其他原因解释的少尿(<500mL·d-1)与血浆尿素氮上升(>7.5mmol·L-1);⑤患者明显乏力、纳差、恶心或呕吐、表情淡漠、嗜睡、意识障碍及肌张力下降.
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对符合HRS诊断条件的患者除应用血管活性药及对症治疗外，分继续限钠(17例)与静脉补充30g·L-1 NaCl(15例)两组. 继续限钠组除限制钠盐摄入外，应用胶体溶液(全血、血浆、清蛋白)扩容. 静脉补充30g·L-1 NaCl 组，日补充30g·L-1 300mL NaCl，根据临床症状、尿量及血浆钠连续使用1d～7d，15例HRS患者共补充30g·L-1 NaCl 12900mL，分别补充30g·L-1 NaCl 300mL 2例，600mL 6例，900mL 5例，2100mL 2例，平均每例静脉输注30g·L-1 NaCl 860mL. 全部患者均未排放腹水.
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2 结果
2.1 腹水消失时间 限钠组139例中腹水消失时间<20d者33例，占23.7%，不限钠组94例中腹水消失时间<20d者75例，占79.8%，两组腹水消失时间有显著差异(P<0.01). 同时发现纠正低钠血症对腹部胀气有一定缓解作用，对因限钠、利尿治疗诱发低渗性脑病患者有理想治疗作用. 对血浆钠<130mmol·L-1，利尿剂作用减弱的肝硬变腹水患者静脉输注高渗NaCl后，6h后尿量开始增多，24h尿量增加500mL～1500mL.
2.2 HRS发生情况与静脉输高渗NaCl治疗效果 限钠组139例中32例并发HRS，占23%，不限钠组94例中无1例并发HRS. 对符合HRS诊断条件，而继续限钠治疗组(17例)无1例存活. 静脉补充30g·L-1组(15例)无1例因HRS死亡，静脉补充高渗NaCl后6h尿量开始增加，24h尿量仍可增加500mL～1500mL，经连续使用高渗NaCl 1d～7d，除尿量增加外，血浆尿素氮下降，临床症状缓解，9例腹水消失时间<20d. 同时发现HRS患者多合并低渗性脑病，HRS患者如继续限钠治疗多因低渗性脑病，低渗性休克或DIC导致死亡.
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3 讨论
3.1 肝硬变腹水限钠、利尿治疗诱发HRS机制 目前国内外一致认为肝硬变腹水为钠潴留所致，对钠潴留的解释有两种学说，即经典学说(充盈不足学说underfilling theory)与泛溢学说(overflow theory)[2]. 充盈不足学说认为腹水形成后，有效血容量减少，刺激容量感受器及肾小球旁装置，交感神经活性增强，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抗利尿激素释放增加，血流量减低，肾小球滤过率下降，肾小管回吸收增加，促使钠潴留. 而泛溢学说却认为肝硬变形成腹水前已有钠潴留，认为钠水潴留在前，腹水形成于后. 上述两种学说均为国内外公认，并作为肝硬变腹水患者限钠治疗的理论依据，已沿用100+a.今天，肝硬变腹水患者是否继续根据传统的钠潴留机制给予限钠治疗是我们研究的重要课题，因为用肝硬变腹水的钠潴留机制指导限钠、利尿治疗并非正确[3]. 临床观察发现肝硬变腹水患者因限钠、利尿导致的低钠较低钾常见而后果严重，常因限钠、利尿治疗使血浆钠及渗透压下降，利尿剂作用减弱，腹水消失时间延长[4]诱发低渗性脑病[5]与HRS. 如根据传统的钠潴留观念继续限钠、利尿治疗，可使低渗性脑病及HRS患者的死亡率高达100%. 目前，多认为HRS与钠潴留有关，并根据尿钠排泄量判断钠潴留的严重程度及限钠依据，尿钠排泄量越低，钠潴留就越严重，限钠就更严格. 当血浆钠明显降低，尿钠排泄量减少时多认为是体液稀释性低钠，仍需限制钠盐摄入或进无盐饮食. 结果使血浆钠及渗透压下降，利尿剂作用减弱或消失，尿量减少[6]，腹水消失时间延长，细胞外水分向细胞(肾组织细胞)内转移，水肿的细胞液渗入浆膜腔，有效血循环量不足，肾组织细胞内水分增加，影响肾小球循环血流量，刺激入球小动脉压力感受器，使肾素分泌，在此基础上肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，肾素活性增高，造成肾皮质血管收缩而致肾皮质低灌注，尿素氮上升，尿量减少及尿钠排泄量下降，上述因素导致HRS的形成.又因肝硬变腹水患者限钠、利尿治疗，血浆钠及渗透压下降可导致低渗性休克，此时严重影响肾灌注而促发HRS形成，此时限钠、大量排放腹水、超常剂量使用利尿剂可加速HRS形成与发展，如此时不立即纠正血浆低钠而继续限钠，就会导致医源性HRS.
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HRS患者肾小球滤过率下降，尿钠排泄量减少与血浆钠有关，肝硬变腹水患者限钠、利尿治疗后，并非存在稀释性低钠，仍需纠正低钠血症. 如根据尿钠浓度判断肾功能分期而继续限钠，将对肾功能的改善增加难度，静脉补充高渗NaCl纠正低钠血症，才能控制HRS的病理变化，使HRS患者得以恢复. 应对HRS的发病机制给予补充.
3.2 高渗NaCl在HRS患者中的作用机制 HRS扩容问题，多数学者认为有效循环量不足是HRS启动原因，因此扩容是HRS治疗的关键. 目前一致认为使用胶体溶液扩容较为理想，如血浆、全血及清蛋白等，但仍未能降低HRS的死亡率，因为输注全血可导致凝血机制障碍及诱发消化道出血，清蛋白可使氮质血症加重，很难达到扩容与改善循环目的.我们经过10+a的临床观察发现并证实，静脉输注高渗NaCl溶液能收到理想的扩容效果[7]. 其作用机制：静脉输注高渗NaCl后血浆钠及渗透压上升，细胞内(包括肾组织细胞)液水分向细胞外转移，如静脉输注4mL·kg-1高渗NaCl可使血容量增加(8～12)mL·kg-1，输注180mL高渗NaCl可从细胞内渗透出水分700mL，如血浆渗透压升至330mmol·L-1时，大约有940mL～1260mL的细胞液转移到细胞外，可使血容量扩大33%[8]. HRS患者日补充30g·kg-1 NaCl 300mL安全有效. 除增加尿量外，对改善HRS病理变化及临床症状，降低血浆氮质水平等有显著效果. 因限钠、利尿使血浆钠及渗透压下降所致的HRS患者要有使用高渗NaCl的决心和勇气，否则会使HRS患者失去存活机会.
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3.3 肝硬变腹水消失时间与血浆钠的关系 我们在10+a的研究过程中发现，限钠、利尿后因血浆钠及渗透压下降，细胞外水分向细胞内转移，细胞对水的屏障作用减弱，水肿的细胞液渗入浆膜腔，使腹水不能消退或消失时间延长. 如血浆钠低于腹水钠，腹水吸收与消退是极为困难或不可能[9]，血浆渗透压低于腹水渗透压时，血液中的水分与腹水处于逆交换状态(腹水渗出量大于吸收量)，不仅腹水通过腹膜吸收进入血液循环成为不可能，相反血浆中的水分渗入浆膜腔，使腹水增加. 目前所有利尿剂(包括中草药)均通过抑制皮质袢升支部位对钠、氯重吸收而发挥排钠利尿作用[10]，血浆钠是利尿剂作用的靶离子，当靶离子缺乏时，使利尿剂作用减弱[11]，腹水消失时间延长，因此应对肝硬变腹水限钠治疗给予重新评价. 应用高渗NaCl应注意：①补钠时不要急于纠正到130mmol·L-1以上，防止神经纤维脱髓鞘改变；②纠正低钠时应限制水的入量；③注意钾的补充.
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4 参考文献
1 刘建军，封志强，吴小英，未兆林，商新水，刘连升. 对肝硬变腹水患者限钠问题的重新评价. 临床肝胆病杂志, 1993；9(增)：19-21
2 江绍基. 临床肝胆系病学. 第1版. 上海：上海科技出版社，1992：295-296
3 倪德明, 李铎. 肝硬变腹水并低钠血症43例. 新消化病学杂志, 1996;4:411-412
4 刘建军，智红，王文新，吴晓英，朱庆华. 肝硬变腹水患者限钠治疗利弊关系的商榷. 河北医药，1999；21：13-14
5 刘建军，王自修，未兆林，高洪斌，刘荣亨，王金章. 肝硬化并发低渗性脑病19例临床分析. 河北医药，1992；14：407
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6 林永焕. 关于肝硬化腹水限钠治疗问题. 中国实用内科杂志，2000；20：381
7 刘建军，吴晓英，智红，李楠，张贵军，未兆林. 高渗氯化钠对肝硬化腹水病人消涨作用的临床研究. 中国全科医学杂志，1999；2：118-119
8 刘建军，智红，吴晓英，朱庆华. 高渗氯化钠的临床应用进展. 医学综述，1998；4：278-280
9 刘建军，吴晓英. 肝硬化腹水治疗研究进展. 临床荟萃，1996；11：1161-1162
10 智红，刘建军，王立峰，徐洪芳，王文宏. 血浆钠对利尿剂作用的影响. 中国医院药学杂志，2000；20：224-225
11 刘建军，吴晓英，智红，朱庆华. 肝硬化腹水限钠治疗诱发低渗性脑病临床分析. 胃肠病学和肝病学杂志，1998；7：178-180, http://www.100md.com(刘建军1 智 红1 刘芙蓉1 吴晓英2 王红霞1 )