急性胰腺炎与细胞凋亡
大连医科大学附属第一医院辽宁省大连市116011
主题词 急性胰腺炎；细胞凋亡；胰腺炎病理发生；肿瘤坏死因子
陈海龙, 尚东, 关凤林. 急性胰腺炎与细胞凋亡. 世界华人消化杂志，2001；9(4)：418-420
在过去的半个世纪里，人们对急性胰腺炎(AP)发病机制的研究付出了很大的努力，除了“胰酶的自我消化”，人们还认识到氧自由基所致缺血再灌注损伤、胰腺微循环障碍、内毒素血症、肠道屏障损伤、粒细胞激活到炎性因子连锁反应等，这些都表明人们认识角度已从胰腺的局部病变转变到从机体的整体上认识这个疾病的发展过程. 近年来，人们已注意到急性水肿性胰腺炎的胰腺中存在着较多的凋亡细胞，而急性坏死性胰腺炎时却很少出现凋亡细 胞. 这就提示细胞凋亡在AP的发生发展中起着一定作用[1].
, 百拇医药
1 细胞凋亡的概念及相关问题细胞凋亡是由基因控制的细胞自主地有序死亡，又称程序性细胞死亡，是一种消灭不需 要的和损害的细胞的生命调控过程. 凋亡细胞形成凋亡小体很快被临近的细胞所吞噬，其特点是不引起炎症反应. 机体以牺牲少部分细胞为代价换取整体的生存与稳定[2]. 细胞凋亡在生命过程中具有重要的生物学意义，它严格控制着细胞死亡和增殖的平衡. 细胞凋亡的产生大体是细胞表面分子接受到诱导因子刺激后将信号传入细胞内部，触发了细 胞内部的遗传机制，激活了核酸内切酶，使细胞染色质DNA降解. 核酸内切酶将核小体间的 连接部位切割成单链DNA片段，这种DNA片段的断裂不是随机的，而是185bp的倍数，这种片 段化在琼脂糖凝胶电泳中表现为特殊的云梯状带型，据此可初步确定凋亡细胞的存在[3].细胞凋亡与细胞坏死有着本质的区别就是前者不释放细胞内容物和炎性递质，不引起炎 症反应，而后者却引起强烈的炎症反应[4]. 所以人们对急性胰腺炎与细胞凋亡的 关系非常关注，想到可否通过细胞凋亡使急性胰腺炎在发病初期就能通过促进凋亡以遏制其 炎症反应的扩大，防止其进一步发展，从而达到治疗的目的.
, 百拇医药
2 细胞凋亡与急性胰腺炎病变程度的关系1995年Kaiser et al[5]报道在4种不同方法诱发的鼠的急性坏死性胰腺炎(AN P)模型和1种急性水肿型胰腺炎模型，发现在每一种ANP模型中都出现了大量的坏死胰腺细胞，却很少有凋亡细胞；而水肿型胰腺炎仅有少量坏死细胞，却有大量凋亡细胞. 据此，Kaiser et al认为之所以发生ANP是没有细胞凋亡出现，水肿型胰腺炎未向坏死型发展 是由于凋亡细胞对胰腺腺泡细胞具有保护作用. Saluja et al[6]的动物实 验也证明，预先诱发的细胞凋亡能防止胰腺腺泡细胞的损伤，减少ANP的发生. 国内尚东et al[7]采用不同浓度的脱氧胆酸钠制备大鼠急性胰腺炎模型，研究了在病变程度不同的两种胰腺腺泡细胞的凋亡情况. 结果发现正常胰腺腺泡细 胞中凋亡极少；坏死少，病变程度轻的模型中腺泡细胞的凋亡指数较病变程度严重的高；随 着生存时间的延长，胰腺病变的改善，腺泡细胞的凋亡指数逐渐增加. 这些实验研究均表明 腺泡细胞的凋亡与急性胰腺炎病变的严重程度呈负相关. He et al[8]用细针 穿刺急性胰腺炎患者的胰腺组织用原位细胞凋亡检测法研究发现急性水肿型胰腺炎时有较多的胰腺腺泡细胞凋亡，而对照组却没有发现细胞凋亡. 表明细胞凋亡不仅出现在实验性胰腺炎时，也可出现在人类水肿型胰腺炎. 这是人类急性胰腺炎发生细胞凋亡的最直接证据. 急性胰腺炎时腺泡细胞凋亡与急性胰腺炎关系密切，腺泡细胞凋亡具有保护性和淘汰性，是 机体的一种保护性反应.
, 百拇医药
3 细胞凋亡、凋亡基因与急性胰腺炎新的蛋白质合成是细胞凋亡的一个重要特征，即细胞凋亡是由内在基因编码的主动编程性死亡. 对急性胰腺炎时腺泡细胞凋亡的相关基因的研究引起了人们的重视.细胞凋亡相关基因中最受关注的就是Bcl-2家族及Fas-FasL. Bcl-2家族包括Bcl-X，mcl-1，Bax，A1，Bak和Bad. 其中，Bac-2，mcl-1为凋亡抑制基因，Bax为凋亡促进基因. Bcl-X有两种即Bcl-X1和Bcl-Xs，前者有促凋亡作用，后者有凋亡抑制作用. Bax与Bcl-2具有21%的氨基酸同源性，可自身形成同二聚体或多聚体通过激活“Caspase瀑布”途径促进细胞凋亡，也可与Bcl-2形成异二聚体以调节Bac-2活性. 有人认为Bcl-2的抑制 凋亡的作用可能是通过其与Bax结合，中和Bax的活性得以实现. 因此，常用二者相对之比(Bcl-2/Bax)代表细胞对凋亡诱导的调节[9]. 在正常胰腺组织中通过免疫组化方法未发现Bcl-2，mcl-1的表达，Fas的表达也很弱， 但有Bax的表达. Miyamoto et al[10]研究了雨蛙肽诱导的急性胰腺炎大鼠模 型中的Bcl-2家族相关基因的表达，在造模8h和48h发现存在腺泡细胞凋亡 ，在相应时间应用免疫组化方法观察到胰腺腺泡细胞中有Bax和Bcl-X的表达. 另外，Yasuda et al[11]还在结扎胆胰共同通道的大鼠模型中，在mRNA水平证实了FasL的表达与腺泡细胞凋亡呈正相关，而与急性胰腺炎的病情呈负相关. Matsuzaki et al[12]在雨蛙肽诱导的急性胰腺炎大鼠模型中发现TGF-β1以促腺泡细胞凋亡的方式来清除受损的腺泡细胞，从而减轻急性胰腺炎的炎症反应. 以上说明急性胰腺炎时Bax, Bcl-X和FasL及TGF-β1有促腺泡细胞凋亡，清除那些受损而不恢复的腺泡细胞，减轻炎症反应，进而减轻急性胰腺炎病情的作用.
, 百拇医药
然而，学者们也发现，在正常胰腺组织中有抑凋亡基因Bag-1的表达. Calvo et al[13]应用原位杂交法研究发现，在急性胰腺炎时Clusterin(又称TRPM-2或SGP-2) 表达较强. Fiedler et al[14]在大鼠急性胰腺炎模型中又发现抑凋亡基因 PC3/TIS21/BTG2有较强的表达.
4 细胞凋亡的调控与急性胰腺炎的防治急性胰腺炎的防治亦可从调控凋亡基因入手. 在急性胰腺炎早期，如果能用某些药物诱 导胰腺腺泡细胞凋亡，就可以使胰腺腺泡细胞处于相对稳定或暂时处于“休眠”状态，减少细胞坏死，减轻因细胞坏死引起的超强炎症反应，使受损的胰腺病变程度减轻，病情稳定好转. 但诱导腺泡细胞凋亡不是无止境的，过度的胰腺腺泡细胞凋亡可能要影响到整个胰腺的功能. 到了胰腺炎的恢复期，就应抑制细胞凋亡，促进腺泡细胞增殖和修复.炎症细胞因子TNFα, PAF和白介素等诱导细胞凋亡表现为双重作用[15]，小剂量时可以诱导胰腺细胞凋亡；大剂量时却引起机体严重的全身炎症反应，产生过氧化损伤、内毒素血症、器官功能障碍甚至多器官功能衰竭而死亡. 亚细亚蒿素(artermisia asiatic a)[1]能诱导胰腺细胞凋亡而减轻实验性胰腺炎的病变程度，是目前唯一被证实 是通过诱导胰腺细胞凋亡来治疗急性胰腺炎的药物. 内源性糖皮质激素能降低急性胰腺炎时胰腺的坏死程度[16]. 地塞米松、生长抑素(施他宁、善宁等)和某些中药用于防治急性胰腺炎，取得了很好的临床疗效. 有动物实验研究表明[17]中药茵陈蒿汤通过上调促凋亡基因Bax的表达水平，稳定细胞膜，恢复或增强腺泡细胞的自我保护机制 ，诱导已受损不可恢复的腺泡细胞发生凋亡，进而减轻胰腺细胞的坏死，减少胰酶及炎症递质的释放，进而达到防治急性胰腺炎的目的；生长抑素—善宁可诱导已受损不可恢复的腺泡细胞凋亡，并可明显减少胰酶的释放，从而改善急性胰腺炎的病情. 急性胰腺炎的发生发展是一个复杂的、多因素参与的病理生理过程，胰腺细胞凋亡的研 究给我们提供了一个新思路. 随着多途径、多层次、多方面研究的不断深入，必将揭示急性 胰腺炎的发病机制和病程演变规律，发现新的药物，从而提高急性胰腺炎的诊治水平.
, 百拇医药
5 参考文献1 Hahm KB, Kim JH, You BM, Kim YS, Cho SW, Yim H, Ahn BO, Kim WB. Indu ction of apoptosis with an extract of Artemisia asiatica
attenuates the severity of cerulein-induced pancreatitis in rats. Pancreas, 1998;17:153-157
2 Thompson CB. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Scienc e,1995;267:1456-1462
3 Gukov Rsaya AS, Perkins P, Zaninovic V. Mechanisms of cell death after p ancreatic duct obstruction in the opossum and the rat.
, 百拇医药
Gastroenterology,1996;110:875-884
4 Vaux DL, Strasser A. The molecular biology of apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA, 1996;93:2239-2244
5 Kaiser AM, Saluja AK, Sengupta A, Saluja M, Steer M. Relationship between severity, necrosis, and apoptosis in five models of
experimental acute pancreati tis. Am J Physiol, 1995;269:c1295-c1304
6 Saluja A, Hofbauer B, Yamaguchi Y. Yamanaka K, Steer M. Induction of apoptosis reduces the severity of caerulein-induced
, 百拇医药
pancreatitis in mine. Biochem Biophys Res Commun, 1996;220:875-878
7 尚东，关凤林，陈海龙. 胰腺腺泡细胞凋亡在大鼠急性胰腺炎病程中的作用及凋亡调控基因的表达. 大连医科大学博士研究生学位论文,2000：5-29
8 He ZJ, Podkletnova I, Alho H, Sand J, Nordback I. Apoptosis in acute pancreatitis. Ann Chir Gynaecol, 2000;89:65-67
9 Yang E, Zha J, Jockel J, Boise LH, Thompson CB, Korsmeyer SJ. Bad, a heterodimeric partner for Bcl-XL and Bcl-2 displaces Bax
, 百拇医药
and promotes cell death. Cell, 1995;80:285-291
10 Miyamoto Y, Hosotani R, Wada M,Lee JU, Koshiba T, Fujimoto K, Doi R, Imamura M. Involvement of apoptosis related-proteins
(Bcl-2, Bcl-X, Mcl-1 and Bax) in the pathogenesis of pancreatitis. Gastroenterology, 1997;112(4 Suppl1):A464
11 Yasuda H, Kataoka K, Ichimura H, Mitsuyoshi M, Iida T, Kita M, Imanish i J. Cytokine expression and induction of acinar cell
, 百拇医药
apoptosis after pancreatic duct ligation in mice. J Interferon Cytokine Res, 1999;19:637-644
12 Matsuzaki S, Ito M, Onizuka S, Tsunoda T, Kanematsu T, Sekine I. Corre lationn between trsforming growth factor-β1 expression
and apoptosis in the ra t pancreas during regeneration from caerulein induced pancreatitis. Diggestion, 1996;57:245-246
13 Iovanna JL. Redifferentiation and apoptosis of pancreatic cells during acute pancreatitis. Int J Pancreatol, 1996;20:77-84
, http://www.100md.com
14 Fiedler F, Mallo GV, Bodeker H, Keim V, Dagorn JC, Iovanna JL. Overex pression of the PC3/TIS21/BTG2 mRNA is part of the
stress response induced by acute pancreatitis in rats. Biochem Biophys Res Commun, 1998;249:562-565
15 Gukovskaya AS, Gukovsky I, Zaninovic V, Song M, Sandoval D, Gukovsky S, Pandol SJ. Pancreatic acinar cells produce, release and
respond to tumor necr osis factor-alpha. Role in regulating cell death and pancreatitis. J Clin Invest, 1997;100:1853-1862
, 百拇医药
16 Kimura K, Shimosegava T, Sasano H. Endogenous glucocorticoids decrease the acinar cell sensitivity to apoptosis during cerulein
pancreatitis in rats. Gastroenterology, 1998;114:372-381
17 尚东，关凤林，陈海龙. 茵陈蒿承气汤对大鼠重症急性胰腺炎腺泡细胞凋亡及调控基因的影响.
大连医科大学博士研究生学位论文, 2000：32-46, 百拇医药(陈海龙 尚东 关凤林)
主题词 急性胰腺炎；细胞凋亡；胰腺炎病理发生；肿瘤坏死因子
陈海龙, 尚东, 关凤林. 急性胰腺炎与细胞凋亡. 世界华人消化杂志，2001；9(4)：418-420
在过去的半个世纪里，人们对急性胰腺炎(AP)发病机制的研究付出了很大的努力，除了“胰酶的自我消化”，人们还认识到氧自由基所致缺血再灌注损伤、胰腺微循环障碍、内毒素血症、肠道屏障损伤、粒细胞激活到炎性因子连锁反应等，这些都表明人们认识角度已从胰腺的局部病变转变到从机体的整体上认识这个疾病的发展过程. 近年来，人们已注意到急性水肿性胰腺炎的胰腺中存在着较多的凋亡细胞，而急性坏死性胰腺炎时却很少出现凋亡细 胞. 这就提示细胞凋亡在AP的发生发展中起着一定作用[1].
, 百拇医药
1 细胞凋亡的概念及相关问题细胞凋亡是由基因控制的细胞自主地有序死亡，又称程序性细胞死亡，是一种消灭不需 要的和损害的细胞的生命调控过程. 凋亡细胞形成凋亡小体很快被临近的细胞所吞噬，其特点是不引起炎症反应. 机体以牺牲少部分细胞为代价换取整体的生存与稳定[2]. 细胞凋亡在生命过程中具有重要的生物学意义，它严格控制着细胞死亡和增殖的平衡. 细胞凋亡的产生大体是细胞表面分子接受到诱导因子刺激后将信号传入细胞内部，触发了细 胞内部的遗传机制，激活了核酸内切酶，使细胞染色质DNA降解. 核酸内切酶将核小体间的 连接部位切割成单链DNA片段，这种DNA片段的断裂不是随机的，而是185bp的倍数，这种片 段化在琼脂糖凝胶电泳中表现为特殊的云梯状带型，据此可初步确定凋亡细胞的存在[3].细胞凋亡与细胞坏死有着本质的区别就是前者不释放细胞内容物和炎性递质，不引起炎 症反应，而后者却引起强烈的炎症反应[4]. 所以人们对急性胰腺炎与细胞凋亡的 关系非常关注，想到可否通过细胞凋亡使急性胰腺炎在发病初期就能通过促进凋亡以遏制其 炎症反应的扩大，防止其进一步发展，从而达到治疗的目的.
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2 细胞凋亡与急性胰腺炎病变程度的关系1995年Kaiser et al[5]报道在4种不同方法诱发的鼠的急性坏死性胰腺炎(AN P)模型和1种急性水肿型胰腺炎模型，发现在每一种ANP模型中都出现了大量的坏死胰腺细胞，却很少有凋亡细胞；而水肿型胰腺炎仅有少量坏死细胞，却有大量凋亡细胞. 据此，Kaiser et al认为之所以发生ANP是没有细胞凋亡出现，水肿型胰腺炎未向坏死型发展 是由于凋亡细胞对胰腺腺泡细胞具有保护作用. Saluja et al[6]的动物实 验也证明，预先诱发的细胞凋亡能防止胰腺腺泡细胞的损伤，减少ANP的发生. 国内尚东et al[7]采用不同浓度的脱氧胆酸钠制备大鼠急性胰腺炎模型，研究了在病变程度不同的两种胰腺腺泡细胞的凋亡情况. 结果发现正常胰腺腺泡细 胞中凋亡极少；坏死少，病变程度轻的模型中腺泡细胞的凋亡指数较病变程度严重的高；随 着生存时间的延长，胰腺病变的改善，腺泡细胞的凋亡指数逐渐增加. 这些实验研究均表明 腺泡细胞的凋亡与急性胰腺炎病变的严重程度呈负相关. He et al[8]用细针 穿刺急性胰腺炎患者的胰腺组织用原位细胞凋亡检测法研究发现急性水肿型胰腺炎时有较多的胰腺腺泡细胞凋亡，而对照组却没有发现细胞凋亡. 表明细胞凋亡不仅出现在实验性胰腺炎时，也可出现在人类水肿型胰腺炎. 这是人类急性胰腺炎发生细胞凋亡的最直接证据. 急性胰腺炎时腺泡细胞凋亡与急性胰腺炎关系密切，腺泡细胞凋亡具有保护性和淘汰性，是 机体的一种保护性反应.
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3 细胞凋亡、凋亡基因与急性胰腺炎新的蛋白质合成是细胞凋亡的一个重要特征，即细胞凋亡是由内在基因编码的主动编程性死亡. 对急性胰腺炎时腺泡细胞凋亡的相关基因的研究引起了人们的重视.细胞凋亡相关基因中最受关注的就是Bcl-2家族及Fas-FasL. Bcl-2家族包括Bcl-X，mcl-1，Bax，A1，Bak和Bad. 其中，Bac-2，mcl-1为凋亡抑制基因，Bax为凋亡促进基因. Bcl-X有两种即Bcl-X1和Bcl-Xs，前者有促凋亡作用，后者有凋亡抑制作用. Bax与Bcl-2具有21%的氨基酸同源性，可自身形成同二聚体或多聚体通过激活“Caspase瀑布”途径促进细胞凋亡，也可与Bcl-2形成异二聚体以调节Bac-2活性. 有人认为Bcl-2的抑制 凋亡的作用可能是通过其与Bax结合，中和Bax的活性得以实现. 因此，常用二者相对之比(Bcl-2/Bax)代表细胞对凋亡诱导的调节[9]. 在正常胰腺组织中通过免疫组化方法未发现Bcl-2，mcl-1的表达，Fas的表达也很弱， 但有Bax的表达. Miyamoto et al[10]研究了雨蛙肽诱导的急性胰腺炎大鼠模 型中的Bcl-2家族相关基因的表达，在造模8h和48h发现存在腺泡细胞凋亡 ，在相应时间应用免疫组化方法观察到胰腺腺泡细胞中有Bax和Bcl-X的表达. 另外，Yasuda et al[11]还在结扎胆胰共同通道的大鼠模型中，在mRNA水平证实了FasL的表达与腺泡细胞凋亡呈正相关，而与急性胰腺炎的病情呈负相关. Matsuzaki et al[12]在雨蛙肽诱导的急性胰腺炎大鼠模型中发现TGF-β1以促腺泡细胞凋亡的方式来清除受损的腺泡细胞，从而减轻急性胰腺炎的炎症反应. 以上说明急性胰腺炎时Bax, Bcl-X和FasL及TGF-β1有促腺泡细胞凋亡，清除那些受损而不恢复的腺泡细胞，减轻炎症反应，进而减轻急性胰腺炎病情的作用.
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然而，学者们也发现，在正常胰腺组织中有抑凋亡基因Bag-1的表达. Calvo et al[13]应用原位杂交法研究发现，在急性胰腺炎时Clusterin(又称TRPM-2或SGP-2) 表达较强. Fiedler et al[14]在大鼠急性胰腺炎模型中又发现抑凋亡基因 PC3/TIS21/BTG2有较强的表达.
4 细胞凋亡的调控与急性胰腺炎的防治急性胰腺炎的防治亦可从调控凋亡基因入手. 在急性胰腺炎早期，如果能用某些药物诱 导胰腺腺泡细胞凋亡，就可以使胰腺腺泡细胞处于相对稳定或暂时处于“休眠”状态，减少细胞坏死，减轻因细胞坏死引起的超强炎症反应，使受损的胰腺病变程度减轻，病情稳定好转. 但诱导腺泡细胞凋亡不是无止境的，过度的胰腺腺泡细胞凋亡可能要影响到整个胰腺的功能. 到了胰腺炎的恢复期，就应抑制细胞凋亡，促进腺泡细胞增殖和修复.炎症细胞因子TNFα, PAF和白介素等诱导细胞凋亡表现为双重作用[15]，小剂量时可以诱导胰腺细胞凋亡；大剂量时却引起机体严重的全身炎症反应，产生过氧化损伤、内毒素血症、器官功能障碍甚至多器官功能衰竭而死亡. 亚细亚蒿素(artermisia asiatic a)[1]能诱导胰腺细胞凋亡而减轻实验性胰腺炎的病变程度，是目前唯一被证实 是通过诱导胰腺细胞凋亡来治疗急性胰腺炎的药物. 内源性糖皮质激素能降低急性胰腺炎时胰腺的坏死程度[16]. 地塞米松、生长抑素(施他宁、善宁等)和某些中药用于防治急性胰腺炎，取得了很好的临床疗效. 有动物实验研究表明[17]中药茵陈蒿汤通过上调促凋亡基因Bax的表达水平，稳定细胞膜，恢复或增强腺泡细胞的自我保护机制 ，诱导已受损不可恢复的腺泡细胞发生凋亡，进而减轻胰腺细胞的坏死，减少胰酶及炎症递质的释放，进而达到防治急性胰腺炎的目的；生长抑素—善宁可诱导已受损不可恢复的腺泡细胞凋亡，并可明显减少胰酶的释放，从而改善急性胰腺炎的病情. 急性胰腺炎的发生发展是一个复杂的、多因素参与的病理生理过程，胰腺细胞凋亡的研 究给我们提供了一个新思路. 随着多途径、多层次、多方面研究的不断深入，必将揭示急性 胰腺炎的发病机制和病程演变规律，发现新的药物，从而提高急性胰腺炎的诊治水平.
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5 参考文献1 Hahm KB, Kim JH, You BM, Kim YS, Cho SW, Yim H, Ahn BO, Kim WB. Indu ction of apoptosis with an extract of Artemisia asiatica
attenuates the severity of cerulein-induced pancreatitis in rats. Pancreas, 1998;17:153-157
2 Thompson CB. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Scienc e,1995;267:1456-1462
3 Gukov Rsaya AS, Perkins P, Zaninovic V. Mechanisms of cell death after p ancreatic duct obstruction in the opossum and the rat.
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Gastroenterology,1996;110:875-884
4 Vaux DL, Strasser A. The molecular biology of apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA, 1996;93:2239-2244
5 Kaiser AM, Saluja AK, Sengupta A, Saluja M, Steer M. Relationship between severity, necrosis, and apoptosis in five models of
experimental acute pancreati tis. Am J Physiol, 1995;269:c1295-c1304
6 Saluja A, Hofbauer B, Yamaguchi Y. Yamanaka K, Steer M. Induction of apoptosis reduces the severity of caerulein-induced
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pancreatitis in mine. Biochem Biophys Res Commun, 1996;220:875-878
7 尚东，关凤林，陈海龙. 胰腺腺泡细胞凋亡在大鼠急性胰腺炎病程中的作用及凋亡调控基因的表达. 大连医科大学博士研究生学位论文,2000：5-29
8 He ZJ, Podkletnova I, Alho H, Sand J, Nordback I. Apoptosis in acute pancreatitis. Ann Chir Gynaecol, 2000;89:65-67
9 Yang E, Zha J, Jockel J, Boise LH, Thompson CB, Korsmeyer SJ. Bad, a heterodimeric partner for Bcl-XL and Bcl-2 displaces Bax
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and promotes cell death. Cell, 1995;80:285-291
10 Miyamoto Y, Hosotani R, Wada M,Lee JU, Koshiba T, Fujimoto K, Doi R, Imamura M. Involvement of apoptosis related-proteins
(Bcl-2, Bcl-X, Mcl-1 and Bax) in the pathogenesis of pancreatitis. Gastroenterology, 1997;112(4 Suppl1):A464
11 Yasuda H, Kataoka K, Ichimura H, Mitsuyoshi M, Iida T, Kita M, Imanish i J. Cytokine expression and induction of acinar cell
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apoptosis after pancreatic duct ligation in mice. J Interferon Cytokine Res, 1999;19:637-644
12 Matsuzaki S, Ito M, Onizuka S, Tsunoda T, Kanematsu T, Sekine I. Corre lationn between trsforming growth factor-β1 expression
and apoptosis in the ra t pancreas during regeneration from caerulein induced pancreatitis. Diggestion, 1996;57:245-246
13 Iovanna JL. Redifferentiation and apoptosis of pancreatic cells during acute pancreatitis. Int J Pancreatol, 1996;20:77-84
, http://www.100md.com
14 Fiedler F, Mallo GV, Bodeker H, Keim V, Dagorn JC, Iovanna JL. Overex pression of the PC3/TIS21/BTG2 mRNA is part of the
stress response induced by acute pancreatitis in rats. Biochem Biophys Res Commun, 1998;249:562-565
15 Gukovskaya AS, Gukovsky I, Zaninovic V, Song M, Sandoval D, Gukovsky S, Pandol SJ. Pancreatic acinar cells produce, release and
respond to tumor necr osis factor-alpha. Role in regulating cell death and pancreatitis. J Clin Invest, 1997;100:1853-1862
, 百拇医药
16 Kimura K, Shimosegava T, Sasano H. Endogenous glucocorticoids decrease the acinar cell sensitivity to apoptosis during cerulein
pancreatitis in rats. Gastroenterology, 1998;114:372-381
17 尚东，关凤林，陈海龙. 茵陈蒿承气汤对大鼠重症急性胰腺炎腺泡细胞凋亡及调控基因的影响.
大连医科大学博士研究生学位论文, 2000：32-46, 百拇医药(陈海龙 尚东 关凤林)