临床抗癫痫新药聚焦
临床抗癫痫新药聚焦
近10年来，国内外各种抗癫痫新药陆续问世，并被批准在临床上使用。但由于这些药物在建立血药浓度与治疗效果之间的相关性方面还缺乏系统性的研究，因此临床上的应用争议较大。本文重点介绍加巴喷丁、拉莫三嗪、等药物的最新临床研究情况。
加巴喷丁(gabapentin)：该药的具体构效关系仍不清楚，可能与敏感性钙通道的辅助亚单位相互作用有关。该药在消化道中吸收较快，单剂量口服后达峰时间为2～3小时；口服不受食物影响，绝对生物利用度约为60%，但与抗酸药物同服时生物利用度将降低至24%。其吸收动力学特征表现为随着剂量的增加，生物利用度以剂量依赖的方式减少，这可能是由药物转运系统达到饱和引起的。该药不与血浆蛋白结合，也不被代谢，以原形由肾排泄，单剂量口服的消除半衰期为5～7小时。肾功能损害者的药物排泄量减少，血药浓度增加。该药与其他药物无明显的药物动力学方面的相互作用。
拉莫三嗪(lamotrigine)：拉莫三嗪的主要作用机制为阻断电压依赖的钠通道，并抑制兴奋性氨基酸的释放。该药在消化道中易被吸收，达峰时间为1～3小时；生物利用度高，血浆蛋白结合率约为55%；主要代谢物与葡萄糖酸结合后排出，消除半衰期在14～50小时之间(平均为25小时)。苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等可诱导其代谢，从而显著缩短其半衰期，合用时的半衰期在8～33小时之间(平均为15小时)。相反，丙戊酸可抑制其代谢，延长其半衰期为30～90小时(平均为60小时)。该药的清除率(CL)随年龄增长而下降，但妊娠期的CL则明显增加。
, http://www.100md.com
奥卡西平(oxcarbazepine)：该药与卡马西平一样也能阻断电压依赖的钠通道，在体内迅速代谢成活性代谢物而起效。母药易被消化道吸收，达峰时间为1小时，半衰期为1～2.5小时，蛋白结合率为67%；而其活性代谢物的达峰时间约为8小时，半衰期为8～10小时，蛋白结合率为38%(因而其结合部位处的药物相互作用小)。母药和活性代谢物在体内主要以非氧化反应清除。该药的有效血药浓度为3～32mg/L(平均为17.4mg/L)。当血药浓度达到35～40mg/L时，出现副反应较多。
托吡酯(topiramate)：托吡酯有多个作用机制，如阻断电位依赖的钠通道、增加氨基丁酸(GABA)受体作用等；单剂量口服达峰时间约为2小时、4小时。该药如与食物同服会延迟吸收，但吸收量不减少；血药浓度和剂量呈线性相关，消除半衰期约为20～30小时；血浆蛋白结合率为15%，与红细胞呈饱和性低容量结合。
氨己烯酸(vigabatrin)：该药能不可逆地抑制GABA转氨酶，减少GABA降解，提高神经系统抑制性递质的浓度，口服后达峰时间约为2小时。该药以剂量依赖方式增加脑脊液中GABA的浓度，不与血浆蛋白结合。以原形从尿中排出，消除半衰期为6～8小时。另外，该药为外消旋化合物，仅S-对映体有活性作用，而且不同对映体的体内药动学特征也不同。
, 百拇医药
唑尼沙胺(zonisamide)：该药能阻断电压依赖的钠通道和T型钙通道，也是较弱的碳酸酐酶抑制剂。口服后达峰时间为4～7小时，吸收较完全。血浆蛋白结合率为40%～60%，蓄积于红细胞内，主要在体内代谢，消除半衰期约为60小时。另外，由于存在药物相互作用和个体差异以及药效和副反应重叠的现象，所以唑尼沙胺需要进行治疗药物监测(TDM)，其有效血药浓度为7～40mg/L，临床应用以20～30mg/L为佳。
Tiagabine：该药的作用机制是抑制GABA在突触间隙的重吸收。口服该药吸收较快，达峰时间小于1小时，但与食物同服时会延迟，血浆蛋白结合率高达96%；可被丙戊酸、水杨酸、萘普生等药置换，主要由体内代谢；消除半衰期为4～13小时(平均为7小时)，如与肝药酶同用则缩短半衰期。
Levetiracetam：该药具有较强的抗癫痫作用，对局部和全身性大发作均有效。但其结构与现有的抗癫痫药物不同，作用机制还不完全明了。Levetiracetam的治疗指数大，有效量和中毒量相差甚远，长期用药也无耐药性或停药综合症出现。其药动学吸收与剂量呈线性相关，口服后吸收率在95%以上，生物利用度近100%，达峰时间约1小时。口服(每日2次)可达稳态浓度，持续时间约2天，稳态浓度约为23mg/L。食物对其无影响，因而饭前饭后服均可。抗酸剂如氢氧化铝、碳酸钙也不影响其吸收；易通过血脑屏障进入脑组织的细胞外液和脑脊液，药物浓度接近血浓度，血浆结合率小于10%。
(庄 愉), http://www.100md.com
近10年来，国内外各种抗癫痫新药陆续问世，并被批准在临床上使用。但由于这些药物在建立血药浓度与治疗效果之间的相关性方面还缺乏系统性的研究，因此临床上的应用争议较大。本文重点介绍加巴喷丁、拉莫三嗪、等药物的最新临床研究情况。
加巴喷丁(gabapentin)：该药的具体构效关系仍不清楚，可能与敏感性钙通道的辅助亚单位相互作用有关。该药在消化道中吸收较快，单剂量口服后达峰时间为2～3小时；口服不受食物影响，绝对生物利用度约为60%，但与抗酸药物同服时生物利用度将降低至24%。其吸收动力学特征表现为随着剂量的增加，生物利用度以剂量依赖的方式减少，这可能是由药物转运系统达到饱和引起的。该药不与血浆蛋白结合，也不被代谢，以原形由肾排泄，单剂量口服的消除半衰期为5～7小时。肾功能损害者的药物排泄量减少，血药浓度增加。该药与其他药物无明显的药物动力学方面的相互作用。
拉莫三嗪(lamotrigine)：拉莫三嗪的主要作用机制为阻断电压依赖的钠通道，并抑制兴奋性氨基酸的释放。该药在消化道中易被吸收，达峰时间为1～3小时；生物利用度高，血浆蛋白结合率约为55%；主要代谢物与葡萄糖酸结合后排出，消除半衰期在14～50小时之间(平均为25小时)。苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等可诱导其代谢，从而显著缩短其半衰期，合用时的半衰期在8～33小时之间(平均为15小时)。相反，丙戊酸可抑制其代谢，延长其半衰期为30～90小时(平均为60小时)。该药的清除率(CL)随年龄增长而下降，但妊娠期的CL则明显增加。
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奥卡西平(oxcarbazepine)：该药与卡马西平一样也能阻断电压依赖的钠通道，在体内迅速代谢成活性代谢物而起效。母药易被消化道吸收，达峰时间为1小时，半衰期为1～2.5小时，蛋白结合率为67%；而其活性代谢物的达峰时间约为8小时，半衰期为8～10小时，蛋白结合率为38%(因而其结合部位处的药物相互作用小)。母药和活性代谢物在体内主要以非氧化反应清除。该药的有效血药浓度为3～32mg/L(平均为17.4mg/L)。当血药浓度达到35～40mg/L时，出现副反应较多。
托吡酯(topiramate)：托吡酯有多个作用机制，如阻断电位依赖的钠通道、增加氨基丁酸(GABA)受体作用等；单剂量口服达峰时间约为2小时、4小时。该药如与食物同服会延迟吸收，但吸收量不减少；血药浓度和剂量呈线性相关，消除半衰期约为20～30小时；血浆蛋白结合率为15%，与红细胞呈饱和性低容量结合。
氨己烯酸(vigabatrin)：该药能不可逆地抑制GABA转氨酶，减少GABA降解，提高神经系统抑制性递质的浓度，口服后达峰时间约为2小时。该药以剂量依赖方式增加脑脊液中GABA的浓度，不与血浆蛋白结合。以原形从尿中排出，消除半衰期为6～8小时。另外，该药为外消旋化合物，仅S-对映体有活性作用，而且不同对映体的体内药动学特征也不同。
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唑尼沙胺(zonisamide)：该药能阻断电压依赖的钠通道和T型钙通道，也是较弱的碳酸酐酶抑制剂。口服后达峰时间为4～7小时，吸收较完全。血浆蛋白结合率为40%～60%，蓄积于红细胞内，主要在体内代谢，消除半衰期约为60小时。另外，由于存在药物相互作用和个体差异以及药效和副反应重叠的现象，所以唑尼沙胺需要进行治疗药物监测(TDM)，其有效血药浓度为7～40mg/L，临床应用以20～30mg/L为佳。
Tiagabine：该药的作用机制是抑制GABA在突触间隙的重吸收。口服该药吸收较快，达峰时间小于1小时，但与食物同服时会延迟，血浆蛋白结合率高达96%；可被丙戊酸、水杨酸、萘普生等药置换，主要由体内代谢；消除半衰期为4～13小时(平均为7小时)，如与肝药酶同用则缩短半衰期。
Levetiracetam：该药具有较强的抗癫痫作用，对局部和全身性大发作均有效。但其结构与现有的抗癫痫药物不同，作用机制还不完全明了。Levetiracetam的治疗指数大，有效量和中毒量相差甚远，长期用药也无耐药性或停药综合症出现。其药动学吸收与剂量呈线性相关，口服后吸收率在95%以上，生物利用度近100%，达峰时间约1小时。口服(每日2次)可达稳态浓度，持续时间约2天，稳态浓度约为23mg/L。食物对其无影响，因而饭前饭后服均可。抗酸剂如氢氧化铝、碳酸钙也不影响其吸收；易通过血脑屏障进入脑组织的细胞外液和脑脊液，药物浓度接近血浓度，血浆结合率小于10%。
(庄 愉), http://www.100md.com