细胞凋亡及其调控基因与萎缩性胃炎
张玲霞, 张沥，西安市中心医院消化科 陕西省西安市 710003
项目负责人 张玲霞，710003，陕西省西安市，西安市中心医院消化科
收稿日期 2002-03-05 接受日期 2002-03-18
摘要细胞凋亡是指在一定生理或病理条件下，由基因编程控制下的细胞主动死亡过程.本文从细胞凋亡的基本概念、形态学特征、生物学标志，细胞凋亡调控基因(Bcl-2基因、ICE酶系家族、TNF受体家族、myc、p53)以及细胞凋亡及其调控基因与萎缩性胃炎的关系等诸多方面加以阐述，以期对胃癌前病变发生机制的进一步了解及对胃癌的预防提供理论依据.
张玲霞,张沥. 细胞凋亡及其调控基因与萎缩性胃炎.世界华人消化杂志 2002;10(5):581-583
0 引言细胞凋亡是由基因调控的细胞主动死亡过程，是程序性细胞死亡的主要形式，此过程的异常与肿瘤的发生发展密切相关.一种组织中细胞的凋亡易感性决定于多种凋亡相关基因表达产物的水平和相互作用，存在多种调定点构成的调控系统[1].
1 细胞凋亡的基本概念、形态学特征和生物学标志细胞凋亡是细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束生命的过程，在很多情况下，细胞凋亡亦称为程序化细胞死亡(PCD).但细胞凋亡与PCD既有区别，又有联系.一般而言，细胞凋亡是一个形态学的概念，而PCD则是功能上的概念，细胞凋亡是PCD的最常见、研究最多的方式.
细胞凋亡与细胞坏死是多细胞生物细胞死亡的两种不同形式，在形态学、生化代谢、分子机制、结局和意义等方面都有本质的区别.细胞凋亡的特征是：细胞体积缩小，随即与邻近细胞的连接丧失，彼此脱离，失去微绒毛，胞质浓缩，内质网扩张呈泡状并与细胞膜融合，线粒体无大的变化，核染色质浓缩呈半月形，染色质凝聚靠近于核膜周边，核仁裂解，进而细胞膜内陷将细胞自行分割为多个完整膜性结构，内含各种细胞成分的凋亡小体.由于细胞凋亡的过程不导致溶酶体破裂，没有细胞内涵物外泄，故不引起炎症反应和次级损伤.细胞凋亡在一定情况下可转化为细胞坏死，其细胞结构和功能的损伤是不可逆的.
细胞凋亡最突出的生化特征是染色质的有控降解，DNA双链在核小体联接子部断裂，形成约180～200bp的寡核苷酸片段，其琼脂糖凝胶电泳呈现梯形图谱.此变化被认为与内源性Ca2+、Mg2+依赖性的核酸内切酶有关[2，3].通过流式细胞仪观察发现细胞质膜完整、线粒体仍有跨膜电位、保留了ATP依赖的溶酶体质子泵等[4]，认为在细胞凋亡发生过程中，细胞的氧化作用仍是活跃的，细胞能正常地保钠排钾，ATP保持在正常水平.近年来，对蛋白质、RNA合成的抑制剂如放线菌酮和放线菌素D的研究证明，大分子合成是凋亡细胞较为普遍的反应之一[5]，因而新的蛋白质的合成被认为是凋亡的另一特征.但蛋白质合成并非发生于所有的凋亡过程中，如细胞毒T淋巴细胞的靶细胞凋亡并不为蛋白质合成的抑制剂所阻断，提示细胞凋亡除含程序性方式之外还包含非基因调控部分，存在着不同的启动机制和运行通路，有些依赖蛋白质的合成，有些则不需要，可能细胞类型、激发因素及阻遏因素的特异性决定了凋亡的不同发生机制[6].
2 细胞凋亡调控基因
2.1 Bcl-2基因 Bcl-2基因编码一个25-26000的蛋白，其C末端的21个疏水氨基酸组成一个延伸的链状结构，这个链可插入到细胞膜的结构中，这一结构特点与Bcl-2调节细胞凋亡的方式和能力非常有关.根据对Bcl-2家族成员蛋白的结构研究，发现其共同点是在蛋白链上都存在着三个结构基序，分别称为BH1、BH2和BH3结构域.研究发现，未成熟B细胞在去除IL-3后会发生细胞凋亡，而如将Bcl-2基因转入到B细胞并使其稳定表达，则在缺少IL-3的情况下仍能使B细胞生存，说明Bcl-2具有抗细胞凋亡的功能，且很可能是阻止细胞凋亡的最后共同的途径[6].
利用不同的技术如免疫沉淀和酵母双杂交筛选分析Bcl-2相关的蛋白，现已发现数个Bcl-2家族成员.第一个被确定的Bcl-2同源基因的是Bax基因，Bax蛋白除包含家族结构特征的BH1、BH2和BH3结构域外，还具有C末端的跨膜结构，Bax与Bcl-2有45%的同源性，其过表达可拮抗Bcl-2的保护效应而使细胞趋于凋亡.第二个被确定的Bcl-2同源基因的是Bak基因，其功能与Bax一样使细胞趋于凋亡.研究发现，Bcl-2/Bax两蛋白之间的比例是决定对细胞凋亡抑制作用强弱的关键因素，因此认为，Bax是极重要的促细胞凋亡基因之一[6].研究证明，Bcl-2家族蛋白具有作为离子或蛋白通道的结构(三维结构)，其可在体外形成通道，从而参与与细胞凋亡有关的细胞过程，尤其是线粒体通透性转变和凋亡发生的蛋白酶激活因子，其产生的效应可能对细胞凋亡诱导起作用，包括产生氧自由基、将储存的钙离子泵入胞液、释放线粒体蛋白到胞液中激活半胱氨酸蛋白酶这个细胞凋亡的末端效应子.Bcl-2的过表达抑制线粒体通透性转变，而Bax和Bak的过表达则诱发他的转变.
2.2 ICE酶系家族 ICE是一种半胱氨酸蛋白酶，由二个大(p17)亚基和二个小(p10)亚基组成，由ICE前体的蛋白裂解修饰产生.用ICE cDNA杂交并寻找人类基因组数据库，至少发现了10个ICE同源基因，根据序列同源性的大小可把他们分为三个亚组，即ICE类、CPP32类和ICH-1类，其结构上的共同特点是都包含用于结合和催化底物的保守序列QACRG，其中丝氨酸C的突变会使这类酶失去催化的功能.ICE家族基因的过表达可诱发细胞凋亡.目前已经清楚几乎所有正常哺乳动物细胞中都表达有这类蛋白的前体，当这类前体活化后，便可诱导细胞凋亡的发生，即细胞凋亡可在无蛋白酶基因转录的情况下被诱发.研究认为，ICE的过表达可使蛋白酶水平足够高而引起自身蛋白酶水解活化前体，或ICE的过表达大大增加了前体的水平，使之产生足够的活性酶引起细胞凋亡[6].
2.3 TNF受体家族 Fas(CD95或Apo-1)是细胞表面可以传递死亡信号的受体，可结合TNF类配体，除Fas之外，TNF受体家族还有TNF-R1、DR3和DR4.Fas在各种组织中都有表达，而Fas配体(FasL)除主要在活化的T淋巴细胞和天然杀伤(NK)细胞中表达外，还在免疫豁免部位中表达.通过转基因技术将Fas基因引入lpr(淋巴增生)小鼠淋巴细胞中表达，发现淋巴结病的表型减轻许多，说明Fas在T淋巴细胞凋亡过程中的作用.
Fas作为一种细胞膜抗原，主要功能是介导细胞凋亡，具有抵抗Bcl-2蛋白抑制细胞凋亡的作用，应用Fas抗原单克隆抗体能抵抗Fas抗原表达阳性的细胞凋亡[7].研究Fas抗原和Bcl-2蛋白在NHL中的表达，发现Fas抗原介导和促进细胞凋亡，与Bcl-2蛋白起相反作用，他们在细胞中表达呈负相关[8].Suda et al [9]克隆了Fas抗原配体(Fas-L)，已产生出Fas-L单克隆抗体，发现Fas-L同样有促进细胞凋亡的作用.
2.4 myc 在许多不同类型的肿瘤中常伴随有c-myc基因的高水平表达，c-myc在控制细胞生长和限制细胞增生的同时也起着促进细胞凋亡的作用.研究发现，通过c-myc诱导的死亡途径最后通到细胞表面，在那儿Fas与FasL结合产生一个关键的死亡信号，激活远端的caspases蛋白酶引起细胞死亡，也即细胞凋亡的发生依赖于细胞中的c-myc的表达[6].
2.5 p53 p53肿瘤抑制基因能诱导某些类型细胞凋亡.受p53调节的两个基因可能对决定进入凋亡途径产生影响，一个是Bax，另一个是IGF-DP3.其诱导细胞凋亡的机制是[10]：(1)降低细胞内源性Bcl-2蛋白表达和抑制其功能，在恶性肿瘤中p53蛋白与Bcl-2蛋白表达呈明显负相关；(2)提高细胞内Bax蛋白的表达，使Bcl-2/Bax蛋白比例失调而促进细胞凋亡；(3)IGF-DP3(胰岛样生长因子结合蛋白3)通过结合IGF阻止他的有丝分裂信号传递途径，并阻止IGF与他的受体相互作用，促进细胞凋亡或降低细胞的促分裂应答反应[6].
p53依赖型凋亡的诱因包括DNA损伤、失常的癌基因活性、某种细胞因子诱发或细胞因子丢失、缺氧和热击.目前对DNA损伤为诱因的凋亡研究较为清楚.在几种类型的细胞中DNA的损伤都诱发p53蛋白的稳定性和堆积，体外实验表明，p53直接结合的初级损伤包括插入/缺失错配和DNA链断裂，p53与DNA断裂链的紧密结合使本来短命的蛋白变得稳定和具有活性[6].
3 细胞凋亡及其调控基因与萎缩性胃炎
在正常胃黏膜中，凋亡细胞主要位于黏膜表层上皮中，形成“凋亡细胞带”，增生细胞主要位于胃黏膜腺颈部，形成“增生细胞带”，这种分布特点体现了胃黏膜上皮自基底层向表层逐渐成熟、衰老、死亡的生长规律.而在萎缩性胃炎、肠化生、异性增生和胃癌组织中，凋亡细胞、增生细胞则丧失了上述分布特点，表明在胃黏膜癌变过程中存在细胞凋亡和细胞增生的调节紊乱.已有的研究表明，胃黏膜癌变的过程中不仅存在细胞的增生增强，同时存在细胞凋亡的减少，而且细胞凋亡异常与胃癌的生长、浸润转移和预后均有一定的关系.从正常胃黏膜萎缩性胃炎肠化生，细胞凋亡指数(3.5%, 11.9%, 14.7%)及细胞增生指数(6.3%, 12.7%, 16.7%)均呈递增的趋势，细胞凋亡与细胞增生呈正相关.而从肠化生异性增生胃癌，细胞凋亡指数(14.7%, 8.0%, 5.8%)递减，细胞增生指数(16.7%, 30.1%, 47.5%)仍呈递增的趋势，而细胞凋亡与细胞增生呈负相关.这种变化规律表明，在胃黏膜上皮恶性转化的癌前阶段存在着活跃的细胞增生和大量的细胞凋亡，即细胞的不稳定性明显增加.随着恶性转化程度的提高，增生细胞比例逐渐上升，而凋亡细胞比例逐渐下降，使细胞积聚速度加快，使肿瘤细胞生长加快并表现出恶性行为[11,12].
肿瘤的发生通常被认为是由于细胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活，扰乱了正常的增生、分化的调控，导致细胞增生过度、分化不足，并可扰乱正常的凋亡调控，导致细胞凋亡异常，从而促进肿瘤的发生.研究表明，细胞凋亡与消化系统许多疾病关系密切[ 13-32].近年研究发现[33-46]，细胞凋亡调控基因Bcl-2、Bax、Fas、FasL、c-myc及p53在萎缩性胃炎、肠化生、异常增生及胃癌组织中均有不同程度的表达，并参与细胞凋亡的调控.Bcl-2是最重要的抑制细胞凋亡的基因，Bcl-2基因的过度表达并不影响细胞增生和加速细胞分裂，而是通过延长细胞寿命而导致异常细胞的积聚，阻止细胞凋亡的发生.Bcl-2家族通常以二聚体的形式发挥作用，当Bcl-2形成同二聚体或异二聚体时，可促进细胞存活，抑制细胞死亡；而当Bax形成同源或异源二聚体时，不但不能像Bcl-2那样阻止细胞凋亡，反而促进细胞凋亡.Fas、FasL具有促进胃黏膜上皮细胞及胃癌细胞凋亡的作用.c-myc是调控细胞周期主要基因，其过量表达给予细胞两种选择：死亡或增生，至于发生何种情况，取决于细胞接受的其他信号.当某些抑癌因素存在或生长因子缺乏(如低浓度血清、抑制细胞周期因子、抑癌基因、TNF存在)时，c-myc蛋白可促进细胞凋亡；而与致癌因素同时存在时，则可促进细胞增生，如Bcl-2的异常表达，c-myc可促使细胞“永生化”，从而加速细胞增生，引发肿瘤.由此可见，在促进细胞凋亡与增生过程中，c-myc与其他基因协同发挥作用.p53基因是重要的细胞周期与细胞凋亡调控基因之一，参与维持细胞周期的正常进行.在细胞DNA损伤时，p53转录水平升高，从而促进p21表达，抑制细胞分裂，为细胞赢得修复DNA损伤的时间.不能得到及时修复的损伤细胞则在p53介导下进入凋亡途径，以达到清除损伤细胞，抑制肿瘤发生的目的.
慢性萎缩性胃炎属于癌前病变，他是胃癌发生的重要环节[20].在对慢性萎缩性胃炎患者进行10-20a的随访发现，其中有5～10%的患者发生了胃癌.积极开展细胞凋亡及其调控基因的研究，对胃癌前病变的发生机制的了解及对胃癌的预防具有重要的意义.
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项目负责人 张玲霞，710003，陕西省西安市，西安市中心医院消化科
收稿日期 2002-03-05 接受日期 2002-03-18
摘要细胞凋亡是指在一定生理或病理条件下，由基因编程控制下的细胞主动死亡过程.本文从细胞凋亡的基本概念、形态学特征、生物学标志，细胞凋亡调控基因(Bcl-2基因、ICE酶系家族、TNF受体家族、myc、p53)以及细胞凋亡及其调控基因与萎缩性胃炎的关系等诸多方面加以阐述，以期对胃癌前病变发生机制的进一步了解及对胃癌的预防提供理论依据.
张玲霞,张沥. 细胞凋亡及其调控基因与萎缩性胃炎.世界华人消化杂志 2002;10(5):581-583
0 引言细胞凋亡是由基因调控的细胞主动死亡过程，是程序性细胞死亡的主要形式，此过程的异常与肿瘤的发生发展密切相关.一种组织中细胞的凋亡易感性决定于多种凋亡相关基因表达产物的水平和相互作用，存在多种调定点构成的调控系统[1].
1 细胞凋亡的基本概念、形态学特征和生物学标志细胞凋亡是细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束生命的过程，在很多情况下，细胞凋亡亦称为程序化细胞死亡(PCD).但细胞凋亡与PCD既有区别，又有联系.一般而言，细胞凋亡是一个形态学的概念，而PCD则是功能上的概念，细胞凋亡是PCD的最常见、研究最多的方式.
细胞凋亡与细胞坏死是多细胞生物细胞死亡的两种不同形式，在形态学、生化代谢、分子机制、结局和意义等方面都有本质的区别.细胞凋亡的特征是：细胞体积缩小，随即与邻近细胞的连接丧失，彼此脱离，失去微绒毛，胞质浓缩，内质网扩张呈泡状并与细胞膜融合，线粒体无大的变化，核染色质浓缩呈半月形，染色质凝聚靠近于核膜周边，核仁裂解，进而细胞膜内陷将细胞自行分割为多个完整膜性结构，内含各种细胞成分的凋亡小体.由于细胞凋亡的过程不导致溶酶体破裂，没有细胞内涵物外泄，故不引起炎症反应和次级损伤.细胞凋亡在一定情况下可转化为细胞坏死，其细胞结构和功能的损伤是不可逆的.
细胞凋亡最突出的生化特征是染色质的有控降解，DNA双链在核小体联接子部断裂，形成约180～200bp的寡核苷酸片段，其琼脂糖凝胶电泳呈现梯形图谱.此变化被认为与内源性Ca2+、Mg2+依赖性的核酸内切酶有关[2，3].通过流式细胞仪观察发现细胞质膜完整、线粒体仍有跨膜电位、保留了ATP依赖的溶酶体质子泵等[4]，认为在细胞凋亡发生过程中，细胞的氧化作用仍是活跃的，细胞能正常地保钠排钾，ATP保持在正常水平.近年来，对蛋白质、RNA合成的抑制剂如放线菌酮和放线菌素D的研究证明，大分子合成是凋亡细胞较为普遍的反应之一[5]，因而新的蛋白质的合成被认为是凋亡的另一特征.但蛋白质合成并非发生于所有的凋亡过程中，如细胞毒T淋巴细胞的靶细胞凋亡并不为蛋白质合成的抑制剂所阻断，提示细胞凋亡除含程序性方式之外还包含非基因调控部分，存在着不同的启动机制和运行通路，有些依赖蛋白质的合成，有些则不需要，可能细胞类型、激发因素及阻遏因素的特异性决定了凋亡的不同发生机制[6].
2 细胞凋亡调控基因
2.1 Bcl-2基因 Bcl-2基因编码一个25-26000的蛋白，其C末端的21个疏水氨基酸组成一个延伸的链状结构，这个链可插入到细胞膜的结构中，这一结构特点与Bcl-2调节细胞凋亡的方式和能力非常有关.根据对Bcl-2家族成员蛋白的结构研究，发现其共同点是在蛋白链上都存在着三个结构基序，分别称为BH1、BH2和BH3结构域.研究发现，未成熟B细胞在去除IL-3后会发生细胞凋亡，而如将Bcl-2基因转入到B细胞并使其稳定表达，则在缺少IL-3的情况下仍能使B细胞生存，说明Bcl-2具有抗细胞凋亡的功能，且很可能是阻止细胞凋亡的最后共同的途径[6].
利用不同的技术如免疫沉淀和酵母双杂交筛选分析Bcl-2相关的蛋白，现已发现数个Bcl-2家族成员.第一个被确定的Bcl-2同源基因的是Bax基因，Bax蛋白除包含家族结构特征的BH1、BH2和BH3结构域外，还具有C末端的跨膜结构，Bax与Bcl-2有45%的同源性，其过表达可拮抗Bcl-2的保护效应而使细胞趋于凋亡.第二个被确定的Bcl-2同源基因的是Bak基因，其功能与Bax一样使细胞趋于凋亡.研究发现，Bcl-2/Bax两蛋白之间的比例是决定对细胞凋亡抑制作用强弱的关键因素，因此认为，Bax是极重要的促细胞凋亡基因之一[6].研究证明，Bcl-2家族蛋白具有作为离子或蛋白通道的结构(三维结构)，其可在体外形成通道，从而参与与细胞凋亡有关的细胞过程，尤其是线粒体通透性转变和凋亡发生的蛋白酶激活因子，其产生的效应可能对细胞凋亡诱导起作用，包括产生氧自由基、将储存的钙离子泵入胞液、释放线粒体蛋白到胞液中激活半胱氨酸蛋白酶这个细胞凋亡的末端效应子.Bcl-2的过表达抑制线粒体通透性转变，而Bax和Bak的过表达则诱发他的转变.
2.2 ICE酶系家族 ICE是一种半胱氨酸蛋白酶，由二个大(p17)亚基和二个小(p10)亚基组成，由ICE前体的蛋白裂解修饰产生.用ICE cDNA杂交并寻找人类基因组数据库，至少发现了10个ICE同源基因，根据序列同源性的大小可把他们分为三个亚组，即ICE类、CPP32类和ICH-1类，其结构上的共同特点是都包含用于结合和催化底物的保守序列QACRG，其中丝氨酸C的突变会使这类酶失去催化的功能.ICE家族基因的过表达可诱发细胞凋亡.目前已经清楚几乎所有正常哺乳动物细胞中都表达有这类蛋白的前体，当这类前体活化后，便可诱导细胞凋亡的发生，即细胞凋亡可在无蛋白酶基因转录的情况下被诱发.研究认为，ICE的过表达可使蛋白酶水平足够高而引起自身蛋白酶水解活化前体，或ICE的过表达大大增加了前体的水平，使之产生足够的活性酶引起细胞凋亡[6].
2.3 TNF受体家族 Fas(CD95或Apo-1)是细胞表面可以传递死亡信号的受体，可结合TNF类配体，除Fas之外，TNF受体家族还有TNF-R1、DR3和DR4.Fas在各种组织中都有表达，而Fas配体(FasL)除主要在活化的T淋巴细胞和天然杀伤(NK)细胞中表达外，还在免疫豁免部位中表达.通过转基因技术将Fas基因引入lpr(淋巴增生)小鼠淋巴细胞中表达，发现淋巴结病的表型减轻许多，说明Fas在T淋巴细胞凋亡过程中的作用.
Fas作为一种细胞膜抗原，主要功能是介导细胞凋亡，具有抵抗Bcl-2蛋白抑制细胞凋亡的作用，应用Fas抗原单克隆抗体能抵抗Fas抗原表达阳性的细胞凋亡[7].研究Fas抗原和Bcl-2蛋白在NHL中的表达，发现Fas抗原介导和促进细胞凋亡，与Bcl-2蛋白起相反作用，他们在细胞中表达呈负相关[8].Suda et al [9]克隆了Fas抗原配体(Fas-L)，已产生出Fas-L单克隆抗体，发现Fas-L同样有促进细胞凋亡的作用.
2.4 myc 在许多不同类型的肿瘤中常伴随有c-myc基因的高水平表达，c-myc在控制细胞生长和限制细胞增生的同时也起着促进细胞凋亡的作用.研究发现，通过c-myc诱导的死亡途径最后通到细胞表面，在那儿Fas与FasL结合产生一个关键的死亡信号，激活远端的caspases蛋白酶引起细胞死亡，也即细胞凋亡的发生依赖于细胞中的c-myc的表达[6].
2.5 p53 p53肿瘤抑制基因能诱导某些类型细胞凋亡.受p53调节的两个基因可能对决定进入凋亡途径产生影响，一个是Bax，另一个是IGF-DP3.其诱导细胞凋亡的机制是[10]：(1)降低细胞内源性Bcl-2蛋白表达和抑制其功能，在恶性肿瘤中p53蛋白与Bcl-2蛋白表达呈明显负相关；(2)提高细胞内Bax蛋白的表达，使Bcl-2/Bax蛋白比例失调而促进细胞凋亡；(3)IGF-DP3(胰岛样生长因子结合蛋白3)通过结合IGF阻止他的有丝分裂信号传递途径，并阻止IGF与他的受体相互作用，促进细胞凋亡或降低细胞的促分裂应答反应[6].
p53依赖型凋亡的诱因包括DNA损伤、失常的癌基因活性、某种细胞因子诱发或细胞因子丢失、缺氧和热击.目前对DNA损伤为诱因的凋亡研究较为清楚.在几种类型的细胞中DNA的损伤都诱发p53蛋白的稳定性和堆积，体外实验表明，p53直接结合的初级损伤包括插入/缺失错配和DNA链断裂，p53与DNA断裂链的紧密结合使本来短命的蛋白变得稳定和具有活性[6].
3 细胞凋亡及其调控基因与萎缩性胃炎
在正常胃黏膜中，凋亡细胞主要位于黏膜表层上皮中，形成“凋亡细胞带”，增生细胞主要位于胃黏膜腺颈部，形成“增生细胞带”，这种分布特点体现了胃黏膜上皮自基底层向表层逐渐成熟、衰老、死亡的生长规律.而在萎缩性胃炎、肠化生、异性增生和胃癌组织中，凋亡细胞、增生细胞则丧失了上述分布特点，表明在胃黏膜癌变过程中存在细胞凋亡和细胞增生的调节紊乱.已有的研究表明，胃黏膜癌变的过程中不仅存在细胞的增生增强，同时存在细胞凋亡的减少，而且细胞凋亡异常与胃癌的生长、浸润转移和预后均有一定的关系.从正常胃黏膜萎缩性胃炎肠化生，细胞凋亡指数(3.5%, 11.9%, 14.7%)及细胞增生指数(6.3%, 12.7%, 16.7%)均呈递增的趋势，细胞凋亡与细胞增生呈正相关.而从肠化生异性增生胃癌，细胞凋亡指数(14.7%, 8.0%, 5.8%)递减，细胞增生指数(16.7%, 30.1%, 47.5%)仍呈递增的趋势，而细胞凋亡与细胞增生呈负相关.这种变化规律表明，在胃黏膜上皮恶性转化的癌前阶段存在着活跃的细胞增生和大量的细胞凋亡，即细胞的不稳定性明显增加.随着恶性转化程度的提高，增生细胞比例逐渐上升，而凋亡细胞比例逐渐下降，使细胞积聚速度加快，使肿瘤细胞生长加快并表现出恶性行为[11,12].
肿瘤的发生通常被认为是由于细胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活，扰乱了正常的增生、分化的调控，导致细胞增生过度、分化不足，并可扰乱正常的凋亡调控，导致细胞凋亡异常，从而促进肿瘤的发生.研究表明，细胞凋亡与消化系统许多疾病关系密切[ 13-32].近年研究发现[33-46]，细胞凋亡调控基因Bcl-2、Bax、Fas、FasL、c-myc及p53在萎缩性胃炎、肠化生、异常增生及胃癌组织中均有不同程度的表达，并参与细胞凋亡的调控.Bcl-2是最重要的抑制细胞凋亡的基因，Bcl-2基因的过度表达并不影响细胞增生和加速细胞分裂，而是通过延长细胞寿命而导致异常细胞的积聚，阻止细胞凋亡的发生.Bcl-2家族通常以二聚体的形式发挥作用，当Bcl-2形成同二聚体或异二聚体时，可促进细胞存活，抑制细胞死亡；而当Bax形成同源或异源二聚体时，不但不能像Bcl-2那样阻止细胞凋亡，反而促进细胞凋亡.Fas、FasL具有促进胃黏膜上皮细胞及胃癌细胞凋亡的作用.c-myc是调控细胞周期主要基因，其过量表达给予细胞两种选择：死亡或增生，至于发生何种情况，取决于细胞接受的其他信号.当某些抑癌因素存在或生长因子缺乏(如低浓度血清、抑制细胞周期因子、抑癌基因、TNF存在)时，c-myc蛋白可促进细胞凋亡；而与致癌因素同时存在时，则可促进细胞增生，如Bcl-2的异常表达，c-myc可促使细胞“永生化”，从而加速细胞增生，引发肿瘤.由此可见，在促进细胞凋亡与增生过程中，c-myc与其他基因协同发挥作用.p53基因是重要的细胞周期与细胞凋亡调控基因之一，参与维持细胞周期的正常进行.在细胞DNA损伤时，p53转录水平升高，从而促进p21表达，抑制细胞分裂，为细胞赢得修复DNA损伤的时间.不能得到及时修复的损伤细胞则在p53介导下进入凋亡途径，以达到清除损伤细胞，抑制肿瘤发生的目的.
慢性萎缩性胃炎属于癌前病变，他是胃癌发生的重要环节[20].在对慢性萎缩性胃炎患者进行10-20a的随访发现，其中有5～10%的患者发生了胃癌.积极开展细胞凋亡及其调控基因的研究，对胃癌前病变的发生机制的了解及对胃癌的预防具有重要的意义.
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