肝硬化患者载脂蛋白代谢紊乱的多因素分析及动态研究
郑永平，杨壁辉，林奕芬，黄东瑾，丁少冰，广东省汕头市中心医院消化内科 515031
项目负责人 郑永平， 515031，汕头市外马路114号，广东省汕头市中心医院内二科. zhengyongping@21cn.com
收稿日期 2002-03-05 接受日期 2002-03-08
摘要
目的:探讨肝硬化载脂蛋白变化与肝硬化病因、严重程度、多项生化指标的关系及载脂蛋白动态测定的临床应用价值.
方法:检测107例肝硬化患者的载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)、凝血酶原时间(PT)、血清白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、总胆红素(TBIL)、胆固醇(CH)和甘油三脂(TG)等指标.组间比较ApoA 及ApoB的差异并用单因素直线相关、多元回归分析ApoA 及ApoB与肝功能Child分级及各项观察指标的关系. 21例经治疗好转的患者行治疗前后ApoA 及ApoB的配对分析.
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结果:肝硬化患者ApoA 及ApoB分别为(0.96±0.39)g/L和(0.56±0.21)g/L，对照组分别为(1.13±0.16)g/L(0.66±0.20)g/L，两组比较有显著性差异(P<0.01及P<0.05＝;ApoA下降程度与肝损害程度平行；单因素直线相关分析结果表明，ApoA与Child分级、TBIL、PT负相关，相关系数r分别为-0.32， P<0.001；-0.42， P<0.001；-0.32，P<0.01；与CH正相关，相关系数r为0.36，P<0.01.如以酒精性肝硬化(n=21)和肝炎性肝硬化(n=69)分别分析，前者ApoA与Child分级无明显相关而后者相关系数r为-0.42，P<0.001，多元回归分析结果表明，除Child分级外，其他指标都不是独立影响因素.21例患者治疗好转后ApoA较治疗前上升，配对比较有显著性差别.
结论:肝硬化患者ApoA与ApoB有不同程度下降，尤以肝炎性肝硬化更明显，ApoA与Child分级有很好相关性，能作为判定肝损伤程度的参考指标，由于参照值范围较大，敏感性及特异性较低，而动态检测更有实用价值.
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郑永平，杨壁辉，林奕芬，黄东瑾，丁少冰.肝硬化患者载脂蛋白代谢紊乱的多因素分析及动态研究.世界华人消化杂志 2002;10(6):730-731
0 引言肝脏是脂肪与脂蛋白代谢的重要场所，曾有研究报道肝硬化患者的载脂蛋白代谢紊乱，但多为单因素相关研究，且报告结果不一致，也未见动态研究报道.我们于1998-01～2002-01间对107例肝硬化患者进行载脂蛋白的研究并对结果进行多因素相关分析，部分病例在治疗好转后行动态对照研究，旨在进一步明确肝硬化载脂蛋白代谢紊乱的特征及载脂蛋白测定的临床应用价值.
1 材料和方法
1.1 材料 本研究中肝硬化组只选取酒精性肝硬化及肝炎肝硬化患者进行研究.诊断依据临床、实验室、B超及CT检查；其中酒精性肝硬化的诊断需嗜酒史最少10a，每日80g以上；入选病例需排除糖尿病、甲状腺疾病、高血压病、冠心病和肾脏病等影响血脂的有关疾病，近期无服用调脂药、避孕药及雌激素史.根据以上标准，入选研究组107例(酒精性肝硬化21例，肝炎肝硬化69例，酒精性合并肝炎肝硬化17例；Child分级A级44例，B级45例，C级18例)其中男82例，女25例，年龄19～79岁，中位年龄55岁.非肝硬化对照组为同期住院患者36例，男26例，女10例，年龄21～79岁，中位年龄51岁，包括溃疡病出血13例，功能性消化不良4例，肺部感染19例，排除标准同肝硬化组.两组间年龄、性别无显著性差别.
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1.2 方法 所有病例入院后第2日抽取外周静脉血2ml，21例肝硬化患者经治疗临床好转后再采血1次.临床好转标准定为：与治疗前相比同时具备：Child分级进步1级以上、A/G升高、ALT、AST降低.观察指标包括：凝血酶原时间(PT)、血清白蛋白(ALB)、血清球蛋白(GLO)、血清总胆红素(TBIL)、血清胆固醇(CH)、甘油三脂(TG)、载脂蛋白A(ApoA)和载脂蛋白B(ApoB)等.
统计学处理 所有资料均输入SAS统计软件，由于Child积分呈偏态分布，数据先行指数对换再行分析，数据以±s表示.两组间比较用t检验，用单因素直线相关、多元逐步回归等方法对数据进行分析，P<0.05定为有显著性.
2 结果
2.1 各组生化指标检测结果见表1.
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表1 各组生化指标检测结果
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肝硬化组:aP<0.05：t=1.87，bP<0.01：t=3.27，vs 对照组；dP<0.05：t=2.64 vs Child B 组；fP<0.01：t=3.28 vs Child C 组；肝炎性肝硬化亚组：bP<0.01：t=2.55(ApoA)，t=2.47(ApoB)，vs 对照组；dP<0.05：t=1.96 vs Child B 组；eP<0.05：t=2.14 vs Child C 组；fP<0.01：t=3.77 vs Child C 组；
2.2 相关因素分析 肝硬化患者血清载脂蛋白与肝功能相关性检验结果见表2.
肝硬化患者ApoA与Child分级负相关，r=-0.32, P<0.001，如单以男性肝炎性肝硬化病例分析，则r=-0.62, P<0.001.以肝硬化患者ApoA为因变量，以Child分级、年龄、病程、TBIL、PT、ALB、A/G、CH、TG、ALT、AST等指标为自变量，多元回归分析结果，除Child分级外，其他指标都不是独立影响因素.
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2.3 21例肝硬化患者治疗好转前后的ApoA分别为(0.79±0.32)g/L和(1.11±0.31)g/L，配对t检验P<0.001，而好转前后的ApoB 分别为(0.54±0.17)g/L和(0.55±0.16)g/L，配对t检验P>0.05.
表2 肝硬化患者血清载脂蛋白与肝功能相关性检验
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3 讨论
肝脏是脂质代谢的重要场所，具有摄取、结合、转运及降解的作用.肝硬化脂蛋白代谢是研究的热点之一[1].血中脂质与蛋白形成脂蛋白而存在，构成脂蛋白的蛋白部分称载脂蛋白(apo).一般认为血清载脂蛋白ApoA、ApoB主要由肝脏合成，当肝功能受损时，载脂蛋白合成减少.有报道肝硬化时会出现载脂蛋白代谢紊乱[2，3]，但多为单因素相关分析，且研究结果不一致，因为做为临床价值的判定，应该在动态测定时与临床的转归符合，而肝硬化时脂质，特别是载脂蛋白的动态变化的临床意义迄今仍缺乏研究.
本研究资料表明，肝硬化患者的ApoA、ApoB较对照组明显下降，随Child(A、B、C)分级ApoA呈逐级下降趋势，但ApoB逐级下降趋势不明显，与其他文献[3，4]报道相符. 曾有研究发现ApoA在Child各分级间都有显著性差别，也有研究结果显示ApoA随Child分级下降，但B级与C级比较无显著性差别，因而认为肝硬化损害达一定程度时，肝脏合成ApoA降至最低水平，而且血清ApoA不呈直线下降[2].针对以上不同的研究结果，我们对本组病例依病因进行分组对照研究.107例酒精性及肝炎性肝硬化的患者中，B级与C级比较无显著性差别，但对69例肝炎性肝硬化进行分析，发现各级之间都有显著性差别，因而我们认为，出现报告结果的差异是由于病例选择所致，同时也说明酒精性肝硬化脂质代谢紊乱受影响因素更多也更复杂.
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对ApoA与肝功能的单因素直线相关分析结果表明，ApoA与Child分级负相关，相关系数r=-0.32, 亚组分析中，酒精性肝硬化与Child分级无明显相关，而肝炎性肝硬化ApoA与Child分级相关系数为-0.42，由于男女性ApoA存在差别，如单以男性病例(n=45)分析，肝炎性肝硬化ApoA与Child分级相关系数达-0.62，显示ApoA测定对肝炎性肝硬化肝损害程度判定具更大价值.其他单因素直线相关分析结果，ApoA与TBIL，PT负相关，与其他作者报道一致，但我们的结果，ApoA与ALB、A/G无明显相关，与其他作者报道不同[3].由于年龄、性别等因素都可能对脂蛋白代谢产生影响，我们对资料进行了多因素逐步回归分析，结果表明，除Child分级外，其他指标，包括年龄、病程、TBIL、PT、ALB、A/G、CH、ALT、AST等都不是独立影响因素.
在对ApoA判定肝功能损伤的参照值分析时，我们发现Child(A、B、C)分级中，ApoA水平变动范围太大，通过统计分析，除Child C级外，定出的参照值特异性及敏感性都较低，限制了其作为临床判定指标的应用.为探讨ApoA动态检测对肝硬化严重程度判定的价值，我们对21例治疗后好转的肝硬化患者进行了分析，虽然没有进行病理组织检查来判定是否有组织学上的改善，但通过参照其他文献[5]的研究结果，我们对临床好转定义为；与治疗前比较；Child分级进步1级以上、A/G升高、ALT、AST降低.结果显示ApoA在治疗好转后有所上升，配对检验有显著性差别，而ApoB于治疗前后无显著差别，显示ApoA动态检测更能反映肝损害的程度并具有预后预测价值.
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总之，肝硬化患者ApoA与ApoB有不同程度下降，尤以肝炎性肝硬化更为明显，ApoA与Child分级有很好相关性，能作为判定肝损伤程度的参考指标，由于参照值范围较大，敏感性及特异性较低，而动态检测更有实用价值.
4 参考文献1 王炯，李定国，陆汉明，孙志广，蒋租民，徐芹芳，顾鹤定，陈颖伟.钙拮抗剂对大鼠贮脂细胞的影响. 世界华人消化杂志 1999；7：57-59
2 高鼎良. 肝硬化患者血清载脂蛋白AP0-A-I及APOB与Child分级关系的研究.中华消化杂志 1999；19：212-213
3 卢艳萍，卢杰平，刘长丽.肝病患者血清载脂蛋白A1和B的变化与临床意义的探讨.中国实用内科杂志 2000；20：362
4 胡阳黔，王子强，徐章，黄晓东，姜红梅.肝硬化患者脂质代谢紊乱及其临床意义. 临床消化杂志 2001；13：214-216
5 邹正平，辛邵杰，李保森，赵景民，毛远丽，沈宏辉，陈德永，陈菊梅.胆碱酯酶、r-球蛋白及胆固醇与肝组织病理损害的关系.
中华肝脏病杂志 1999；7：66, 百拇医药
项目负责人 郑永平， 515031，汕头市外马路114号，广东省汕头市中心医院内二科. zhengyongping@21cn.com
收稿日期 2002-03-05 接受日期 2002-03-08
摘要
目的:探讨肝硬化载脂蛋白变化与肝硬化病因、严重程度、多项生化指标的关系及载脂蛋白动态测定的临床应用价值.
方法:检测107例肝硬化患者的载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)、凝血酶原时间(PT)、血清白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、总胆红素(TBIL)、胆固醇(CH)和甘油三脂(TG)等指标.组间比较ApoA 及ApoB的差异并用单因素直线相关、多元回归分析ApoA 及ApoB与肝功能Child分级及各项观察指标的关系. 21例经治疗好转的患者行治疗前后ApoA 及ApoB的配对分析.
, 百拇医药
结果:肝硬化患者ApoA 及ApoB分别为(0.96±0.39)g/L和(0.56±0.21)g/L，对照组分别为(1.13±0.16)g/L(0.66±0.20)g/L，两组比较有显著性差异(P<0.01及P<0.05＝;ApoA下降程度与肝损害程度平行；单因素直线相关分析结果表明，ApoA与Child分级、TBIL、PT负相关，相关系数r分别为-0.32， P<0.001；-0.42， P<0.001；-0.32，P<0.01；与CH正相关，相关系数r为0.36，P<0.01.如以酒精性肝硬化(n=21)和肝炎性肝硬化(n=69)分别分析，前者ApoA与Child分级无明显相关而后者相关系数r为-0.42，P<0.001，多元回归分析结果表明，除Child分级外，其他指标都不是独立影响因素.21例患者治疗好转后ApoA较治疗前上升，配对比较有显著性差别.
结论:肝硬化患者ApoA与ApoB有不同程度下降，尤以肝炎性肝硬化更明显，ApoA与Child分级有很好相关性，能作为判定肝损伤程度的参考指标，由于参照值范围较大，敏感性及特异性较低，而动态检测更有实用价值.
, 百拇医药
郑永平，杨壁辉，林奕芬，黄东瑾，丁少冰.肝硬化患者载脂蛋白代谢紊乱的多因素分析及动态研究.世界华人消化杂志 2002;10(6):730-731
0 引言肝脏是脂肪与脂蛋白代谢的重要场所，曾有研究报道肝硬化患者的载脂蛋白代谢紊乱，但多为单因素相关研究，且报告结果不一致，也未见动态研究报道.我们于1998-01～2002-01间对107例肝硬化患者进行载脂蛋白的研究并对结果进行多因素相关分析，部分病例在治疗好转后行动态对照研究，旨在进一步明确肝硬化载脂蛋白代谢紊乱的特征及载脂蛋白测定的临床应用价值.
1 材料和方法
1.1 材料 本研究中肝硬化组只选取酒精性肝硬化及肝炎肝硬化患者进行研究.诊断依据临床、实验室、B超及CT检查；其中酒精性肝硬化的诊断需嗜酒史最少10a，每日80g以上；入选病例需排除糖尿病、甲状腺疾病、高血压病、冠心病和肾脏病等影响血脂的有关疾病，近期无服用调脂药、避孕药及雌激素史.根据以上标准，入选研究组107例(酒精性肝硬化21例，肝炎肝硬化69例，酒精性合并肝炎肝硬化17例；Child分级A级44例，B级45例，C级18例)其中男82例，女25例，年龄19～79岁，中位年龄55岁.非肝硬化对照组为同期住院患者36例，男26例，女10例，年龄21～79岁，中位年龄51岁，包括溃疡病出血13例，功能性消化不良4例，肺部感染19例，排除标准同肝硬化组.两组间年龄、性别无显著性差别.
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1.2 方法 所有病例入院后第2日抽取外周静脉血2ml，21例肝硬化患者经治疗临床好转后再采血1次.临床好转标准定为：与治疗前相比同时具备：Child分级进步1级以上、A/G升高、ALT、AST降低.观察指标包括：凝血酶原时间(PT)、血清白蛋白(ALB)、血清球蛋白(GLO)、血清总胆红素(TBIL)、血清胆固醇(CH)、甘油三脂(TG)、载脂蛋白A(ApoA)和载脂蛋白B(ApoB)等.
统计学处理 所有资料均输入SAS统计软件，由于Child积分呈偏态分布，数据先行指数对换再行分析，数据以±s表示.两组间比较用t检验，用单因素直线相关、多元逐步回归等方法对数据进行分析，P<0.05定为有显著性.
2 结果
2.1 各组生化指标检测结果见表1.
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表1 各组生化指标检测结果
| 组别 | n | ApoA(g/L) | ApoB(g/L) |
| 对照组 | 36 | 1.13±0.16 | 0.66±0.20 |
| 肝硬化组 | 107 | 0.96±0.39b | 0.56±0.21a |
| Child A | 44 | 1.11±0.41df | 0.54±0.21 |
| Child B | 45 | 0.90±0.33 | 0.60±0.21 |
| Child C | 18 | 0.76±0.37 | 0.55±0.18 |
| 肝炎性肝硬化亚组 | 69 | 0.97±0.32b | 0.53±0.16b |
| Child A | 28 | 1.13±0.32df | 0.52±0.17a |
| Child B | 25 | 0.91±0.35e | 0.56±0.17 |
| Child C | 16 | 0.76±0.33 | 0.55±0.14 |
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肝硬化组:aP<0.05：t=1.87，bP<0.01：t=3.27，vs 对照组；dP<0.05：t=2.64 vs Child B 组；fP<0.01：t=3.28 vs Child C 组；肝炎性肝硬化亚组：bP<0.01：t=2.55(ApoA)，t=2.47(ApoB)，vs 对照组；dP<0.05：t=1.96 vs Child B 组；eP<0.05：t=2.14 vs Child C 组；fP<0.01：t=3.77 vs Child C 组；
2.2 相关因素分析 肝硬化患者血清载脂蛋白与肝功能相关性检验结果见表2.
肝硬化患者ApoA与Child分级负相关，r=-0.32, P<0.001，如单以男性肝炎性肝硬化病例分析，则r=-0.62, P<0.001.以肝硬化患者ApoA为因变量，以Child分级、年龄、病程、TBIL、PT、ALB、A/G、CH、TG、ALT、AST等指标为自变量，多元回归分析结果，除Child分级外，其他指标都不是独立影响因素.
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2.3 21例肝硬化患者治疗好转前后的ApoA分别为(0.79±0.32)g/L和(1.11±0.31)g/L，配对t检验P<0.001，而好转前后的ApoB 分别为(0.54±0.17)g/L和(0.55±0.16)g/L，配对t检验P>0.05.
表2 肝硬化患者血清载脂蛋白与肝功能相关性检验
| TBIL | PT | ALB | A/G | |||||
| r | p | r | p | r | p | r | p | |
| ApoA | -0.42 | 0.001 | -0.32 | 0.01 | 0.06 | 0.57 | 0.03 | 0.81 |
| ApoB | -0.06 | 0.53 | -0.12 | 0.35 | 0.16 | 0.10 | 0.04 | 0.75 |
| ALT | AST | CH | TG | |||||
| r | p | r | p | r | p | r | p | |
| ApoA | -0.08 | 0.55 | -0.08 | 0.60 | 0.36 | 0.004 | 0.14 | 0.31 |
| ApoB | -0.20 | 0.15 | -0.14 | 0.32 | 0.65 | 0.002 | 0.40 | 0.002 |
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3 讨论
肝脏是脂质代谢的重要场所，具有摄取、结合、转运及降解的作用.肝硬化脂蛋白代谢是研究的热点之一[1].血中脂质与蛋白形成脂蛋白而存在，构成脂蛋白的蛋白部分称载脂蛋白(apo).一般认为血清载脂蛋白ApoA、ApoB主要由肝脏合成，当肝功能受损时，载脂蛋白合成减少.有报道肝硬化时会出现载脂蛋白代谢紊乱[2，3]，但多为单因素相关分析，且研究结果不一致，因为做为临床价值的判定，应该在动态测定时与临床的转归符合，而肝硬化时脂质，特别是载脂蛋白的动态变化的临床意义迄今仍缺乏研究.
本研究资料表明，肝硬化患者的ApoA、ApoB较对照组明显下降，随Child(A、B、C)分级ApoA呈逐级下降趋势，但ApoB逐级下降趋势不明显，与其他文献[3，4]报道相符. 曾有研究发现ApoA在Child各分级间都有显著性差别，也有研究结果显示ApoA随Child分级下降，但B级与C级比较无显著性差别，因而认为肝硬化损害达一定程度时，肝脏合成ApoA降至最低水平，而且血清ApoA不呈直线下降[2].针对以上不同的研究结果，我们对本组病例依病因进行分组对照研究.107例酒精性及肝炎性肝硬化的患者中，B级与C级比较无显著性差别，但对69例肝炎性肝硬化进行分析，发现各级之间都有显著性差别，因而我们认为，出现报告结果的差异是由于病例选择所致，同时也说明酒精性肝硬化脂质代谢紊乱受影响因素更多也更复杂.
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对ApoA与肝功能的单因素直线相关分析结果表明，ApoA与Child分级负相关，相关系数r=-0.32, 亚组分析中，酒精性肝硬化与Child分级无明显相关，而肝炎性肝硬化ApoA与Child分级相关系数为-0.42，由于男女性ApoA存在差别，如单以男性病例(n=45)分析，肝炎性肝硬化ApoA与Child分级相关系数达-0.62，显示ApoA测定对肝炎性肝硬化肝损害程度判定具更大价值.其他单因素直线相关分析结果，ApoA与TBIL，PT负相关，与其他作者报道一致，但我们的结果，ApoA与ALB、A/G无明显相关，与其他作者报道不同[3].由于年龄、性别等因素都可能对脂蛋白代谢产生影响，我们对资料进行了多因素逐步回归分析，结果表明，除Child分级外，其他指标，包括年龄、病程、TBIL、PT、ALB、A/G、CH、ALT、AST等都不是独立影响因素.
在对ApoA判定肝功能损伤的参照值分析时，我们发现Child(A、B、C)分级中，ApoA水平变动范围太大，通过统计分析，除Child C级外，定出的参照值特异性及敏感性都较低，限制了其作为临床判定指标的应用.为探讨ApoA动态检测对肝硬化严重程度判定的价值，我们对21例治疗后好转的肝硬化患者进行了分析，虽然没有进行病理组织检查来判定是否有组织学上的改善，但通过参照其他文献[5]的研究结果，我们对临床好转定义为；与治疗前比较；Child分级进步1级以上、A/G升高、ALT、AST降低.结果显示ApoA在治疗好转后有所上升，配对检验有显著性差别，而ApoB于治疗前后无显著差别，显示ApoA动态检测更能反映肝损害的程度并具有预后预测价值.
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总之，肝硬化患者ApoA与ApoB有不同程度下降，尤以肝炎性肝硬化更为明显，ApoA与Child分级有很好相关性，能作为判定肝损伤程度的参考指标，由于参照值范围较大，敏感性及特异性较低，而动态检测更有实用价值.
4 参考文献1 王炯，李定国，陆汉明，孙志广，蒋租民，徐芹芳，顾鹤定，陈颖伟.钙拮抗剂对大鼠贮脂细胞的影响. 世界华人消化杂志 1999；7：57-59
2 高鼎良. 肝硬化患者血清载脂蛋白AP0-A-I及APOB与Child分级关系的研究.中华消化杂志 1999；19：212-213
3 卢艳萍，卢杰平，刘长丽.肝病患者血清载脂蛋白A1和B的变化与临床意义的探讨.中国实用内科杂志 2000；20：362
4 胡阳黔，王子强，徐章，黄晓东，姜红梅.肝硬化患者脂质代谢紊乱及其临床意义. 临床消化杂志 2001；13：214-216
5 邹正平，辛邵杰，李保森，赵景民，毛远丽，沈宏辉，陈德永，陈菊梅.胆碱酯酶、r-球蛋白及胆固醇与肝组织病理损害的关系.
中华肝脏病杂志 1999；7：66, 百拇医药