丙型肝炎病毒进入肝细胞机制的研究
陆荫英，成军, 李克，刘妍，王琳，张玲霞，中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心，全军病毒性肝炎防治研究重点实验室， 北京100039
项目负责人 成军，100039，北京市，中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心. cj@genetherapy.com.cn
电话: 0086-10-66933392 传真:0086-10-63801283
收稿日期 2002-07-10 接受日期2002-08-31
陆荫英，成 军，李 克，刘 妍，王 琳，张玲霞. 丙型肝炎病毒进入肝细胞机制的研究. 世界华人消化杂志 2002;10(9):1028-1029
, 百拇医药
0 引言目前全世界有近1.7亿人感染了丙型肝炎病毒(HCV),其中相当一部分感染者发展为慢性肝炎，少数还发展成肝硬化甚至肝癌[1-3]，且缺乏有效治疗[4]，严重危害着人类健康. 由于没有适当的体外细胞培养病毒复制系统和小动物模型，使HCV致病性的研究更为艰难. 病毒黏附、侵入肝细胞是感染启动的第一步，HCV进入肝细胞机制也一直是众多学者们关注的重点. 理论上说HCV进入肝细胞需要受体，但是目前对于丙型肝炎受体的研究还处在初级阶段[5]，病毒感染正常细胞及病毒在细胞间扩散的机制非常复杂，需要细胞表面不同分子的作用，很多病毒是通过细胞上的受体介导感染特异的宿主细胞，而有些病毒则因为某些未知因子使某些组织器官及细胞对其易感[6]. 低密度脂蛋白受体(LDL-R)、CD81及氨基葡糖多聚糖(glycosaminoglycans，GAGs)等先后被发现可能是野生型HCV和各种各样的准种的受体[7,8]，使人们对HCV靶细胞受体的了解有了很大深入，本文简要介绍近几年来这方面的研究进展.
, 百拇医药
1 CD81在HCV结合肝细胞中的作用CD81，又名抗增生抗体识别靶分子-1(TAPA-1)，是一种Mr 26 000的四跨膜蛋白分子(tetraspanin superfamily, TM4SF)家族中的一员，有特殊的四次跨膜结构，在细胞膜上可与CD4、CD8、CD19、CD21、CD82、Leu13、HLA-DR和a3 b1整合素等结合，调节跨膜信号转导[9]. Pileri et al [10]首次从人T淋巴瘤细胞系Molt-4中克隆出能够与HCV E2结合的CD81分子，并推测CD81可能是HCV感染靶细胞的受体蛋白.
CD81分子的结构必须符合HCV受体是一种跨膜蛋白质分子的条件. 在E2与CD81的相互作用上，深入研究[11]证实截短的E2糖蛋白特异性地结合人CD81，而不能与其他四跨膜蛋白成员(CD9，CD63，CD151)结合，E2与CD81的相互结合不需要其他因子的辅助，并证实CD81第二胞外区域(EC2)的186位氨基酸残基为病毒胞膜糖蛋白E2结合所必需，也是CD81单克隆抗体结合所必须，由此推断此氨基酸残基为CD81形成三级结构的必须部分. CD81的构象对E2的识别重要，E2的构象也影响与CD81的结合，1999年Flint et al [12]证实了HCV E2 糖蛋白的第480-493及544-551位氨基酸残基是结合CD81的关键部位.
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对于人、黑猩猩、非洲绿猴、仓鼠、大鼠和小鼠等不同的CD81分子的蛋白质结构序列进行分析比较，发现只有人和黑猩猩CD81分子第二段膜外环状结构区的序列是完全一致的. 这一事实也可以同时用于解释为什么HCV仅能感染人和大猩猩，而不能感染其他种属动物. 对于CD81分子表达的组织细胞类型进行的研究表明，在肝细胞膜上存在着CD81分子的表达，在肝细胞之外的细胞类型也同时发现了CD81分子的表达，可以解释HCV体内感染的相对泛嗜性. 但为什么HCV感染主要引起肝脏病变，可能是由于肝细胞内的环境适宜HCV的复制与表达，其他类型的细胞虽然有CD81分子的表达，能够介导与HCV的结合，但却不具备HCV复制与表达的合适条件. CD81 膜外大环(large extracellular loop，LEL即EC2)的四个半胱氨酸残基形成两个二硫键为E2结合所必需，而体内环境不利于形成二硫键，因而不利于HCV与CD81的相互作用，HCV的E2与CD81的LEL介导的内化作用即使在12 h后，只有30%的病毒进入细胞，说明CD81可能是HCV附着受体，介导HCV入胞的能力较差. 当然，HCV与细胞膜上某些跨膜蛋白分子之间的结合，与HCV进入细胞并形成感染是两个不同的概念. 前者为后者的先决条件，但不是全部条件.总之，CD81分子与HCV E2蛋白之间结合能力的发现，扩展了对于CD81分子生物学功能的研究，同时也为感染靶细胞时的受体分子研究提供了重要的证据[13].
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2 LDL-R介导HCV进入肝细胞 Wunschmann et al [14]曾描述HCV或E2蛋白与CD81及低密度脂蛋白受体(LDL-R)相互作用的特征：E2只与CD81结合不与LDL-R结合，但是病毒进入细胞的量与LDL-R的表达相关，与CD81的表达无关，HCV的入胞作用依赖于HCV与LDL-R的相互作用，但HCV与LDL及LDL-R相互作用的特殊机制不清.
在HCV与脂类的关系方面研究，曾涉及的脂类有b-脂蛋白、载脂蛋白A2、载脂蛋白B、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、LDL-R；HCV的分子结构有核心蛋白(Core)、包膜蛋白 E1、E2等. 1993年Thomassen et al首次发现血清中含HCV RNA的物质的密度异质性与HCV和低密度脂蛋白(LDL)的结合有关. 接着，日本学者Enjoji et al [15]检查了慢性丙型肝炎患者中b-脂蛋白与HCV抗原的关系，发现两者呈负相关，结果提示LDL-R可能是HCV的受体，b-脂蛋白竞争性抑制HCV通过LDL-R对肝细胞的感染. Agnello et al [16]进一步研究证实LDL是HCV及其他黄病毒属的受体，提出体内LDL-R是介导HCV-VLDL/LDL复合体胞饮作用的受体，HCV不是直接与肝细胞结合，而是与某种脂蛋白配基结合形成复合物后通过LDL-R介导进入肝细胞，其产物与肝细胞中合成的载脂蛋白相互作用影响脂肪代谢，形成脂肪肝等病理表现.其证据如下：病毒的入胞与LDL-R活性相关；抗LDL-R抗体能完全抑制病毒的入胞作用，用抗载脂蛋白E及B抗体、入胞抑制剂氧化苯砷(phenylarsine oxide)也能抑制其入胞；而没有LDL-R的细胞能抵制病毒的入胞，病毒可能与LDL形成复合物而入胞. 德国的Seipp et al [17]利用LDL-R可能是HCV的受体这一概念，在制作HCV感染体外模型时用美降脂诱导LDL-R的产生，使得所用细胞长期释放HCV达130d，所得结论支持体外LDL-R介导HCV进入细胞的假说.在Hep G2瞬时表达实验中证明LDL-R介导的HCV的胞饮作用导致HCV感染的发生，但没有找到直接的证据证明到底是HCV的哪种成分与LDL和LDL-R相互作用及具体机制[18].
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可以得出这样的假设：HCV进入血液后与脂滴结合形成复合物，通过LDL-R进入肝脏，进行复制，其产物与肝细胞中合成的载脂蛋白相互作用影响脂肪代谢，形成脂肪肝等病理表现.这可能是致病的一个因素. 但是为什么HCV与脂质系统的关系如此密切，为什么HCV会利用宿主受体， LDL-R是不是HCV的真正受体，还是其受体中的一个，HCV对脂质代谢的影响到底有多大，是怎么影响的，有多少生物学、医学意义还不清楚.
3 其他HCV属黄病毒科含有肝素结合结构域，苏拉明是一种类似肝素的阴离子聚合物，Garson et al [19]发现他在一定浓度能阻断HCV与肝细胞的结合，由此推断HCV可以与细胞表面的氨基葡糖多聚糖结合. 最近Penin et al [20]也提出HCV的E2包膜糖蛋白高变区1能与GAGs结合介导病毒与细胞的黏附. Flint et al 还报道HCV RNA与单核巨嗜细胞有联系，提示HCV感染并不仅仅限于肝细胞. 由于氨基葡糖多聚糖和CD81都在多种细胞表面广泛表达，HCV的嗜肝性还决定于其他的一些因素.
, 百拇医药
尽管与HCV病毒包膜蛋白结合的多种病毒受体已被发现，但到目前为止还没有人能系统地阐述其中某一确定受体的具体作用过程及病毒与受体分子结合后所引起的一系列结果，即完整地揭示HCV附着、进入肝细胞的全部作用机制，探寻阻断HCV感染的道路还艰苦而漫长.
4 参考文献1 Yang JM, Wang RQ, Bu BG, Zhou ZC, Fang DC, Luo YH. Effect of HCV infection on expression of several cancer associated
gene products in HCC. World J Gastroenterol 1999; 5:25-27
2 Feng DY, Chen RX, Peng Y, Zheng H, Yan YH. Effect of HCV NS-3 protein on p53 protein expression in hepatocarcinogenesis.
, 百拇医药
World J Gastroenterol 1999; 5:45-46
3 Maier KP. Iron, HCV and the liver. China Natl J New Gastroenterol 1997; 3:61-63
4 Wietzke Braun P, Meier V, Braun F, Ramadori G. Combination of 搇ow-dose?ribavirin and interferon alfa-2a therapy followed
by interferon alfa-2a monotherapy in chronic HCV infected nonresponders and relapsers after interferon alfa-2a monotherapy.
, http://www.100md.com
World J Gastroenterol 2001; 7:222-227
5 Matsumoto M, Hsieh TY, Zhu N, VanArsdale T, Hwang SB, Jeng KS, Gorbalenya AE, Lo SY, Ou JH, Ware CF, Lai MM. Hepatitis
C virus core protein interacts with the cytoplasmic tail of lymphotoxin-beta receptor. J Virol 1997; 71: 1301-1309
6 李克,王琳,成军,陆荫英,洪源，刘妍，张玲霞. 丙型肝炎病毒蛋白结合蛋白研究进展.世界华人消化杂志 2002; 10:215-217
7 陆荫英,李克,刘妍,王琳,成军，张玲霞.乙型及丙型肝炎病毒受体的研究. 世界华人消化杂志 2002; 10:211-213
, 百拇医药
8 Flint M, Quinn ER, Levy S. In search of hepatitis C virus receptor(s). Clin Liver Dis 2001; 5:873-893
9 成军,张玲霞. CD81的分子生物学研究进展. 国外医学分子生物学分册 2000; 22:174-177
10 Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S, Galli G, Falugi F, Petracca R, Weiner AJ, Houghton M, Rosa D, Grandi G, Abrignani S.
Binding of hepatitis C virus to CD81. Science 1998;30:938-941
11 Levy S, Todd SC, Maecker HT. CD81 (TAPA-1): a molecule involved in signal transduction and cell adhesion in the immune
, 百拇医药
system. Annu Rev Immunol 1998; 16:89-109
12 Flint M, Maidens C, Loomis-Price LD, Shotton C, Dubuis-son J, Monk P, Higginbottom A, Levy S, McKeating JA. Characterization
of hepatitis C virus E2 glycoprotein interaction with a putative cellular receptor, CD81. J Virol 1999; 73:6235-6244
13 成军,张玲霞. CD81分子的生物学功能. 国外医学免疫学分册 2000; 23:322-324
14 Wunschmann S, Medh JD, Klinzmann D, Schmidt WN, Stapleton JT. Characterization of hepatitis C virus (HCV) and HCV E2
, 百拇医药
interactions with CD81 and the low-density lipoprotein receptor .J Virol 2000; 74:10055-10062
15 Enjoji M, Nakamuta M, Kinukawa N, Sugimoto R, Noguchi K, Tsuruta S, Iwao M, Kotoh K, Iwamoto H, Nawata H.
Beta-lipoproteins influence the serum level of hepatitis C virus. Med Sci Monit 2000; 6: 841-844
16 Agnello V,Abel G, Elfahal M, Knight GB, Zhang QX. Hepatitis C virus and other flaviviridae viruses enter cells via low densit
, http://www.100md.com
lipoprotein receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:12766-12771
17 Seipp S, Mueller HM, Pfaff E, Stremmel W, Theilmann L, Goe-ser T. Establishment of persistent hepatitis C virus infection and
replication in vitro. J Gen Virol 1997; 78: 2467-2476
18 Monazahian M, Bohme I, Bonk S, Koch A, Scholz C, Grethe S, Thomssen R. Low density lipoprotein receptor as a candidate
, 百拇医药
receptor for hepatitis C virus. J Med Virol 1999; 57:223-229
19 Garson JA, Lubach D, Passas J, Whitby K, Grant PR. Suramin blocks hepatitis C binding to human hepatoma cells in vitro.
J Med Virol 1999; 57:238-242
20 Penin F, Combet C, Germanidis G, Frainais PO, Deleage G, Pawlotsky JM. Conservation of the conformation and positive
charges of hepatitis C virus E2 envelope glycoprotein hypervariable region 1 points to a role in cell attachment. J Virol
2001; 75:5703-5710, http://www.100md.com(陆荫英，成 军,李 克，刘 妍，王 琳，张玲霞)
项目负责人 成军，100039，北京市，中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心. cj@genetherapy.com.cn
电话: 0086-10-66933392 传真:0086-10-63801283
收稿日期 2002-07-10 接受日期2002-08-31
陆荫英，成 军，李 克，刘 妍，王 琳，张玲霞. 丙型肝炎病毒进入肝细胞机制的研究. 世界华人消化杂志 2002;10(9):1028-1029
, 百拇医药
0 引言目前全世界有近1.7亿人感染了丙型肝炎病毒(HCV),其中相当一部分感染者发展为慢性肝炎，少数还发展成肝硬化甚至肝癌[1-3]，且缺乏有效治疗[4]，严重危害着人类健康. 由于没有适当的体外细胞培养病毒复制系统和小动物模型，使HCV致病性的研究更为艰难. 病毒黏附、侵入肝细胞是感染启动的第一步，HCV进入肝细胞机制也一直是众多学者们关注的重点. 理论上说HCV进入肝细胞需要受体，但是目前对于丙型肝炎受体的研究还处在初级阶段[5]，病毒感染正常细胞及病毒在细胞间扩散的机制非常复杂，需要细胞表面不同分子的作用，很多病毒是通过细胞上的受体介导感染特异的宿主细胞，而有些病毒则因为某些未知因子使某些组织器官及细胞对其易感[6]. 低密度脂蛋白受体(LDL-R)、CD81及氨基葡糖多聚糖(glycosaminoglycans，GAGs)等先后被发现可能是野生型HCV和各种各样的准种的受体[7,8]，使人们对HCV靶细胞受体的了解有了很大深入，本文简要介绍近几年来这方面的研究进展.
, 百拇医药
1 CD81在HCV结合肝细胞中的作用CD81，又名抗增生抗体识别靶分子-1(TAPA-1)，是一种Mr 26 000的四跨膜蛋白分子(tetraspanin superfamily, TM4SF)家族中的一员，有特殊的四次跨膜结构，在细胞膜上可与CD4、CD8、CD19、CD21、CD82、Leu13、HLA-DR和a3 b1整合素等结合，调节跨膜信号转导[9]. Pileri et al [10]首次从人T淋巴瘤细胞系Molt-4中克隆出能够与HCV E2结合的CD81分子，并推测CD81可能是HCV感染靶细胞的受体蛋白.
CD81分子的结构必须符合HCV受体是一种跨膜蛋白质分子的条件. 在E2与CD81的相互作用上，深入研究[11]证实截短的E2糖蛋白特异性地结合人CD81，而不能与其他四跨膜蛋白成员(CD9，CD63，CD151)结合，E2与CD81的相互结合不需要其他因子的辅助，并证实CD81第二胞外区域(EC2)的186位氨基酸残基为病毒胞膜糖蛋白E2结合所必需，也是CD81单克隆抗体结合所必须，由此推断此氨基酸残基为CD81形成三级结构的必须部分. CD81的构象对E2的识别重要，E2的构象也影响与CD81的结合，1999年Flint et al [12]证实了HCV E2 糖蛋白的第480-493及544-551位氨基酸残基是结合CD81的关键部位.
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对于人、黑猩猩、非洲绿猴、仓鼠、大鼠和小鼠等不同的CD81分子的蛋白质结构序列进行分析比较，发现只有人和黑猩猩CD81分子第二段膜外环状结构区的序列是完全一致的. 这一事实也可以同时用于解释为什么HCV仅能感染人和大猩猩，而不能感染其他种属动物. 对于CD81分子表达的组织细胞类型进行的研究表明，在肝细胞膜上存在着CD81分子的表达，在肝细胞之外的细胞类型也同时发现了CD81分子的表达，可以解释HCV体内感染的相对泛嗜性. 但为什么HCV感染主要引起肝脏病变，可能是由于肝细胞内的环境适宜HCV的复制与表达，其他类型的细胞虽然有CD81分子的表达，能够介导与HCV的结合，但却不具备HCV复制与表达的合适条件. CD81 膜外大环(large extracellular loop，LEL即EC2)的四个半胱氨酸残基形成两个二硫键为E2结合所必需，而体内环境不利于形成二硫键，因而不利于HCV与CD81的相互作用，HCV的E2与CD81的LEL介导的内化作用即使在12 h后，只有30%的病毒进入细胞，说明CD81可能是HCV附着受体，介导HCV入胞的能力较差. 当然，HCV与细胞膜上某些跨膜蛋白分子之间的结合，与HCV进入细胞并形成感染是两个不同的概念. 前者为后者的先决条件，但不是全部条件.总之，CD81分子与HCV E2蛋白之间结合能力的发现，扩展了对于CD81分子生物学功能的研究，同时也为感染靶细胞时的受体分子研究提供了重要的证据[13].
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2 LDL-R介导HCV进入肝细胞 Wunschmann et al [14]曾描述HCV或E2蛋白与CD81及低密度脂蛋白受体(LDL-R)相互作用的特征：E2只与CD81结合不与LDL-R结合，但是病毒进入细胞的量与LDL-R的表达相关，与CD81的表达无关，HCV的入胞作用依赖于HCV与LDL-R的相互作用，但HCV与LDL及LDL-R相互作用的特殊机制不清.
在HCV与脂类的关系方面研究，曾涉及的脂类有b-脂蛋白、载脂蛋白A2、载脂蛋白B、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、LDL-R；HCV的分子结构有核心蛋白(Core)、包膜蛋白 E1、E2等. 1993年Thomassen et al首次发现血清中含HCV RNA的物质的密度异质性与HCV和低密度脂蛋白(LDL)的结合有关. 接着，日本学者Enjoji et al [15]检查了慢性丙型肝炎患者中b-脂蛋白与HCV抗原的关系，发现两者呈负相关，结果提示LDL-R可能是HCV的受体，b-脂蛋白竞争性抑制HCV通过LDL-R对肝细胞的感染. Agnello et al [16]进一步研究证实LDL是HCV及其他黄病毒属的受体，提出体内LDL-R是介导HCV-VLDL/LDL复合体胞饮作用的受体，HCV不是直接与肝细胞结合，而是与某种脂蛋白配基结合形成复合物后通过LDL-R介导进入肝细胞，其产物与肝细胞中合成的载脂蛋白相互作用影响脂肪代谢，形成脂肪肝等病理表现.其证据如下：病毒的入胞与LDL-R活性相关；抗LDL-R抗体能完全抑制病毒的入胞作用，用抗载脂蛋白E及B抗体、入胞抑制剂氧化苯砷(phenylarsine oxide)也能抑制其入胞；而没有LDL-R的细胞能抵制病毒的入胞，病毒可能与LDL形成复合物而入胞. 德国的Seipp et al [17]利用LDL-R可能是HCV的受体这一概念，在制作HCV感染体外模型时用美降脂诱导LDL-R的产生，使得所用细胞长期释放HCV达130d，所得结论支持体外LDL-R介导HCV进入细胞的假说.在Hep G2瞬时表达实验中证明LDL-R介导的HCV的胞饮作用导致HCV感染的发生，但没有找到直接的证据证明到底是HCV的哪种成分与LDL和LDL-R相互作用及具体机制[18].
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可以得出这样的假设：HCV进入血液后与脂滴结合形成复合物，通过LDL-R进入肝脏，进行复制，其产物与肝细胞中合成的载脂蛋白相互作用影响脂肪代谢，形成脂肪肝等病理表现.这可能是致病的一个因素. 但是为什么HCV与脂质系统的关系如此密切，为什么HCV会利用宿主受体， LDL-R是不是HCV的真正受体，还是其受体中的一个，HCV对脂质代谢的影响到底有多大，是怎么影响的，有多少生物学、医学意义还不清楚.
3 其他HCV属黄病毒科含有肝素结合结构域，苏拉明是一种类似肝素的阴离子聚合物，Garson et al [19]发现他在一定浓度能阻断HCV与肝细胞的结合，由此推断HCV可以与细胞表面的氨基葡糖多聚糖结合. 最近Penin et al [20]也提出HCV的E2包膜糖蛋白高变区1能与GAGs结合介导病毒与细胞的黏附. Flint et al 还报道HCV RNA与单核巨嗜细胞有联系，提示HCV感染并不仅仅限于肝细胞. 由于氨基葡糖多聚糖和CD81都在多种细胞表面广泛表达，HCV的嗜肝性还决定于其他的一些因素.
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尽管与HCV病毒包膜蛋白结合的多种病毒受体已被发现，但到目前为止还没有人能系统地阐述其中某一确定受体的具体作用过程及病毒与受体分子结合后所引起的一系列结果，即完整地揭示HCV附着、进入肝细胞的全部作用机制，探寻阻断HCV感染的道路还艰苦而漫长.
4 参考文献1 Yang JM, Wang RQ, Bu BG, Zhou ZC, Fang DC, Luo YH. Effect of HCV infection on expression of several cancer associated
gene products in HCC. World J Gastroenterol 1999; 5:25-27
2 Feng DY, Chen RX, Peng Y, Zheng H, Yan YH. Effect of HCV NS-3 protein on p53 protein expression in hepatocarcinogenesis.
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World J Gastroenterol 1999; 5:45-46
3 Maier KP. Iron, HCV and the liver. China Natl J New Gastroenterol 1997; 3:61-63
4 Wietzke Braun P, Meier V, Braun F, Ramadori G. Combination of 搇ow-dose?ribavirin and interferon alfa-2a therapy followed
by interferon alfa-2a monotherapy in chronic HCV infected nonresponders and relapsers after interferon alfa-2a monotherapy.
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World J Gastroenterol 2001; 7:222-227
5 Matsumoto M, Hsieh TY, Zhu N, VanArsdale T, Hwang SB, Jeng KS, Gorbalenya AE, Lo SY, Ou JH, Ware CF, Lai MM. Hepatitis
C virus core protein interacts with the cytoplasmic tail of lymphotoxin-beta receptor. J Virol 1997; 71: 1301-1309
6 李克,王琳,成军,陆荫英,洪源，刘妍，张玲霞. 丙型肝炎病毒蛋白结合蛋白研究进展.世界华人消化杂志 2002; 10:215-217
7 陆荫英,李克,刘妍,王琳,成军，张玲霞.乙型及丙型肝炎病毒受体的研究. 世界华人消化杂志 2002; 10:211-213
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8 Flint M, Quinn ER, Levy S. In search of hepatitis C virus receptor(s). Clin Liver Dis 2001; 5:873-893
9 成军,张玲霞. CD81的分子生物学研究进展. 国外医学分子生物学分册 2000; 22:174-177
10 Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S, Galli G, Falugi F, Petracca R, Weiner AJ, Houghton M, Rosa D, Grandi G, Abrignani S.
Binding of hepatitis C virus to CD81. Science 1998;30:938-941
11 Levy S, Todd SC, Maecker HT. CD81 (TAPA-1): a molecule involved in signal transduction and cell adhesion in the immune
, 百拇医药
system. Annu Rev Immunol 1998; 16:89-109
12 Flint M, Maidens C, Loomis-Price LD, Shotton C, Dubuis-son J, Monk P, Higginbottom A, Levy S, McKeating JA. Characterization
of hepatitis C virus E2 glycoprotein interaction with a putative cellular receptor, CD81. J Virol 1999; 73:6235-6244
13 成军,张玲霞. CD81分子的生物学功能. 国外医学免疫学分册 2000; 23:322-324
14 Wunschmann S, Medh JD, Klinzmann D, Schmidt WN, Stapleton JT. Characterization of hepatitis C virus (HCV) and HCV E2
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interactions with CD81 and the low-density lipoprotein receptor .J Virol 2000; 74:10055-10062
15 Enjoji M, Nakamuta M, Kinukawa N, Sugimoto R, Noguchi K, Tsuruta S, Iwao M, Kotoh K, Iwamoto H, Nawata H.
Beta-lipoproteins influence the serum level of hepatitis C virus. Med Sci Monit 2000; 6: 841-844
16 Agnello V,Abel G, Elfahal M, Knight GB, Zhang QX. Hepatitis C virus and other flaviviridae viruses enter cells via low densit
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lipoprotein receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:12766-12771
17 Seipp S, Mueller HM, Pfaff E, Stremmel W, Theilmann L, Goe-ser T. Establishment of persistent hepatitis C virus infection and
replication in vitro. J Gen Virol 1997; 78: 2467-2476
18 Monazahian M, Bohme I, Bonk S, Koch A, Scholz C, Grethe S, Thomssen R. Low density lipoprotein receptor as a candidate
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receptor for hepatitis C virus. J Med Virol 1999; 57:223-229
19 Garson JA, Lubach D, Passas J, Whitby K, Grant PR. Suramin blocks hepatitis C binding to human hepatoma cells in vitro.
J Med Virol 1999; 57:238-242
20 Penin F, Combet C, Germanidis G, Frainais PO, Deleage G, Pawlotsky JM. Conservation of the conformation and positive
charges of hepatitis C virus E2 envelope glycoprotein hypervariable region 1 points to a role in cell attachment. J Virol
2001; 75:5703-5710, http://www.100md.com(陆荫英，成 军,李 克，刘 妍，王 琳，张玲霞)
