酒精性脂肪肝的研究 吴 勤，成 军，李 莉
吴勤，成军，李莉，中国人民解放军第302医院感染四科、传染病研究所基因治疗研究中心，全军病毒性肝炎防治研究重点实验室北京市 100039
项目负责人 成军，100039，北京市，中国人民解放军第302医院感染四科、传染病研究所基因治疗研究中心，全军病毒性肝炎防治研究重点实验室
收稿日期 2002-07-10 接受日期 2002-08-31
吴勤，成军，李莉. 酒精性脂肪肝的研究. 世界华人消化杂志 2002;10(9):1037-1038
0 引言我国的一项抽样调查结果显示，酒精性脂肪肝的患病率已高达23.34%. 长期饮酒可导致肝细胞反复发生变性、坏死和再生，最终导致肝纤维化和肝硬化. 据不完全统计，目前，我国脂肪肝患者大约有8 000多万人[1]. 研究表明，酒精性脂肪肝发病的基本原理是乙醛对肝细胞的毒性作用. 患者长期饮酒，可有轻度不适，全身倦怠、易疲劳、食欲不振、腹部胀满、恶心、呕吐、左上腹及脐周或剑突下痛等. 少数患者有低热、腹泻和尿色深等症状. 有的还出现肥胖现象. 大约75%以上的患者肝脏肿大，可有压痛. 黄疸一般较少见或为轻度，偶尔并发肝内胆汁淤积时，黄疸可很深. 实验室检查转氨酶轻度或中度增高. 胆红素升高常在34 mmol/L以下，并发胆淤时,偶尔170-510 mmol/L，伴有碱性磷酸酶(AKP)活力增高. 血清甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)可有轻度至中度增高. 少数患者有低血糖或高血糖症状发生[2].
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1 病因酗酒.肝脏是乙醇代谢的唯一器官，饮酒后，乙醇在胃肠很快被吸收. 90%的乙醇经过肝脏作用变为乙醛，乙醛对肝脏的主要毒性作用为：(1)降低肝脏对脂肪酸的氧化；(2)影响肝脏微管系统，使微粒蛋白分泌减少，造成脂质和蛋白质在肝细胞中沉积；(3)在肝脏代谢过程中，由于氧化、还原平衡失调，乙醇可使磷酸甘油浓度升高，抑制三羧酸循环，使脂肪酸氧化分解降低，脂肪酸和磷酸甘油是合成TG的原料，故肝内TG合成增加. 酗酒时间及饮酒量与随后发生的肝损伤之间并无严格的平行关系. 每天饮用酒精60 g以上者均会出现脂肪肝，但在戒酒后几周内可完全恢复. 但是如果每天饮用酒精超过160 g，可出现脂肪肝炎.
2 病理生理学近20a的研究阐明酒精有直接损害肝脏的毒性作用，是造成肝损害的主要原因.酒精是通过ADH和ALDH氧化，在此过程中产生大量的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶(NADH)，使NADH与尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)比值升高. 这就抑制了线粒体三羧酸循环，使脂肪酸代谢发生障碍，氧化减弱；同时促进脂肪酸合成，从而使脂肪在肝细胞内堆积而发生脂肪变性，最终导致脂肪肝形成，这是酒精对肝损害引致脂肪肝的主要原因[4-8]. 同时，由于乙醛的毒性大于乙醇，而前者可促进脂质过氧化，产生线粒体损害(能量产生减少)，使还原型谷胱甘肽(GSH)减少，并增加胶原合成.乙醛和另一些脂质过氧化产物如丙二醛(MDA)等能形成蛋白加合物，引起免疫反应，损害细胞骨架功能和细胞与间质的相互作用，从而抑制重要的代谢通路. 然而在慢性酗酒者中并不能诱导ADH，而细胞色素P4502E1却能高度诱导.P4502El能产生大量的OH-，O2-，和H202等自由基，这些氧自由基可使DNA、蛋白质和脂质氧化. 在酒精所致的肝损害中P4502E1诱导和激活的巨噬细胞是氧自由基的重要来源[9-11].
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肝细胞损伤后，可发生肝实质细胞的凋亡和坏死. 肝内的枯否细胞和来自血循环的单核细胞在肝损伤后被激活，他们可释放氧自由基、细胞因子和化学因子. 同时由于酒精使肠道通透性升高，致循环中肠道来源的内毒素增高，内毒素血症可能通过枯否细胞、P4502El释放氧自由基，而增加其对酒精的敏感性. 除了氧自由基，枯否氏细胞释放的细胞因子，包括促进细胞分裂的 肿瘤坏死因子a(TNFa)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、血小板衍生生长因子(PDGF)和白介素-1(IL-1). 促进纤维合成的细胞因子有白介素-6(IL-6)和转化生长因子b-1(TGF b-1)，抑制纤维形成的细胞因子如白介素-10(IL-10)等. 同时枯否细胞也释放化学因子，如基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和单核细胞炎性因子-1、2(MIP-1、2)，血栓素A(介导血管收缩). 除了枯否细胞外，激活的星状细胞(HSC)、内皮细胞、胆管上皮细胞、淋巴细胞和血小板也可释放细胞因子和化学因子. 激活的枯否细胞释放的氧自由基和TNFa不但对肝细胞有损害，而且对肝窦内皮细胞有害，后者受损后，可使黏附分子表达增加并释放许多细胞因子.
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3 发病机制酒精性脂肪肝的发病机制尚不明确. 可能与下列因素有关：(1)酒精代谢产物乙醛对肝细胞的损伤；(2)细胞内过氧化物堆积 ；(3)酒精干扰了微粒体解毒功能；(4)肝网状组织细胞系统障碍，伴枯否(Kupffer)细胞净化功能下降. 但免疫介导和自由基损害是重要的机制，而遗传因素和环境因素的作用也不容忽视. 目前，越来越多的研究着眼于酒精引起肝损伤的易感人群的遗传特点. 现认为与乙醇代谢有关的酶编码基因乙醇脱氢酶 (ADH)、乙醛脱氢酶(ALDH)和细胞色素P4502E1编码基因的多态性在酒精性肝病的遗传倾向中具有重要意义. 戴宁et al [3]通过动物实验发现酒精性脂肪肝肝细胞色素P450ⅡEⅠ的表达在腺泡Ⅱ区显著增强，并向Ⅲ区弥散，与肝脂肪变的分布相一致，并可能与脂质过氧化有关.
4 病理组织改变酒精性脂肪肝可发生于40%的慢性嗜酒者，其组织学特点为：肝脏体积增大，触之较正常肝脏略硬，因脂化而呈黄色外观. 肝细胞气球样变性及坏死；肝细胞肿胀，单个大脂泡将肝细胞核挤向一侧. 有时细胞膜破裂，由2个或更多的细胞融合成脂肪囊肿，囊肿破裂可致炎症渗出和淋巴细胞浸染. 点细胞浸润，通常以中性粒细胞为主，细胞质有凝聚倾向，Mallory小体出现频率高：细胞周围纤维化；病变以小叶中央区最明显，电镜观察可见肝细胞线粒体肿大，甚至破裂[12-15]. 以上病变程度不一，主要取决于近期饮酒量.
, 百拇医药
5 诊断(1)常年酗酒者出现肝肿大，即使无明显肝区压痛；(2)肝功能正常或AST、ALT轻度升高，在排除胆汁淤积及肝、胆系统肿瘤的前提下，g转肽酶(GGT)显著升高有助于与其他病因所致的脂肪肝相鉴别；(3)影像学检查如计算机断层(CT)扫描、B型超声、核磁共振(MRI)及核素扫描有助于脂肪肝的诊断，但应注意局限性脂肪肝与肝脓肿或肝转移瘤的鉴别；(4)肝组织学检查有确定脂肪肝诊断及鉴别酒精性肝病类型的价值，其对合并乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染酗酒者肝损害的正确诊断亦有较高的参考意义[16，17].
6 治疗对于酒精性肝病，患者必须戒酒，仅在严重的酒精性肝炎可考虑使用皮质激素，保持良好的营养状态，有指征的可考虑作肝移植，治疗慢性肝病并发症，包括腹水、门脉高压致出血、肝性脑病等[18,19]， 有指征的可考虑作肝移植.
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7 参考文献1 邱德凯. 脂肪肝研究进展. 当代医学 2001;7:23-26
2 刘倩. 酒精性脂肪肝. 山东医药 2000;40:43-44
3 戴宁,曾民德，邱德凯.酒精性脂肪肝肝细胞色素P450ⅡE1的表达与氧化抗氧化的关系.中华消化杂志1999;19:312-314
4 Lawrence L,Crabb DW.Alcoholic liver disease.Curr Opin Gastroenterol 2000;16:208-218
5 McCullough AJ, O'Connor JF. Alcoholic liver disease: p-roposed recommendations for the American College of
, http://www.100md.com
Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998;93:2022-2036
6 Crabb DW.Pathogenesis of alcoholic liver disease:newer mechanism of injury.Keio J Med 1999;48:184-188
7 Brunt EM,Janney CG,Di Biscg1ie AM,Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis:a proposal for gradiing
and staging the histologica1 lesions.Am J Gastroenterol 1999;94:2467-2474
8 Detal SD.The ratio of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase-potential value differentiating nonalcoholic
, http://www.100md.com
steatohepatitis from alcoholic liver disease.Am J Gastroenterol 1999;123:411-414
9 Maher JJ. Alcoholic steatosis and steatohepatitis. Semin Gastrointest Dis 2002;13:31-39
10 Molina PE, McClain C, Valla D, Guidot D, Diehl AM,Lang CH, Neuman M. Molecular pathology and clinical aspects of
alcohol-induced tissue injury. Alcohol Clin Exp Res 2002;26:120-128
11 Caprioli F, Pometta R, Visentin S, Massironi S, Conte D. "Hepatitic flare", asthenia, peripheral polyneuropathy and diffuse
, 百拇医药
liver steatosis in a hepatitis C virus asymptomatic chronic carrier. Dig Liver Dis 2001;33:359-362
12 成军，李莉,张玲霞,陈菊梅.丙型肝炎病毒感染与脂类代谢的相关性. 肝脏 2002;7:56-58
13 李克，张玲霞，成军.丙型肝炎病毒与脂质系统代谢关系的研究进展. 国外医学病毒学分册 2002;9:1-3
14 李克,王琳,成军,陆荫英，洪源，刘妍，张玲霞.丙型肝炎病毒蛋白结合蛋白研究进展.世界华人消化杂志 2001;10:215-217
15 Heinemann A,Sterneck M, Kuhlencordt R, Rogiers X, Schulz KH, Queen B, Wischhusen F, Puschel K.Carbohydrate-deficient
, http://www.100md.com
transferrin:diagnostic efficiency among patients with end-stage liver disease before and after liver transplantation.
Alcoholism Clin Exp Res 1998;22:1806-1812
16 McCullough AJ, Bugianesi E, Marchesini G, Kalhan SC. Gender-dependent alterations in serum leptin in alcoholic cirrhosis.
Gastroenterology 1998;115:947-953
17 Ueno T,Sugawara H, Sujaku K, Hashimoto O, Tsuji R, Tamaki S, Torimura T, Inuzuka S, Sata M, Tanikawa K.Therapeutic
, 百拇医药
effects Of restricted diet and exercise patients with fatty liver.J Hepatol 1997;27:103-107
18 Poonawala A,Nair SP,Thuluvath PJ. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis:a case control
study.Hepatology 2000;32:689-692
19 成军，陈菊梅. 丙型肝炎病毒5’-非翻译区及其结合蛋白的研究进展. 国外医学微生物学分册 2001;24:7-9, http://www.100md.com(酒精性脂肪肝的研究 吴 勤，成 军，李 莉)
项目负责人 成军，100039，北京市，中国人民解放军第302医院感染四科、传染病研究所基因治疗研究中心，全军病毒性肝炎防治研究重点实验室
收稿日期 2002-07-10 接受日期 2002-08-31
吴勤，成军，李莉. 酒精性脂肪肝的研究. 世界华人消化杂志 2002;10(9):1037-1038
0 引言我国的一项抽样调查结果显示，酒精性脂肪肝的患病率已高达23.34%. 长期饮酒可导致肝细胞反复发生变性、坏死和再生，最终导致肝纤维化和肝硬化. 据不完全统计，目前，我国脂肪肝患者大约有8 000多万人[1]. 研究表明，酒精性脂肪肝发病的基本原理是乙醛对肝细胞的毒性作用. 患者长期饮酒，可有轻度不适，全身倦怠、易疲劳、食欲不振、腹部胀满、恶心、呕吐、左上腹及脐周或剑突下痛等. 少数患者有低热、腹泻和尿色深等症状. 有的还出现肥胖现象. 大约75%以上的患者肝脏肿大，可有压痛. 黄疸一般较少见或为轻度，偶尔并发肝内胆汁淤积时，黄疸可很深. 实验室检查转氨酶轻度或中度增高. 胆红素升高常在34 mmol/L以下，并发胆淤时,偶尔170-510 mmol/L，伴有碱性磷酸酶(AKP)活力增高. 血清甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)可有轻度至中度增高. 少数患者有低血糖或高血糖症状发生[2].
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1 病因酗酒.肝脏是乙醇代谢的唯一器官，饮酒后，乙醇在胃肠很快被吸收. 90%的乙醇经过肝脏作用变为乙醛，乙醛对肝脏的主要毒性作用为：(1)降低肝脏对脂肪酸的氧化；(2)影响肝脏微管系统，使微粒蛋白分泌减少，造成脂质和蛋白质在肝细胞中沉积；(3)在肝脏代谢过程中，由于氧化、还原平衡失调，乙醇可使磷酸甘油浓度升高，抑制三羧酸循环，使脂肪酸氧化分解降低，脂肪酸和磷酸甘油是合成TG的原料，故肝内TG合成增加. 酗酒时间及饮酒量与随后发生的肝损伤之间并无严格的平行关系. 每天饮用酒精60 g以上者均会出现脂肪肝，但在戒酒后几周内可完全恢复. 但是如果每天饮用酒精超过160 g，可出现脂肪肝炎.
2 病理生理学近20a的研究阐明酒精有直接损害肝脏的毒性作用，是造成肝损害的主要原因.酒精是通过ADH和ALDH氧化，在此过程中产生大量的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶(NADH)，使NADH与尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)比值升高. 这就抑制了线粒体三羧酸循环，使脂肪酸代谢发生障碍，氧化减弱；同时促进脂肪酸合成，从而使脂肪在肝细胞内堆积而发生脂肪变性，最终导致脂肪肝形成，这是酒精对肝损害引致脂肪肝的主要原因[4-8]. 同时，由于乙醛的毒性大于乙醇，而前者可促进脂质过氧化，产生线粒体损害(能量产生减少)，使还原型谷胱甘肽(GSH)减少，并增加胶原合成.乙醛和另一些脂质过氧化产物如丙二醛(MDA)等能形成蛋白加合物，引起免疫反应，损害细胞骨架功能和细胞与间质的相互作用，从而抑制重要的代谢通路. 然而在慢性酗酒者中并不能诱导ADH，而细胞色素P4502E1却能高度诱导.P4502El能产生大量的OH-，O2-，和H202等自由基，这些氧自由基可使DNA、蛋白质和脂质氧化. 在酒精所致的肝损害中P4502E1诱导和激活的巨噬细胞是氧自由基的重要来源[9-11].
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肝细胞损伤后，可发生肝实质细胞的凋亡和坏死. 肝内的枯否细胞和来自血循环的单核细胞在肝损伤后被激活，他们可释放氧自由基、细胞因子和化学因子. 同时由于酒精使肠道通透性升高，致循环中肠道来源的内毒素增高，内毒素血症可能通过枯否细胞、P4502El释放氧自由基，而增加其对酒精的敏感性. 除了氧自由基，枯否氏细胞释放的细胞因子，包括促进细胞分裂的 肿瘤坏死因子a(TNFa)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、血小板衍生生长因子(PDGF)和白介素-1(IL-1). 促进纤维合成的细胞因子有白介素-6(IL-6)和转化生长因子b-1(TGF b-1)，抑制纤维形成的细胞因子如白介素-10(IL-10)等. 同时枯否细胞也释放化学因子，如基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和单核细胞炎性因子-1、2(MIP-1、2)，血栓素A(介导血管收缩). 除了枯否细胞外，激活的星状细胞(HSC)、内皮细胞、胆管上皮细胞、淋巴细胞和血小板也可释放细胞因子和化学因子. 激活的枯否细胞释放的氧自由基和TNFa不但对肝细胞有损害，而且对肝窦内皮细胞有害，后者受损后，可使黏附分子表达增加并释放许多细胞因子.
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3 发病机制酒精性脂肪肝的发病机制尚不明确. 可能与下列因素有关：(1)酒精代谢产物乙醛对肝细胞的损伤；(2)细胞内过氧化物堆积 ；(3)酒精干扰了微粒体解毒功能；(4)肝网状组织细胞系统障碍，伴枯否(Kupffer)细胞净化功能下降. 但免疫介导和自由基损害是重要的机制，而遗传因素和环境因素的作用也不容忽视. 目前，越来越多的研究着眼于酒精引起肝损伤的易感人群的遗传特点. 现认为与乙醇代谢有关的酶编码基因乙醇脱氢酶 (ADH)、乙醛脱氢酶(ALDH)和细胞色素P4502E1编码基因的多态性在酒精性肝病的遗传倾向中具有重要意义. 戴宁et al [3]通过动物实验发现酒精性脂肪肝肝细胞色素P450ⅡEⅠ的表达在腺泡Ⅱ区显著增强，并向Ⅲ区弥散，与肝脂肪变的分布相一致，并可能与脂质过氧化有关.
4 病理组织改变酒精性脂肪肝可发生于40%的慢性嗜酒者，其组织学特点为：肝脏体积增大，触之较正常肝脏略硬，因脂化而呈黄色外观. 肝细胞气球样变性及坏死；肝细胞肿胀，单个大脂泡将肝细胞核挤向一侧. 有时细胞膜破裂，由2个或更多的细胞融合成脂肪囊肿，囊肿破裂可致炎症渗出和淋巴细胞浸染. 点细胞浸润，通常以中性粒细胞为主，细胞质有凝聚倾向，Mallory小体出现频率高：细胞周围纤维化；病变以小叶中央区最明显，电镜观察可见肝细胞线粒体肿大，甚至破裂[12-15]. 以上病变程度不一，主要取决于近期饮酒量.
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5 诊断(1)常年酗酒者出现肝肿大，即使无明显肝区压痛；(2)肝功能正常或AST、ALT轻度升高，在排除胆汁淤积及肝、胆系统肿瘤的前提下，g转肽酶(GGT)显著升高有助于与其他病因所致的脂肪肝相鉴别；(3)影像学检查如计算机断层(CT)扫描、B型超声、核磁共振(MRI)及核素扫描有助于脂肪肝的诊断，但应注意局限性脂肪肝与肝脓肿或肝转移瘤的鉴别；(4)肝组织学检查有确定脂肪肝诊断及鉴别酒精性肝病类型的价值，其对合并乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染酗酒者肝损害的正确诊断亦有较高的参考意义[16，17].
6 治疗对于酒精性肝病，患者必须戒酒，仅在严重的酒精性肝炎可考虑使用皮质激素，保持良好的营养状态，有指征的可考虑作肝移植，治疗慢性肝病并发症，包括腹水、门脉高压致出血、肝性脑病等[18,19]， 有指征的可考虑作肝移植.
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7 参考文献1 邱德凯. 脂肪肝研究进展. 当代医学 2001;7:23-26
2 刘倩. 酒精性脂肪肝. 山东医药 2000;40:43-44
3 戴宁,曾民德，邱德凯.酒精性脂肪肝肝细胞色素P450ⅡE1的表达与氧化抗氧化的关系.中华消化杂志1999;19:312-314
4 Lawrence L,Crabb DW.Alcoholic liver disease.Curr Opin Gastroenterol 2000;16:208-218
5 McCullough AJ, O'Connor JF. Alcoholic liver disease: p-roposed recommendations for the American College of
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Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998;93:2022-2036
6 Crabb DW.Pathogenesis of alcoholic liver disease:newer mechanism of injury.Keio J Med 1999;48:184-188
7 Brunt EM,Janney CG,Di Biscg1ie AM,Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis:a proposal for gradiing
and staging the histologica1 lesions.Am J Gastroenterol 1999;94:2467-2474
8 Detal SD.The ratio of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase-potential value differentiating nonalcoholic
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steatohepatitis from alcoholic liver disease.Am J Gastroenterol 1999;123:411-414
9 Maher JJ. Alcoholic steatosis and steatohepatitis. Semin Gastrointest Dis 2002;13:31-39
10 Molina PE, McClain C, Valla D, Guidot D, Diehl AM,Lang CH, Neuman M. Molecular pathology and clinical aspects of
alcohol-induced tissue injury. Alcohol Clin Exp Res 2002;26:120-128
11 Caprioli F, Pometta R, Visentin S, Massironi S, Conte D. "Hepatitic flare", asthenia, peripheral polyneuropathy and diffuse
, 百拇医药
liver steatosis in a hepatitis C virus asymptomatic chronic carrier. Dig Liver Dis 2001;33:359-362
12 成军，李莉,张玲霞,陈菊梅.丙型肝炎病毒感染与脂类代谢的相关性. 肝脏 2002;7:56-58
13 李克，张玲霞，成军.丙型肝炎病毒与脂质系统代谢关系的研究进展. 国外医学病毒学分册 2002;9:1-3
14 李克,王琳,成军,陆荫英，洪源，刘妍，张玲霞.丙型肝炎病毒蛋白结合蛋白研究进展.世界华人消化杂志 2001;10:215-217
15 Heinemann A,Sterneck M, Kuhlencordt R, Rogiers X, Schulz KH, Queen B, Wischhusen F, Puschel K.Carbohydrate-deficient
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Alcoholism Clin Exp Res 1998;22:1806-1812
16 McCullough AJ, Bugianesi E, Marchesini G, Kalhan SC. Gender-dependent alterations in serum leptin in alcoholic cirrhosis.
Gastroenterology 1998;115:947-953
17 Ueno T,Sugawara H, Sujaku K, Hashimoto O, Tsuji R, Tamaki S, Torimura T, Inuzuka S, Sata M, Tanikawa K.Therapeutic
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effects Of restricted diet and exercise patients with fatty liver.J Hepatol 1997;27:103-107
18 Poonawala A,Nair SP,Thuluvath PJ. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis:a case control
study.Hepatology 2000;32:689-692
19 成军，陈菊梅. 丙型肝炎病毒5’-非翻译区及其结合蛋白的研究进展. 国外医学微生物学分册 2001;24:7-9, http://www.100md.com(酒精性脂肪肝的研究 吴 勤，成 军，李 莉)
