非酒精性脂肪性肝炎的研究进展 孟二红，赵景民
孟二红，赵景民，中国人民解放军第302医院病理科 北京市100039
项目负责人 赵景民，100039，北京市，中国人民解放军第302医院病理科.
电话:010-66933259
收稿日期 2002-04-01 接收日期 2002-06-25
摘要非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)的研究日益受到重视.NASH的主要的危险因素有肥胖、Ⅱ型糖尿病和高脂血症、空肠-回肠短路手术和小肠细菌过度繁殖及药物和毒物等.发病机制主要是两次打击学说，此外有缺氧和微循环障碍、营养不良及遗传因素.相对病理学特征主要有以大泡为主的大小泡混合性脂肪变性，肝细胞气球样变、空泡状核肝细胞、炎性细胞浸润和窦周纤维化.患者多无明确的症状和不适，偶见乏力，右上季肋部疼痛，疲倦或不适.肝肿大为其常见体征.绝大多数NASH患者超重或肥胖，20-81%有血脂异常，主要为三酰甘油增高.NASH的诊断依据Powell等建议的标准.目前对NASH的治疗仍以去除病因为主，同时必须严格禁酒.在调整饮食和运动的同时，可适当选择降血脂药、护肝药、抗氧化剂以及一些中药，并辅以对症治疗.
孟二红，赵景民.非酒精性脂肪性肝炎的研究进展.世界华人消化杂志 2002;10(10):1206-1209
0 引言非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是指肝组织病理学变化与酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis，ASH)相似，但无明确饮酒史的一种慢性肝炎.近20a来，对NASH 的研究日益受到重视.本文就关于近几年来NASH的研究进展综述如下.
1 病因
病因尚未完全明确，目前已知的主要的危险因素如下有:
1.1 肥胖 Anderson曾统计1984年以前的41篇文献共计1515例病态肥胖患者，80%肝脏脂肪沉积，5-63%实质坏死，29%纤维化，3%肝硬化；在明确肥胖患者中，29%有明确脂肪沉积，且脂肪沉积程度与肥胖程度呈正相关，19.5%为脂肪性肝炎[1、2].
1.2Ⅱ型糖尿病和高脂血症Ⅱ型糖尿病患者NASH的发病率比非II型糖尿病增加近3倍，而NASH患者中约30%合并Ⅱ型糖尿病，高胰岛素血症可抑制脂肪酸的β氧化，使脂肪沉积在肝细胞；经腹腔注射胰岛素后，患者可出现NASH的病理学表现.另外，20-81%患者合并高脂血症[3-8].
1.3空肠回肠短路手术和小肠细菌过度繁殖 空肠-回肠短路手术常用于肥胖患者的减肥,但40%术后会出现肝功能异常,6%并发NASH, 甚至肝功能衰竭.术后患者均有小肠细菌过度繁殖，且其他原因如十二指肠和空肠憩室导致的小肠细菌过度繁殖患者也可出现肝细胞脂肪变性或坏死等NASH的病变[9-15].
1.4 药物和毒物 糖皮质激素、乙胺碘呋酮、雌激素、他莫西芬(乳腺癌辅助治疗药物)以及一些抗心律失常药和抗心绞痛药如心舒宁、心痛定等药物均与NASH有关.另外，长期接触四氯化碳、白磷等肝毒性物质也可以引起NASH [16、17].
2 发病机制
2.1 两次打击学说 第一次打击为各种原因导致的肝脂肪沉积、肝细胞变性.NASH的大泡性脂肪变性主要有以下一个或几个因素引起：游离脂肪酸(FFAs)的动员和利用增加；肝细胞合成FFAs增加；FFAs酯化为甘油三酯增加；甘油三酯运输至肝外减少.在肥胖型糖尿病(非胰岛素依赖型、Ⅱ型糖尿病)患者中存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，而胰岛素可抑制线粒体的β氧化作用；很多药物如乙胺碘呋酮也可抑制线粒体的β氧化作用，所以细胞内游离脂肪酸浓度增加，肝细胞对游离脂肪酸的利用也增加，在肝细胞内合成甘油三酯并储存在肝细胞，导致肝脏脂肪沉积，肝细胞脂肪变性.第二次打击为以下因素所导致的炎症、坏死和纤维化：
2.1.1 氧应激和脂质过氧化损伤 NASH中存在着几个启动脂质过氧化反应的潜在的氧应激源：细胞色素酶P450 CYP2E1; 过氧化物酶体β氧化作用;大量的游离铁离子;某些药物直接抑制呼吸链.上述氧应激源可产生大量自由基，启动脂质过氧化反应.脂质过氧化的终末反应产物之一为丙二醛，他可刺激肝星状细胞合成胶原，最终导致纤维化；丙二醛可以交联细胞角蛋白形成Mallory小体；他也可以激活NF-kB，使致炎因子基因表达，其中包括肿瘤坏死因子α(TNFα)和白介素8 (IL-8).4-羟壬烯醇是脂质过氧化反应的又一产物，他是中性粒细胞的强烈趋化物质.
2.1.2 内毒素-细胞因子所介导的损伤 NASH高发于空肠-回肠短路手术后，但是口服甲硝唑后可以部分预防或逆转这一现象，提示由于肠渗透性增加，机体内皮网状系统吞噬功能降低，导致持续低水平的内毒素血症，进而损伤肝细胞[18-42].
2.2 缺氧和微循环障碍 长期严重的肝内脂肪变性可使肝内代谢紊乱或者脂肪聚集的肝细胞压迫肝窦，引起肝细胞缺血，继而坏死，进一步发展为肝纤维化、肝硬化.目前认为ASH和NASH发生肝硬化的进程和几率不同，可能与两者引起的缺氧和微循环障碍的程
度不同.
2.3 营养不良 主要是由于摄入蛋白质缺乏，食物中胆碱缺乏，前者缺乏合成载脂蛋白所需的氨基酸，后者则引起卵磷脂合成不足，VLDL合成下降，无法将甘油三酯运出肝外.但摄入糖类、脂类过多也可引起脂肪代谢紊乱.长期依靠静脉输液的患者如果不加入胆碱，则脂肪肝和NASH的发生率高于补充胆碱的对照组[43].
2.4 遗传因素 在NASH的危险因素中，肥胖、糖尿病和高脂血症都有一定的遗传背景，如糖尿病者高发于HLADR4、B8和B15人群，但肥胖、糖尿病和高脂血症并不都发生NASH，故认为除以上提到的机制外，遗传因素也是NASH的发病因素之一.另外，George et al还发现某些NASH患者有HFE基因C282Y突变.Kim et al 研究发现，NASH所致肝功能衰竭患者在肝移植后不久又发现在移植肝中脂肪肝和脂肪性肝炎病变，又进一步发展为肝纤维化和肝硬化，可能与遗传有一定的关系，这尚需进一步研究证实[44-48].
3 病理表现NASH 与ASH同属一个疾病谱，他们的组织学表现相似，但在程度上与酒精性脂肪性肝炎的病理表现不同，NASH的相对病理特
征为[49-58] ：
3.1 肝细胞脂肪变性 NASH的脂肪变性主要是大泡性，弥漫分布于整个小叶，某些药物性NASH以小泡性脂肪变为主，可分布至中央区.NASH患者中-重度肝细胞脂肪变性的发生率高于ASH.
3.2 肝细胞气球样变、坏死 肝细胞呈不同程度的气球样变，可见Mallory小体.ASH中Mallory小体的出现率较高，有时可见融合性肝细胞坏死和中央区-中央区桥接样坏死，小叶结构塌陷.
3.3 空泡状核肝细胞 NASH同时伴有糖尿病时多见糖原空泡状核肝细胞.有人认为NASH糖原空泡状核肝细胞的发生率高于酒精性脂肪性肝炎.
3.4 炎性细胞浸润 NASH肝组织汇管区和局部肝实质内有炎性细胞浸润，多为巨噬细胞和淋巴细胞，炎症多为轻度.
3.5 肝纤维化 窦周和汇管区有纤维组织增生，较重病例可发生中央静脉硬化以及中心周围蜘蛛状纤维化.中央纤维化最后可累及门管区伴再生结节形成而呈现肝硬化的改变.最近有研究显示40%的NASH患者存在进展性肝硬化，其中10-15%会发展为肝硬化.
超微结构改变 ：除可见到肝细胞脂肪变性外，还可见到肿大变形的线粒体、脂褐素、扩张的滑面和粗面内质网以及增生的肝星状细胞等肝脏损伤的表现.有时从组织学上无法区分NASH与ASH，两者在临床和实验室也无良好的特征性指标.1999年，Brunt et al学者通过NASH肝组织活检标本研究后发现，NASH组织学表现与其他病因的肝炎有区别，肝细胞脂肪变性和气球样变，汇管区及腺泡内炎症与NASH组织学分级关系密切，故提出一种分级和分期方法.分级：1级：肝细胞大泡性脂肪变性累计66%以上，腺泡Ⅲ区偶见气球样变，偶有中性粒细胞浸润，汇管区无炎症；2级：不同程度的肝细胞脂肪变性，腺泡Ⅲ区肝细胞明显气球样变，腺泡及汇管区有慢性炎症；3级：全腺泡脂肪变，腺泡Ⅲ区肝细胞气球样变，排列紊乱，腺泡及汇管区炎症明显.分期：1期：腺泡Ⅲ区窦周纤维化；
2期：腺泡Ⅲ区窦周纤维化，并有汇管区周围纤维化；3期：除以上纤维化外还有桥状纤维化；4期：肝硬化期.
4 临床表现NASH好发于41-60岁之间，有时见于11-20岁，男女比例各家报道不一，多数趋向于女性较多.患者多无明确的症状和不适，偶见乏力，右上季肋部疼痛，疲倦或不适.绝大多数NASH患者超重或肥胖，20-81%有血脂异常，主要为三酰甘油增高，33-50%合并糖耐量异常或Ⅱ型糖尿病.肝肿大为其常见体征，多为轻至中度肿大，表面光滑，边缘圆钝，质地正常或稍硬而无明显压痛.门脉高压等慢性肝病的体征相对少见，脾肿大检出率不超过25%.血清转氨酶，碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷胺酰转肽酶(GGT)、总胆汁酸、透明质酸和胆碱酯酶等常升高.天门冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶之比值(AST/ALT)<1.血清总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间多无改变[59].
5 诊断
Powell等建议NASH的诊断依据下列标准：无饮酒史或饮酒每周<40 g，随机检测血乙醇或乙醇代谢的标志物血清去唾液酸转铁蛋白应为阴性; 除外其他慢性肝病. 通过血清学检测HBV、HCV、铁染色等排除其他慢性肝病; 肝活检标本显示伴有炎症的中-重度大泡性脂肪变性，可伴或不伴有Mallory小体，纤维化或肝硬化 [58].
6 治疗
目前对NASH的治疗仍以去除病因为主，同时必须严格禁酒.在调整饮食和运动的同时，可适当选择降血脂药、护肝药、抗氧化剂以及一些中药，并辅以对症治疗.早期诊断、早期治疗能有效的控制NASH的进一步发展，并可使病情逆转.
6.1 去除病因，治疗原发病 去除引起NASH的因素，控制原发病对NASH的预防至关重要.
6.2 运动与饮食治疗 由于肥胖是NASH相关疾病的最常见原因，因此肥胖者应减肥，可通过限制食物的摄取使体重下降、肝内脂肪消失.如合用促蛋白合成的同化激素及生长激素，可促进脂肪消除.饮食疗法和锻炼是减重的基础.需注意的是，短期内减肥速度过快，会出现脂肪性肝炎病变加重、电解质紊乱、高尿酸血症、酮症、及体重反跳等不良影响.饮食原则上应摄取新鲜蔬菜、高蛋白和富含亲脂性的物质.应当认识到脂肪肝患者的饮食中仍要含适量的脂肪，并注意控制糖类的摄取.此外，还应依据不同病因、不同病情确定饮食构成.如有糖尿病和高脂血症者，饮食应含低胆固醇和高维生素，脂肪宜用植物油.对肥胖、糖尿病、高脂血症引起的脂肪性肝炎患者，可在医生指导下完成中等量的运动.即最大强度的50%前后,心率达一定标准(20-30岁130次/min,40-50岁120次/min, 60-70岁110次/min),每次持续10-30min,3次/ wk以上.对肥胖者运动疗法比单纯性节食更重要.
6.3 药物治疗 药物辅助治疗要合理.脂蛋白代谢紊乱涉及多因素、多环节，不仅反映在血循环水平，也反应在组织、细胞及分子水平.特别注意到脂质过氧化与炎症及纤维化关系后，人们力图寻找药物干预，遗憾的是迄今临床上尚无满意的药物.
6.3.1 降脂性药物 有争议，许多降血脂药可能趋使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而使脂质贮积并损害肝功能.胆碱、L-肉碱、蛋氨酸仅适用于相关的营养不良性脂肪性肝炎;消胆胺为非吸收性阴离子交换树脂,在肠内与胆酸钠结合而形成非溶解复合物,促进胆固醇向胆汁酸转化,增加胆固醇的排泄,可降低血清低密度脂蛋白和胆固醇.口服4 g/d.有报告称熊去氧胆酸对NASH具有降低ALT、AKP、GGT水平以及使脂肪肝程度减轻之功效.应根据患者的具体情况，合理用药.
6.3.2 护肝抗氧化剂等药物 如多价不饱和卵磷脂为肝窦内皮和肝细胞膜稳定剂,可降低脂质过氧化、减少肝细胞变性及其伴同的炎症和纤维化.S-腺苷甲硫氨酸通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化影响其流动性和微粘性,通过转硫基化增加肝内谷光肝肽(GSH)、硫酸根及牛黄酸水平,对恶性营养不良、肝毒素等引起的脂肪肝有效.抗氧化剂如还原性谷光甘肽、β胡罗卜素、维生素E等有可能减少氧应激损害及脂质过氧化导致的肝纤维化,但其确切疗效有待证明.
6.3.3 中药 日本报道，大、小柴胡汤治疗脂肪肝均有效，国内也有应用其复方的报道，但均缺乏严格的临床试验，疗效尚待肯定.常用的中药有丹参、何首乌、山楂、姜黄及大黄等[60-71].
7 预后
预后与组织学分级有关.NASH确诊时，有5-15%已经合并肝纤维化，这部分患者10a后有30%进展为肝硬化.整个NASH最终肝硬化的发生率为15-50%，3%合并急性肝功能衰竭，极个别可发生肝细胞癌[72].NASH 5a生存率67%，10a 59%，好于ASH.仅有肝细胞脂肪变性的患者预后良好.
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收稿日期 2002-04-01 接收日期 2002-06-25
摘要非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)的研究日益受到重视.NASH的主要的危险因素有肥胖、Ⅱ型糖尿病和高脂血症、空肠-回肠短路手术和小肠细菌过度繁殖及药物和毒物等.发病机制主要是两次打击学说，此外有缺氧和微循环障碍、营养不良及遗传因素.相对病理学特征主要有以大泡为主的大小泡混合性脂肪变性，肝细胞气球样变、空泡状核肝细胞、炎性细胞浸润和窦周纤维化.患者多无明确的症状和不适，偶见乏力，右上季肋部疼痛，疲倦或不适.肝肿大为其常见体征.绝大多数NASH患者超重或肥胖，20-81%有血脂异常，主要为三酰甘油增高.NASH的诊断依据Powell等建议的标准.目前对NASH的治疗仍以去除病因为主，同时必须严格禁酒.在调整饮食和运动的同时，可适当选择降血脂药、护肝药、抗氧化剂以及一些中药，并辅以对症治疗.
孟二红，赵景民.非酒精性脂肪性肝炎的研究进展.世界华人消化杂志 2002;10(10):1206-1209
0 引言非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是指肝组织病理学变化与酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis，ASH)相似，但无明确饮酒史的一种慢性肝炎.近20a来，对NASH 的研究日益受到重视.本文就关于近几年来NASH的研究进展综述如下.
1 病因
病因尚未完全明确，目前已知的主要的危险因素如下有:
1.1 肥胖 Anderson曾统计1984年以前的41篇文献共计1515例病态肥胖患者，80%肝脏脂肪沉积，5-63%实质坏死，29%纤维化，3%肝硬化；在明确肥胖患者中，29%有明确脂肪沉积，且脂肪沉积程度与肥胖程度呈正相关，19.5%为脂肪性肝炎[1、2].
1.2Ⅱ型糖尿病和高脂血症Ⅱ型糖尿病患者NASH的发病率比非II型糖尿病增加近3倍，而NASH患者中约30%合并Ⅱ型糖尿病，高胰岛素血症可抑制脂肪酸的β氧化，使脂肪沉积在肝细胞；经腹腔注射胰岛素后，患者可出现NASH的病理学表现.另外，20-81%患者合并高脂血症[3-8].
1.3空肠回肠短路手术和小肠细菌过度繁殖 空肠-回肠短路手术常用于肥胖患者的减肥,但40%术后会出现肝功能异常,6%并发NASH, 甚至肝功能衰竭.术后患者均有小肠细菌过度繁殖，且其他原因如十二指肠和空肠憩室导致的小肠细菌过度繁殖患者也可出现肝细胞脂肪变性或坏死等NASH的病变[9-15].
1.4 药物和毒物 糖皮质激素、乙胺碘呋酮、雌激素、他莫西芬(乳腺癌辅助治疗药物)以及一些抗心律失常药和抗心绞痛药如心舒宁、心痛定等药物均与NASH有关.另外，长期接触四氯化碳、白磷等肝毒性物质也可以引起NASH [16、17].
2 发病机制
2.1 两次打击学说 第一次打击为各种原因导致的肝脂肪沉积、肝细胞变性.NASH的大泡性脂肪变性主要有以下一个或几个因素引起：游离脂肪酸(FFAs)的动员和利用增加；肝细胞合成FFAs增加；FFAs酯化为甘油三酯增加；甘油三酯运输至肝外减少.在肥胖型糖尿病(非胰岛素依赖型、Ⅱ型糖尿病)患者中存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，而胰岛素可抑制线粒体的β氧化作用；很多药物如乙胺碘呋酮也可抑制线粒体的β氧化作用，所以细胞内游离脂肪酸浓度增加，肝细胞对游离脂肪酸的利用也增加，在肝细胞内合成甘油三酯并储存在肝细胞，导致肝脏脂肪沉积，肝细胞脂肪变性.第二次打击为以下因素所导致的炎症、坏死和纤维化：
2.1.1 氧应激和脂质过氧化损伤 NASH中存在着几个启动脂质过氧化反应的潜在的氧应激源：细胞色素酶P450 CYP2E1; 过氧化物酶体β氧化作用;大量的游离铁离子;某些药物直接抑制呼吸链.上述氧应激源可产生大量自由基，启动脂质过氧化反应.脂质过氧化的终末反应产物之一为丙二醛，他可刺激肝星状细胞合成胶原，最终导致纤维化；丙二醛可以交联细胞角蛋白形成Mallory小体；他也可以激活NF-kB，使致炎因子基因表达，其中包括肿瘤坏死因子α(TNFα)和白介素8 (IL-8).4-羟壬烯醇是脂质过氧化反应的又一产物，他是中性粒细胞的强烈趋化物质.
2.1.2 内毒素-细胞因子所介导的损伤 NASH高发于空肠-回肠短路手术后，但是口服甲硝唑后可以部分预防或逆转这一现象，提示由于肠渗透性增加，机体内皮网状系统吞噬功能降低，导致持续低水平的内毒素血症，进而损伤肝细胞[18-42].
2.2 缺氧和微循环障碍 长期严重的肝内脂肪变性可使肝内代谢紊乱或者脂肪聚集的肝细胞压迫肝窦，引起肝细胞缺血，继而坏死，进一步发展为肝纤维化、肝硬化.目前认为ASH和NASH发生肝硬化的进程和几率不同，可能与两者引起的缺氧和微循环障碍的程
度不同.
2.3 营养不良 主要是由于摄入蛋白质缺乏，食物中胆碱缺乏，前者缺乏合成载脂蛋白所需的氨基酸，后者则引起卵磷脂合成不足，VLDL合成下降，无法将甘油三酯运出肝外.但摄入糖类、脂类过多也可引起脂肪代谢紊乱.长期依靠静脉输液的患者如果不加入胆碱，则脂肪肝和NASH的发生率高于补充胆碱的对照组[43].
2.4 遗传因素 在NASH的危险因素中，肥胖、糖尿病和高脂血症都有一定的遗传背景，如糖尿病者高发于HLADR4、B8和B15人群，但肥胖、糖尿病和高脂血症并不都发生NASH，故认为除以上提到的机制外，遗传因素也是NASH的发病因素之一.另外，George et al还发现某些NASH患者有HFE基因C282Y突变.Kim et al 研究发现，NASH所致肝功能衰竭患者在肝移植后不久又发现在移植肝中脂肪肝和脂肪性肝炎病变，又进一步发展为肝纤维化和肝硬化，可能与遗传有一定的关系，这尚需进一步研究证实[44-48].
3 病理表现NASH 与ASH同属一个疾病谱，他们的组织学表现相似，但在程度上与酒精性脂肪性肝炎的病理表现不同，NASH的相对病理特
征为[49-58] ：
3.1 肝细胞脂肪变性 NASH的脂肪变性主要是大泡性，弥漫分布于整个小叶，某些药物性NASH以小泡性脂肪变为主，可分布至中央区.NASH患者中-重度肝细胞脂肪变性的发生率高于ASH.
3.2 肝细胞气球样变、坏死 肝细胞呈不同程度的气球样变，可见Mallory小体.ASH中Mallory小体的出现率较高，有时可见融合性肝细胞坏死和中央区-中央区桥接样坏死，小叶结构塌陷.
3.3 空泡状核肝细胞 NASH同时伴有糖尿病时多见糖原空泡状核肝细胞.有人认为NASH糖原空泡状核肝细胞的发生率高于酒精性脂肪性肝炎.
3.4 炎性细胞浸润 NASH肝组织汇管区和局部肝实质内有炎性细胞浸润，多为巨噬细胞和淋巴细胞，炎症多为轻度.
3.5 肝纤维化 窦周和汇管区有纤维组织增生，较重病例可发生中央静脉硬化以及中心周围蜘蛛状纤维化.中央纤维化最后可累及门管区伴再生结节形成而呈现肝硬化的改变.最近有研究显示40%的NASH患者存在进展性肝硬化，其中10-15%会发展为肝硬化.
超微结构改变 ：除可见到肝细胞脂肪变性外，还可见到肿大变形的线粒体、脂褐素、扩张的滑面和粗面内质网以及增生的肝星状细胞等肝脏损伤的表现.有时从组织学上无法区分NASH与ASH，两者在临床和实验室也无良好的特征性指标.1999年，Brunt et al学者通过NASH肝组织活检标本研究后发现，NASH组织学表现与其他病因的肝炎有区别，肝细胞脂肪变性和气球样变，汇管区及腺泡内炎症与NASH组织学分级关系密切，故提出一种分级和分期方法.分级：1级：肝细胞大泡性脂肪变性累计66%以上，腺泡Ⅲ区偶见气球样变，偶有中性粒细胞浸润，汇管区无炎症；2级：不同程度的肝细胞脂肪变性，腺泡Ⅲ区肝细胞明显气球样变，腺泡及汇管区有慢性炎症；3级：全腺泡脂肪变，腺泡Ⅲ区肝细胞气球样变，排列紊乱，腺泡及汇管区炎症明显.分期：1期：腺泡Ⅲ区窦周纤维化；
2期：腺泡Ⅲ区窦周纤维化，并有汇管区周围纤维化；3期：除以上纤维化外还有桥状纤维化；4期：肝硬化期.
4 临床表现NASH好发于41-60岁之间，有时见于11-20岁，男女比例各家报道不一，多数趋向于女性较多.患者多无明确的症状和不适，偶见乏力，右上季肋部疼痛，疲倦或不适.绝大多数NASH患者超重或肥胖，20-81%有血脂异常，主要为三酰甘油增高，33-50%合并糖耐量异常或Ⅱ型糖尿病.肝肿大为其常见体征，多为轻至中度肿大，表面光滑，边缘圆钝，质地正常或稍硬而无明显压痛.门脉高压等慢性肝病的体征相对少见，脾肿大检出率不超过25%.血清转氨酶，碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷胺酰转肽酶(GGT)、总胆汁酸、透明质酸和胆碱酯酶等常升高.天门冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶之比值(AST/ALT)<1.血清总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间多无改变[59].
5 诊断
Powell等建议NASH的诊断依据下列标准：无饮酒史或饮酒每周<40 g，随机检测血乙醇或乙醇代谢的标志物血清去唾液酸转铁蛋白应为阴性; 除外其他慢性肝病. 通过血清学检测HBV、HCV、铁染色等排除其他慢性肝病; 肝活检标本显示伴有炎症的中-重度大泡性脂肪变性，可伴或不伴有Mallory小体，纤维化或肝硬化 [58].
6 治疗
目前对NASH的治疗仍以去除病因为主，同时必须严格禁酒.在调整饮食和运动的同时，可适当选择降血脂药、护肝药、抗氧化剂以及一些中药，并辅以对症治疗.早期诊断、早期治疗能有效的控制NASH的进一步发展，并可使病情逆转.
6.1 去除病因，治疗原发病 去除引起NASH的因素，控制原发病对NASH的预防至关重要.
6.2 运动与饮食治疗 由于肥胖是NASH相关疾病的最常见原因，因此肥胖者应减肥，可通过限制食物的摄取使体重下降、肝内脂肪消失.如合用促蛋白合成的同化激素及生长激素，可促进脂肪消除.饮食疗法和锻炼是减重的基础.需注意的是，短期内减肥速度过快，会出现脂肪性肝炎病变加重、电解质紊乱、高尿酸血症、酮症、及体重反跳等不良影响.饮食原则上应摄取新鲜蔬菜、高蛋白和富含亲脂性的物质.应当认识到脂肪肝患者的饮食中仍要含适量的脂肪，并注意控制糖类的摄取.此外，还应依据不同病因、不同病情确定饮食构成.如有糖尿病和高脂血症者，饮食应含低胆固醇和高维生素，脂肪宜用植物油.对肥胖、糖尿病、高脂血症引起的脂肪性肝炎患者，可在医生指导下完成中等量的运动.即最大强度的50%前后,心率达一定标准(20-30岁130次/min,40-50岁120次/min, 60-70岁110次/min),每次持续10-30min,3次/ wk以上.对肥胖者运动疗法比单纯性节食更重要.
6.3 药物治疗 药物辅助治疗要合理.脂蛋白代谢紊乱涉及多因素、多环节，不仅反映在血循环水平，也反应在组织、细胞及分子水平.特别注意到脂质过氧化与炎症及纤维化关系后，人们力图寻找药物干预，遗憾的是迄今临床上尚无满意的药物.
6.3.1 降脂性药物 有争议，许多降血脂药可能趋使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而使脂质贮积并损害肝功能.胆碱、L-肉碱、蛋氨酸仅适用于相关的营养不良性脂肪性肝炎;消胆胺为非吸收性阴离子交换树脂,在肠内与胆酸钠结合而形成非溶解复合物,促进胆固醇向胆汁酸转化,增加胆固醇的排泄,可降低血清低密度脂蛋白和胆固醇.口服4 g/d.有报告称熊去氧胆酸对NASH具有降低ALT、AKP、GGT水平以及使脂肪肝程度减轻之功效.应根据患者的具体情况，合理用药.
6.3.2 护肝抗氧化剂等药物 如多价不饱和卵磷脂为肝窦内皮和肝细胞膜稳定剂,可降低脂质过氧化、减少肝细胞变性及其伴同的炎症和纤维化.S-腺苷甲硫氨酸通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化影响其流动性和微粘性,通过转硫基化增加肝内谷光肝肽(GSH)、硫酸根及牛黄酸水平,对恶性营养不良、肝毒素等引起的脂肪肝有效.抗氧化剂如还原性谷光甘肽、β胡罗卜素、维生素E等有可能减少氧应激损害及脂质过氧化导致的肝纤维化,但其确切疗效有待证明.
6.3.3 中药 日本报道，大、小柴胡汤治疗脂肪肝均有效，国内也有应用其复方的报道，但均缺乏严格的临床试验，疗效尚待肯定.常用的中药有丹参、何首乌、山楂、姜黄及大黄等[60-71].
7 预后
预后与组织学分级有关.NASH确诊时，有5-15%已经合并肝纤维化，这部分患者10a后有30%进展为肝硬化.整个NASH最终肝硬化的发生率为15-50%，3%合并急性肝功能衰竭，极个别可发生肝细胞癌[72].NASH 5a生存率67%，10a 59%，好于ASH.仅有肝细胞脂肪变性的患者预后良好.
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