扩大视野抗感染药物研发进入新阶段
抗感染药物为保障人类健康做出了重大贡献，但随着广泛应用和不合理的使用，也出现了一些问题，这使得科研人员需要不断寻找新的抗感染药物，以适应防治的需要。在2002年北京地区药学学术年会上，中国医学科学院医药生物技术研究所张致平教授介绍了当前抗感染药物研究和应用中存在的问题和新动向。|, http://www.100md.com
张教授指出，当前，抗感染药物应用主要存在以下几方面的问题：细菌耐药性逐年增加，一些抗生素疗效降低甚至无效；部分非致病菌成为条件致病菌；病毒与深部真菌感染尚缺乏良好的防治药物；近年来又发现了30余种新的病原体；若干已控制的传染性疾病又有再流行的趋势。面对这些情况，医药科研人员需要不断寻找新药物来控制感染。|, http://www.100md.com
当前，除了继续致力于筛选具有新化学结构、新作用机制或新靶点、对耐药菌有效的抗菌药物外，科研人员改变了抗菌药物多直接作用于病原体而发挥药效的研究思路。近年来，他们把注意力扩大到寻找提高与保护抗菌药物效能、增强机体防御机能和降低微生物病原性的药物。|, http://www.100md.com
抗菌增强剂|, http://www.100md.com
近年发现，β-内酰胺增强剂MC-270252、MC-200616与β-内酰胺类抗生素并用可使MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的MIC(最小抑菌浓度)大幅下降，例如邻氯西林、头孢唑啉与亚胺培南抗MRSA的MIC分别为512微克/毫升、256微克/毫升、32微克/毫升，而加入10微克/毫升的MC-200616后，MIC下降到0.5微克/毫升、0.125微克/毫升和0.003微克/毫升。此外，研究还表明，表没食子儿茶精没食子酸酯可抑制金黄色葡萄球菌对亚胺培南的耐药性发展；微生物产生的FKI—0079B可增强唑类抗真菌药的抗真菌活性。|, http://www.100md.com
抗生素灭活酶抑制剂|, http://www.100md.com
临床分离的β-内酰胺类抗生素耐药菌绝大多数是β-内酰胺酶产生菌，用β-内酰胺酶抑制剂可克服此种耐药性。近年已有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦三种β-内酰胺酶抑制剂与多种β-内酰胺抗生素组成的制剂成功用于临床，获得良好疗效。|, http://www.100md.com
但问题也是存在的。张教授说，克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦对A型和D型β-内酰胺酶都有很强的抑制作用，但克拉维酸不能抑制C型β-内酰胺酶，舒巴坦只有微弱作用，他唑巴坦则稍强。此外，这三种β-内酰胺酶抑制剂对B型β-内酰胺酶均无抑制作用。因此，寻找新的对B型和C型β-内酰胺酶有作用的β-内酰胺酶抑制剂成为热点之一。
最近，科研人员发现了一些颇具特色的新β-内酰胺酶抑制剂，包括对C型与A型β-内酰胺酶都有较强抑制活性的Ro48-1220(青霉烷砜衍生物)、Ro48-1256(单环β-内酰胺衍生物)；对B型β-内酰胺酶显示强力抑制作用的CL-186195、CL-18665(青霉烷砜衍生物)；对A、B、C、D型β-内酰胺酶都有作用的广谱β-内酰胺酶抑制剂J-110441(碳青霉烯衍生物)、6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜与6-(2-吡啶基)-亚甲基头孢烯砜等。6j[[*s, 百拇医药
细菌对大环内酯类、林可霉素、链阳霉素类抗生素的耐药性，主要是因抗生素作用靶点附近的核糖体6j[[*s, 百拇医药
RNA被甲基化，其结合能力被减弱或丧失所致。目前，探索催化此反应的Erm甲基转移酶的抑制剂也正在研究之中。6j[[*s, 百拇医药
渗透性促进剂6j[[*s, 百拇医药
在抗生素作用下，细菌外膜发生变异，药物不能渗入，是细菌出现耐药性的普遍机制之一。张教授指出，设法开辟新的通道机制以增强药物渗透性及并用渗透性促进剂等有可能改善此种情况。6j[[*s, 百拇医药
若干带有儿茶酚或羟吡酮部分结构的头孢菌素，如LB-10517与MT-0703-S等可经由铁转运体系介导透过菌膜，对起因于Porin蛋白变异的亚胺培南耐药性绿脓杆菌有抗菌活性，而且对耐氧氟沙星的绿脓杆菌也有作用。碳青霉烯BMS-181139在其主核的C1位有碱性基因，亦能通过Porin蛋白以外渠道透过细胞膜，对亚胺培南耐药性绿脓杆菌有效。6j[[*s, 百拇医药
磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运在菌体内形成高浓度，对MRSA的PBP2等青霉素结合蛋白亲和力强，并能使多重耐药性绿脓杆菌外膜出现破绽，便于另一抗菌药进攻。近年有多种协同疗法对危重MRSA与绿脓杆菌感染取得了良好疗效。6j[[*s, 百拇医药
外排泵抑制剂6j[[*s, 百拇医药
细菌将进入菌体内的药物排出，是获得耐药性的另一普遍机制，抑制药物外排可以改善此种耐药性。张致平教授对近年来多种外排泵抑制剂的研究进行了阐述。他举例说，Tet泵抑制剂13-CPTC有抑制外排作用，与多西环素合用对耐四环素的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有协同作用；UK-57562可降低耐四环素大肠杆菌的MIC约4至8倍，降低出血败血巴氏杆菌的MIC约8至32倍。NorA泵抑制剂INF-271、5-甲氧基大风子精D与氟喹诺酮类药物并用对耐药性金黄色葡萄球菌有效。RND抑制剂MC-207110与MC-04124等是由苯丙氨酸、精氨酸与β-萘胺组成的二肽酰胺，能使左氟沙星抗绿脓杆菌的活性增强8倍；Ro48-1256和Ro4119965可增强美洛培南与头孢曲松的抗菌活性。真菌外排抑制剂MC-510027能明显降低伊曲康唑、氟康唑与特比萘芬等抗真菌药的MIC，恢复敏感性。6j[[*s, 百拇医药
张致平教授表示，运用分子生物学、现代生物技术等研究成就，创建新的筛选模型，广开菌源，并采用组合化学、组合生物合成等手段大量获取新化合物，必将使抗感染药物研究取得更大的进展。(白毅 )
张教授指出，当前，抗感染药物应用主要存在以下几方面的问题：细菌耐药性逐年增加，一些抗生素疗效降低甚至无效；部分非致病菌成为条件致病菌；病毒与深部真菌感染尚缺乏良好的防治药物；近年来又发现了30余种新的病原体；若干已控制的传染性疾病又有再流行的趋势。面对这些情况，医药科研人员需要不断寻找新药物来控制感染。|, http://www.100md.com
当前，除了继续致力于筛选具有新化学结构、新作用机制或新靶点、对耐药菌有效的抗菌药物外，科研人员改变了抗菌药物多直接作用于病原体而发挥药效的研究思路。近年来，他们把注意力扩大到寻找提高与保护抗菌药物效能、增强机体防御机能和降低微生物病原性的药物。|, http://www.100md.com
抗菌增强剂|, http://www.100md.com
近年发现，β-内酰胺增强剂MC-270252、MC-200616与β-内酰胺类抗生素并用可使MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的MIC(最小抑菌浓度)大幅下降，例如邻氯西林、头孢唑啉与亚胺培南抗MRSA的MIC分别为512微克/毫升、256微克/毫升、32微克/毫升，而加入10微克/毫升的MC-200616后，MIC下降到0.5微克/毫升、0.125微克/毫升和0.003微克/毫升。此外，研究还表明，表没食子儿茶精没食子酸酯可抑制金黄色葡萄球菌对亚胺培南的耐药性发展；微生物产生的FKI—0079B可增强唑类抗真菌药的抗真菌活性。|, http://www.100md.com
抗生素灭活酶抑制剂|, http://www.100md.com
临床分离的β-内酰胺类抗生素耐药菌绝大多数是β-内酰胺酶产生菌，用β-内酰胺酶抑制剂可克服此种耐药性。近年已有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦三种β-内酰胺酶抑制剂与多种β-内酰胺抗生素组成的制剂成功用于临床，获得良好疗效。|, http://www.100md.com
但问题也是存在的。张教授说，克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦对A型和D型β-内酰胺酶都有很强的抑制作用，但克拉维酸不能抑制C型β-内酰胺酶，舒巴坦只有微弱作用，他唑巴坦则稍强。此外，这三种β-内酰胺酶抑制剂对B型β-内酰胺酶均无抑制作用。因此，寻找新的对B型和C型β-内酰胺酶有作用的β-内酰胺酶抑制剂成为热点之一。
最近，科研人员发现了一些颇具特色的新β-内酰胺酶抑制剂，包括对C型与A型β-内酰胺酶都有较强抑制活性的Ro48-1220(青霉烷砜衍生物)、Ro48-1256(单环β-内酰胺衍生物)；对B型β-内酰胺酶显示强力抑制作用的CL-186195、CL-18665(青霉烷砜衍生物)；对A、B、C、D型β-内酰胺酶都有作用的广谱β-内酰胺酶抑制剂J-110441(碳青霉烯衍生物)、6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜与6-(2-吡啶基)-亚甲基头孢烯砜等。6j[[*s, 百拇医药
细菌对大环内酯类、林可霉素、链阳霉素类抗生素的耐药性，主要是因抗生素作用靶点附近的核糖体6j[[*s, 百拇医药
RNA被甲基化，其结合能力被减弱或丧失所致。目前，探索催化此反应的Erm甲基转移酶的抑制剂也正在研究之中。6j[[*s, 百拇医药
渗透性促进剂6j[[*s, 百拇医药
在抗生素作用下，细菌外膜发生变异，药物不能渗入，是细菌出现耐药性的普遍机制之一。张教授指出，设法开辟新的通道机制以增强药物渗透性及并用渗透性促进剂等有可能改善此种情况。6j[[*s, 百拇医药
若干带有儿茶酚或羟吡酮部分结构的头孢菌素，如LB-10517与MT-0703-S等可经由铁转运体系介导透过菌膜，对起因于Porin蛋白变异的亚胺培南耐药性绿脓杆菌有抗菌活性，而且对耐氧氟沙星的绿脓杆菌也有作用。碳青霉烯BMS-181139在其主核的C1位有碱性基因，亦能通过Porin蛋白以外渠道透过细胞膜，对亚胺培南耐药性绿脓杆菌有效。6j[[*s, 百拇医药
磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运在菌体内形成高浓度，对MRSA的PBP2等青霉素结合蛋白亲和力强，并能使多重耐药性绿脓杆菌外膜出现破绽，便于另一抗菌药进攻。近年有多种协同疗法对危重MRSA与绿脓杆菌感染取得了良好疗效。6j[[*s, 百拇医药
外排泵抑制剂6j[[*s, 百拇医药
细菌将进入菌体内的药物排出，是获得耐药性的另一普遍机制，抑制药物外排可以改善此种耐药性。张致平教授对近年来多种外排泵抑制剂的研究进行了阐述。他举例说，Tet泵抑制剂13-CPTC有抑制外排作用，与多西环素合用对耐四环素的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有协同作用；UK-57562可降低耐四环素大肠杆菌的MIC约4至8倍，降低出血败血巴氏杆菌的MIC约8至32倍。NorA泵抑制剂INF-271、5-甲氧基大风子精D与氟喹诺酮类药物并用对耐药性金黄色葡萄球菌有效。RND抑制剂MC-207110与MC-04124等是由苯丙氨酸、精氨酸与β-萘胺组成的二肽酰胺，能使左氟沙星抗绿脓杆菌的活性增强8倍；Ro48-1256和Ro4119965可增强美洛培南与头孢曲松的抗菌活性。真菌外排抑制剂MC-510027能明显降低伊曲康唑、氟康唑与特比萘芬等抗真菌药的MIC，恢复敏感性。6j[[*s, 百拇医药
张致平教授表示，运用分子生物学、现代生物技术等研究成就，创建新的筛选模型，广开菌源，并采用组合化学、组合生物合成等手段大量获取新化合物，必将使抗感染药物研究取得更大的进展。(白毅 )