环氧化酶与新药的开发
前列腺素(PG)既能保护胃和十二指肠黏膜，维护肾和血小板的功能，又能引起炎症和疼痛。体内PG由花生四烯酸经环氧化酶(COX)的催化而合成，COX有COX-1和COX-2两种异构体。COX-1是结构酶，在大多数组织(胃、觥⒏巍⒎巍?br>血小板、内皮等)中有表达，参与合成PG，调整外周血管阻力，保护黏膜，维护肾血流量，调整血小板聚集；COX-2是诱导酶，在单核巨噬细胞、滑膜细胞、软骨细胞、成纤维细胞和内皮细胞中有表达。;, http://www.100md.com
非甾体抗炎药(NSAID)阿司匹林用于治疗疼痛与发热已有一个世纪，但直到1971年才发现，其抗炎作用是通过抑制COX的活性，从而抑制受伤部位PG合成，来达到镇痛效果的。随着对COX研究的深入，发现COX不仅参与炎症的发生，还与阿尔茨海默病(AD)、肿瘤和动脉硬化(AS)等疾病的发生密切相关，因此，COX成为研制药物的新靶点。近年来，特异性COX-2抑制剂已成为新药开发的热点之一。;, http://www.100md.com
COX-1和COX-2的作用特点;, http://www.100md.com
虽然两种酶的催化反应基本相同，但在炎性反应中有差异，COX-1几乎在所有组织中均有表达，而COX-2的表达水平较低，在前列腺中两种酶的浓度都很高。在细胞内，COX-1主要存在于内质网，COX-2主要存在于核膜，因此，COX-2催化产生的PG可优先进入核膜，调节靶基因的转录，而COX-1催化产生的PG，通过胞浆分泌至组织间隙和血液中，调节生理活动。;, http://www.100md.com
与COX异常有关的疾病及药物开发;, http://www.100md.com
炎症早在20世纪60年代已发现COX在PG合成中的作用，认为PG含量的增多是由于COX-2表达上升所致。在骨关节炎的软骨及类风湿性关节炎的滑液中能检测到COX-2的高表达，通过滑膜细胞的培养，发现炎症因子如白介素-1(IL-1)和成纤维因子(FGF)能诱导COX-2的高表达，而IL-14和IL-13等抗炎因子和糖皮质激素能降低COX-2的水平。由于COX-2在炎症中的作用，因而开发了许多COX-2抑制剂如塞来昔布(Cele鄄coxib)和罗夫科昔布(Rofecoxib)等，不仅治疗骨关节炎和类风湿性关节炎有效，对预防和治疗癌症、AD和AS也有较好的疗效，而且没有胃肠道副反应。;, http://www.100md.com
肾炎PG具有调节血管紧张度、水、盐代谢、肾小管重吸收和肾素分泌等功能，PG受体在肾脏中的分布不均衡，COX-2对肾的发育、结构和功能具有重要作用，若缺乏则引起肾发育不良，而COX-1在肾小球调节PG的合成。肾功能不全的患者，如果服用COX选择性抑制剂则会导致肾衰，对肾炎而言，则应根据具体情况选用COX-2抑制剂，如肾小球肾炎应选用非选择性COX-2抑制剂较适宜。
AD是一种发展性痴呆，脑组织有β-淀粉样纤维沉淀，而微神经胶质细胞的激活作用与β-淀粉样斑块形成有关，微神经胶质细胞激活会导致局部炎症反应，引起炎性物质分泌，长期口服NSAID治疗类风湿性关节炎的患者，患AD的可能性比不服药者减少50%。在AD病人海马锥形层中，COX-2表达上升。54例AD患者尸检与其它疾病死亡者比较，神经元COX-2早期表达是AD患者发病的标志。由于COX-2与AD关系密切，因此，COX-2抑制剂可成为治疗AD的药物，例如吲哚美辛在临床治疗AD显示较好的疗效，患者的认知能力提高，遗忘症状有所改善。am21+v2, 百拇医药
癌症研究表明，结肠癌细胞中COX-2的表达量增加，而周围组织未检出COX-2，表明结肠癌与上皮细胞肿瘤有关。乳腺癌、宫颈癌、肺癌、食道癌、脑癌等癌组织中COX-2的表达也上调。动物实验表明，NSAID显著降低结肠癌的发生率。在使用阿司匹林或其它NSAID的人群中，结肠癌的发病率下降40～50%。Celecoxib能防止基因突变，抑制结肠癌细胞的生长。NSAID的抗肿瘤机制与抑制COX-2有关。am21+v2, 百拇医药
AS病变主要由于血管内皮和平滑肌细胞受各种因素(物理、化学和生物)损害而引起炎性纤维性增生。高胆固醇血症，血管平滑肌细胞通过各种生长因子、细胞因子和血管调节因子的作用，导致AS的发生与发展。在炎症过程中释放的细胞因子是COX-2的诱导剂，COX-2大量诱导表达又引起组织增生，形成恶性循环，而NSAID可阻断这一途径，从而抑制平滑肌的增生。在检测血管硬化斑块中发现大量COX-2，而特异性COX-2抑制剂可减轻AS，降低高血压和脑卒中的发生率。am21+v2, 百拇医药
综上所述，COX及其产物在正常生理活动和病理过程中具有重要作用。NSAID在治疗疼痛、关节炎、心血管疾病中已得到广泛应用，目前考虑用于癌症、AD、AS的预防与治疗。COX-2选择性抑制剂在治疗疼痛、类风湿性关节炎和骨关节炎等方面与传统的NSAID相比更具优越性(如Celecoxib、Rofe鄄coxib)。由于COX-2在肾和中枢神经部位有表达，而且COX-1和COX-2在组织修复中起重要作用，因此两种酶的活性被抑制后，对心血管、肾等器官的影响，需要深入研究。(麦国荣 )
非甾体抗炎药(NSAID)阿司匹林用于治疗疼痛与发热已有一个世纪，但直到1971年才发现，其抗炎作用是通过抑制COX的活性，从而抑制受伤部位PG合成，来达到镇痛效果的。随着对COX研究的深入，发现COX不仅参与炎症的发生，还与阿尔茨海默病(AD)、肿瘤和动脉硬化(AS)等疾病的发生密切相关，因此，COX成为研制药物的新靶点。近年来，特异性COX-2抑制剂已成为新药开发的热点之一。;, http://www.100md.com
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虽然两种酶的催化反应基本相同，但在炎性反应中有差异，COX-1几乎在所有组织中均有表达，而COX-2的表达水平较低，在前列腺中两种酶的浓度都很高。在细胞内，COX-1主要存在于内质网，COX-2主要存在于核膜，因此，COX-2催化产生的PG可优先进入核膜，调节靶基因的转录，而COX-1催化产生的PG，通过胞浆分泌至组织间隙和血液中，调节生理活动。;, http://www.100md.com
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炎症早在20世纪60年代已发现COX在PG合成中的作用，认为PG含量的增多是由于COX-2表达上升所致。在骨关节炎的软骨及类风湿性关节炎的滑液中能检测到COX-2的高表达，通过滑膜细胞的培养，发现炎症因子如白介素-1(IL-1)和成纤维因子(FGF)能诱导COX-2的高表达，而IL-14和IL-13等抗炎因子和糖皮质激素能降低COX-2的水平。由于COX-2在炎症中的作用，因而开发了许多COX-2抑制剂如塞来昔布(Cele鄄coxib)和罗夫科昔布(Rofecoxib)等，不仅治疗骨关节炎和类风湿性关节炎有效，对预防和治疗癌症、AD和AS也有较好的疗效，而且没有胃肠道副反应。;, http://www.100md.com
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AS病变主要由于血管内皮和平滑肌细胞受各种因素(物理、化学和生物)损害而引起炎性纤维性增生。高胆固醇血症，血管平滑肌细胞通过各种生长因子、细胞因子和血管调节因子的作用，导致AS的发生与发展。在炎症过程中释放的细胞因子是COX-2的诱导剂，COX-2大量诱导表达又引起组织增生，形成恶性循环，而NSAID可阻断这一途径，从而抑制平滑肌的增生。在检测血管硬化斑块中发现大量COX-2，而特异性COX-2抑制剂可减轻AS，降低高血压和脑卒中的发生率。am21+v2, 百拇医药
综上所述，COX及其产物在正常生理活动和病理过程中具有重要作用。NSAID在治疗疼痛、关节炎、心血管疾病中已得到广泛应用，目前考虑用于癌症、AD、AS的预防与治疗。COX-2选择性抑制剂在治疗疼痛、类风湿性关节炎和骨关节炎等方面与传统的NSAID相比更具优越性(如Celecoxib、Rofe鄄coxib)。由于COX-2在肾和中枢神经部位有表达，而且COX-1和COX-2在组织修复中起重要作用，因此两种酶的活性被抑制后，对心血管、肾等器官的影响，需要深入研究。(麦国荣 )