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原发性肝癌DNA修复酶hOGG1,hMTH1 基因表达与DNA氧化损伤的修复
程斌,王思元,华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科 湖北省武汉市 430030
程斌,男,1966-09-04生,湖北省天门市人,汉族,消化内科主治医师,1989年同济医科大学毕业,1994年获同济医科大学硕士学位,2002年获德国波恩大学医学院医学博士学位. 目前主要从事原发性肝癌发病机制及其防治方面的研究工作和消化系疾病的临床工作.
项目负责人:程斌,430030,湖北省武汉市解放大道1095号,华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科. whchengbin0768@sina.com
电话:027-83663341
收稿日期:2002-11-16 接受日期:2002-12-20
Expression of DNA repair genes hMTH1 and hOGG1 and repair of oxidative damage of DNA in hepatocellular carcinoma
Bin Cheng, Si-Yuan Wang
Bin Cheng, Si-Yuan Wang, Digestive department, Tongji Hospital, Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030,Hubei Province, China
Corrpondence to:Bin Cheng, Digestive department, Tongji Hospital, Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, Jiefang-Dadao 1095, Wuhan 430030,Hubei Province, China. whchengbin0768@sina.com
Received:2002-11-16 Accepted:2002-12-20
AbstractAIM:To study the regulatory effect of expression of hMTH1 and hOGG1 genes on the oxidative DNA-adduct 8-OHdG levels in hepatocellular carcinoma (HCC) and non-tumourous liver tissue in order to elucidate the role of the DNA repair enzymes in hepatocarcinogenesis.
METHODS:A reverse transcription (RT)/real-time-polymerase chain reaction (PCR) assay was used to semi-quantify mRNA of hMTH1 and hOGG1 in HCC and non-tumourous liver tissue from 23 patients with HCC. 8-OHdG levels were determined by HPLC/ECD.
RESULTS:The median of 8-OHdG levels in non-tumourousliver tissue was significantly (133 vs 56 nmol/g DNA, P <0.01) higher than that in HCC tissue. This was correlated with the severity of inflammation in non-tumourous liver tissues. The expression of hMTH1 was significantly (0.476 vs 0.256,P <0.05) higher in HCC tissue than that in non-tumourous liver tissue.No difference of expression of hOGG1 between non-tumourous liver and HCC tissue was seen.A significant correlation was detected between the expression of hMTH1 and hOGG1 (r = 0.81, P <0.01).
CONCLUSION:Elevated 8-OHdG levels in non-tumourousliver are likely due to the increased generation of reactive oxygen intermediates by infiltrating inflammatory cells. The expression of DNA repair enzymes hOGG1 and hMTH1 may involve cooperatively in the repair oxidative DNA adduct 8-OHdG and have a potential role in hepatocarcinogenesis.
Cheng B, Wang SY.Expression of DNA repair genes hMTH1 and hOGG1 and repair of oxidative damage of DNA in hepatocellular carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2003;11(3): 272-275
摘要
目的:探讨DNA修复酶hOGG1和 hMTH1基因表达对DNA氧化损伤产物8-OHdG的修复调控及其在肝癌发生和防御机制中的作用.
方法:RT/实时PCR定量检测23例HCC患者癌和癌旁组织中hOGG1 和 hMTH1 基因的表达, HPLC/ECD 法测定其8-OHdG 含量.
结果:HCC患者癌旁组织 8-OHdG 含量明显高于癌组织 (133 vs 56 nmol/g DNA, P <0.01), 且与炎症程度密切相关. 而癌组织中hMTH1 表达较癌旁组织显著升高(0.476 vs 0.256, P <0.05 ). hOGG1 表达在HCC和癌旁组织间无显著差异. 但 hOGG1和 hMTH1 表达之间存在显著的相关性 (r = 0.81, P <0.01).
结论:慢性肝脏炎症反应可能是肝细胞内DNA 氧化损伤及肝细胞癌变的重要原因. DNA 修复酶 hOGG1和 hMTH1 可能协同参与肝细胞内DNA氧化损伤的修复, 在肝癌发生和防御机制中起到作用.
程斌,王思元. 原发性肝癌DNA修复酶hOGG1,hMTH1 基因表达与DNA氧化损伤的修复. 世界华人消化杂志 2003;11(3):272-275
0 引言原发性肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC)发病率高，预后差. 其癌变是一个多步骤的渐进过程，慢性肝炎和肝硬化过程中基因突变的积累在HCC发生中的作用已得到广泛认同[1-3] . DNA氧化损伤是引起基因组不稳定以及基因突变的常见原因[4]. 反应性氧化产物 (reactive oxygen species, ROS) 的生成超过抗氧化酶如过氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase, Mn-SOD) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (glutathione peroxidase, GSH-Px ) 以及DNA修复酶修复能力时可产生氧应急(oxidative stress),导致细胞内DNA氧化损伤产物的积聚[5-7]. 8-羟基脱氧鸟核苷酸( 8-hydroxydeoxyguanosine, 8-OHdG) 是一种主要的DNA氧化损伤产物,可在细胞DNA复制中通过G→T 或A→C 碱基颠换导致DNA误读，参与癌变发生过程[8-9]. 参与8-OHdG所致基因突变修复的 hMTH1(human MutT homologue) 基因编码产物可通过水解核苷酸池中的游离8 -OHdG而阻止8-OHdG误配入DNA[10-11]. hOGG1 (human OGG1/MutM homologue) 可通过其糖苷酶活性切除DNA双链中与碱基C配对的8-OHdG[12]. 因此，hMTH1 和hOGG1可能在人类基因组DNA 氧化损伤的修复中起重要作用， 但迄今尚未见其在HCC发生中的研究报道. 我们观察HCC癌组织与癌旁组织中DNA修复酶hMTH1和hOGG1基因表达水平与8-OHdG含量并比较其相互关系，旨在探讨DNA修复酶hMTH1及hOGG1基因表达在HCC发生与防御机制中的作用与地位.
1 材料和方法
1.1 材料 HCC患者23例,男16例，女7 例. 中位数年龄59(40-71)岁. 取手术切除的癌组织与癌旁组织，液氮冷却后储存于-80 ℃冰箱中待检. 所有病例均由二位有经验的病理医师独立诊断，并按 Edmondson和Steiner分级标准分为G1, G2和G3期. 癌旁组织的炎症程度按HAI评分标准评定，并将病例分为炎症组(n = 8)和无炎症组(n =15).
1.2方法 根据Shigenaga (Methods Enzymol 1994;234:16)的方法略加改良,应用高效液相色谱仪并电化学检测器 (high pressure liquid chromatography/electrochemical detection, HPLC/ECD, Waters) 检测组织中 8-OHdG含量. 一种铁离子螯合物-甲磺酸去铁胺(deferoxamine mesylate, DFAM， Sigma)用于防止标本处理过程中人为产生 8-OHdG. DNA抽提采用Gupta法. 用核酸酶P1和碱性磷酸酶消化处理 DNA,所得核苷酸溶液用Ultrafree-MW 5000离心滤过管(Sigma)以5 000 g离心过滤50 min. 滤过液即可注入HPLC/ECD进行检测. 用 含已知浓度的标准脱氧鸟核苷酸(dG) 和8-OHdG溶液作为标准参照. 测量结果应用相应软件处理，所得8-OHdG含量以nmol 8-OHdG /g DNA表示. 用 Trizol 试 剂 (life technologies, Inc.) 根据产品说明书抽提总RNA. 取总RNA 2 mg 用随机引物 (random primer, promega) 在反转录酶MMLV(Promega)作 用下反转录生成第一链 cDNA. PCR 引物由Gibco 公 司合成. 外标准物为相应引物的PCR扩增产物经 GenEluteTMPCR DNA 纯化试 剂盒(Sigma) 洗涤纯化获得，并根据需要分别稀释为10-3,10-4, 10-5,10-6,10-7 和 10-8 mg/L.
采用实时PCR技术半定量检测hMTH1, hOGG1, Mn-SOD 和 GSH-Px 在HCC组织和癌旁组织中的表达. b-actin 作为内对照. PCR 反应体积为10 mL，其中含引物各 0.5 mmol/L, 2.5 mmol/L MgCl2 和1 mL LightCyclerTM DNA Master SYBR Green I，1 mL 来自 2 mg 总RNA的 cDNA 以 及 1 mL 序列稀释的外标准物分别作为模板. 采用LightCycler 系统 (Roche Diagnostics, Inc) 扩增测量循环条件，95 ℃预变性30 s后，95 ℃变性1 s，b-actin, hMTH1, hOGG1, Mn-SOD 和 GSH-Px分别在60, 60, 64, 62 和 58 ℃下退火3 s，72 ℃下分别延伸30, 15, 15, 16 和14 s,均扩增40个循环周期. 定量分析采用 LightCycler软件，b-actin, hMTH1, hOGG1, Mn-SOD 和 GSH-Px 经融点曲线分析确定其特异性后选定相应定量测量温度分别为86, 87, 86, 84 和 85 ℃. 所有测量重复2次，取其平均值，结果以目标基因与b-actin基因表达的比值表示. 所有PCR扩增片段大小均经溴化乙啶染色的琼胶显影所证实.
统计学处理 癌和癌旁组织间配对比较采用 Wilcoxon 检验,两组间非配对检验采用 Mann-Whiteney 检验,相关分析采用Pearson法.
| hOGG1 | 5’-ACA CTG GAG TGG TGT ACT AGCG-3’ | Genbank: AB000410 |
| 5’-GCG ATG TTG TTG TTG GAG G-3’ | ||
| hMTH1 | 5’-AGC CTC AGC GAG TTC TCC TG-3’ | Genbank: AK026631 |
| 5’-GAT CTG GCC CAC CTT GTG C-3’ | ||
| Mn-SOD | 5’-GAG ATG TTA CAG CCC AGA TAG C-3’ | Genbank: Y00472 |
| 5’-AAT CCC CAG CAG TGG AAT AAG G-3’ | ||
| GSH-Px | 5’-TGC TCG GCT TCC CGT GCA A-3’ | Genbank: M21304 |
| 5’-ACC GTT CAC CTC GCA CTT CT-3’ | ||
| b-Actin | 5’-CGG GAA ATC GTG CGT GAC AT-3’ | Genbank: NM001101 |
| 5’-GAA CTT TGG GGG ATG CTC GC-3’ |
2 结果HPLC/ECD 检测的结果标明，癌旁组织 8-OHdG含量明显高于HCC组织 (P <0.01, 表1 ). 癌旁组织中炎症组(n = 8)8-OHdG含量的中位数为228 (142-256) nmol/g DNA，无炎症组 (n = 15) 为76 (34-224) nmol/g DNA，差异有显著性(P <0.05). 应用LightCycler 实时PCR 半定量测定HCC及癌旁组织中 hMTH1和 hOGG1 的表达. HCC组织和癌旁组织 hMTH1表达的中位数分别为 0.476 和 0.256 (hMTH1 /b-actin ×100), 差异有显著性 (P <0.05,图1). 而hOGG1的表达在癌组织和癌旁组织间没有显著差异. 在癌旁组织中,炎症组和非炎症组间hMTH1 和 hOGG1 的表达也无显著差异.
表1 HCC及癌旁组织8-OHdG 含量,hMTH1, hOGG1, Mn-SOD 和GSH-Px 的表达 M (n = 23)
| 组织 | 8-OHdG含量(nmol/g DNA) | hMTH 1 mRNA(hMTH1/b-actin×100) | hOGG 1 mRNA(hOGG 1/b-actin×100) | Mn-SOD mRNA(Mn-SOD/b-actin) | GSH-Px mRNA(GSH-Px/b-actin) |
| 癌旁 | 133 (27-387) | 0.256 (0.062-1.917) | 1.256 (0.392-5.782) | 0.190 (0.114-1.114) | 1.652 (0.615-9.082) |
| HCC | 56 (16-361)b | 0.476 (0.083-4.861)a | 1.196 (0.370-6.687) | 0.186 (0.010-1.257) | 0.980 (0.211-13.931) |
aP <0.05, bP <0.01, vs 癌旁.
为了观察 8-OHdG含量以及hMTH1, hOGG1表达和肿瘤临床分期间的关系,21例HCC患者根据 Edmondson 和 Steiner 分类标准分为2组:早期组(G1; n = 7)和晚期组 (G2 / G3; n = 16) . 结果两组间均无显著差异. HCC和癌旁组织中8-OHdG 含量分别与 hMTH1, hOGG1表达之间的相关分析均无显著相关性(r = -0.18 , P = 0.243; r = -0.20 , P = 0.19). hMTH1和hOGG1表达间存在极显著的相关性 (r = 0.81 , P < 0.01; 图2) . 本组HCC病例癌组织和癌旁组织间Mn-SOD 和GSH-Px 表达无显著差异(表1). 癌旁组织中无炎症组和炎症组间 Mn-SOD 和 GSH-Px表达也无显著差异.
M:marker, N:阴性对照,1:癌旁组织,2:HCC组织
图1 (PDF) RT/实时PCR 扩增产物的凝胶电泳条带.
图2 (PDF) HCC和癌旁组织 hMTH1表达与 hOGG1表达间的相关性.
3 讨论8-OHdG 是一种由细胞内氧应激所引起的有致突变作用的DNA氧化损伤产物[13]. 氧应激主要由细胞内代谢,g -射线和金属离子转换等所引起[14-17]. 许多报道表明肿瘤组织内DNA中8-OHdG 含量明显高于癌旁组织[18,19]. Shimoda et al [20]的观察发现 8-OHdG含量在慢性肝炎组织中明显升高，而在 肝硬化和肝癌组织中并无显著升高. 近来研究表明DNA修复系统缺陷可导致基因组不稳定性和DNA突变率升高，从而导致肿瘤发生[21-23]. 新近在HBV和HCV相关性慢性肝病的研究中发现DNA氧化损伤产物8-OHdG含量与癌基因c-myc 的表达呈正相关[24]. 因此，本研究在比较肝癌组织和癌旁组织中氧应激标志物8-OHdG 含量的基础上进一步观察了具备清除8-OHdG能力的DNA修复酶hMTH1、hOGG1以及抗氧化酶Mn-SOD 和GSH-Px mRNA表达的变化, 并分析其与8-OHdG含量之间的相互关系. 结果表明，8-OHdG 含量在癌旁组织明显高于肝癌组织，在癌旁组织中炎症组明显高于无炎症组. 而抗氧化酶Mn-SOD 和GSH-Px 表达在肝癌和癌旁组织间无明显差异，且在癌旁组织中与有无炎症无关，这表明肝癌癌旁组织中8-OHdG含量升高可能为ROS产生过多所致，这与癌旁组织中炎症细胞浸润过度释放氧自由基有关.
核苷酸池中游离鸟苷的氧化比其在DNA中更迅速,因此,DNA 修复酶 hMTH1通过水解核苷酸池中游离 8-OHdG在DNA氧化损伤的修复中起着首要作用[25]. Kennedy et al [26]对SV-40转化的非肿瘤性 支气管上皮细胞 (SV-40 transformed non-tumorigenic human bronchial epithelial cell, BEAS-2B) 和肺 癌细胞系的研究以及Okamoto et al [27]在肾癌组织中的研究均显示 8-OHdG含量在转化细胞和肿瘤细胞内明显升高. 本研究也发现 hMTH1在肝癌组织中的表达明显增加. 因此，肝癌组织中8-OHdG含量相对较低可能为上调表达的 hMTH1 的清除效应. 肿瘤细胞中hMTH1基因过度表达有助于减少细胞内核苷酸池中游离 8-OHdG 的浓度，进而防止8-OHdG 在DNA复制中错配入细胞DNA，以保持细胞DNA的完整性. 肿瘤细胞代谢相对活跃，因而可持续产生较高的氧应激，这可能是肿瘤细胞持续表达 hMTH1 的原因. 所以, hMTH1表达既能作为反映肝细胞内DNA修复能力的指标，也可作为氧应激反应程度的指标.
hOGG1基因编码产物的主要功能是切除DNA双链中与碱基C配对的 8-OHdG，从而恢复基因组中正常的G:C配对，在防止8-OHdG的致突变作用中也起着十分重要的作用[11]. Konto et al [28]的研究发现 hOGG1表达在人类结肠癌组织中明显升高，且与8-OHdG含量呈明显比例关系. 但我们的研究发现 hOGG1 表达在肝癌和癌旁组织间无显著差异，这可能与组织特异性有关. 另外，在人类肺癌和肾癌组织的研究也未发现癌组织和癌旁组织间hOGG1表达的差异，但发现了三种纯和性突变[29]. 在前列腺癌患者中也发现了二种hOGG1 基因序列变异(11657A/G 和 Ser326Cys)，其修复酶活性降低可能与癌发生有关[30]. 随后在大规模的肺癌临床病例对照研究中发现了一种与肺癌发生密切相关的基因多态位点hOGG1Ser326Cys, 其修复酶活性降低,使得患肺癌的易感性增加[31,32]. 是否hOGG1基因突变和/或多态位点也在肝癌的发生发展中起作用有待于进一步大规模的临床病例对照研究.
此外,本研究还发现了肝癌和癌旁组织中hOGG1 和hMTH1表达之间存在着明显的相关关系，提示二者在修复氧化性DNA损伤产物8-OHdG中可能存在一定的协同关系. 前者主要功能是切除DNA中与碱基C错配的8-OHdG，后者则水解核苷酸池中游离的8-OHdG. 因 此，推测DNA修复酶hOGG1和hMTH1可能通过协同作用调节细胞内8-OHdG浓度，修复其所致的碱基错配和可能引起的关键基因突变，在肝癌发生的防御机制中起到作用.
总之，通过本组病例观察可初步得出如下结论:(1)肝癌癌旁组织中升高的8-OHdG浓度主要是由于炎症反应时炎性细胞过多释放氧自由基所致，由此推测，肝脏慢性炎症反应可能通过引起肝细胞内DNA氧化损伤，进而导致肝细胞的癌变; (2)肝癌组织中8-OHdG含量相对较低可能与上调表达的hMTH1 的调节有关；(3)hMTH1表达水平可作为反映肝细胞内氧应激水平以及DNA氧化损伤修复能力的指标；(4)DNA修复酶hOGG1和hMTH1可能协同参与肝细胞内与8-OHdG 相关的DNA氧化损伤的修复，在肝癌的发生和防御机制中起着重要的作用. 其表达不足或基因多态位点与突变可能参与肝癌的发生和防御机制.
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