口服药物吸收促进剂研究
在各种类型的药物制剂不断发展的今天，口服制剂仍以使用方便、安全有效而备受青睐。因此，口服难溶性药物的有效利用，即改善药物吸收和提高生物利用度则成为药剂工作者潜心研究的课题。人们在采用先进的制剂技术如胃内滞留、结肠黏附释药等给药系统，以提高药物有效释放的同时，也在进行利用口服药物吸收促进剂来增加药物吸收的研究探索，并取得了较佳成绩。7vk, http://www.100md.com
口服药物吸收促进剂(药物促吸剂)即是能可逆地、特异或非特异地显著增强药物经胃肠道吸收，进而起到提高血药浓度和生物利用度作用的一些制剂材料。常用的有：胆酸及胆酸盐类、表面活性剂、水杨酸及其盐类、螯合物以及某些新的药用辅料。7vk, http://www.100md.com
胆酸及其盐类：胆酸在脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收过程中起着重要作用，而高效率的肝肠吸收和高容量的传输，也使其具有潜在的载药、释药能力。以胆酸为载体口服给药，有显著的肝靶向性。因此，以胆酸及其盐类作为药物促吸剂有较高的价值。如国外有人在用Caco-2细胞和外翻肠囊的研究中，发现去氧胆酸钠(DOC-Na)能显著提高表柔比星的透膜转运，明显地提高药物由黏膜侧至浆膜侧的转运吸收，因此提出DOC-Na可能是通过抑制P-糖蛋白外排功能而促进药物吸收的观点。还有酥票噶艘鹊核豍ACA(聚氰基丙烯酸烷酯)-NS(纳米球),将制得的NS混悬于三种介质中：①水溶液；②含1%泊洛沙姆188(poloxomer188)和0.01%摩尔/升DOC的水溶液；③含1%泊洛沙姆188和0.01%摩尔/升DOC的Migly-ol812油溶液。体外实验发现，③中的胰岛素纳米球与①、②中的纳米球相比，可使血糖降至初始血糖的50%～60%，且15天后才恢复至用药前水平。而②中的纳米球可达到与③相同的降糖效果，但维持时间稍短。①的降糖作用不明显。实验证明，0.2～20摩尔/升的DOC-Na、牛磺去氧胆酸钠、甘胆酸钠的促吸收作用依次为：DOC-Na>牛磺去氧胆酸钠>甘胆酸钠。7vk, http://www.100md.com
表面活性剂：泊洛沙姆188为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，以其作为药物促吸剂，采用熔融或溶剂法制备固体分散体，可大大提高难溶性药物口服制剂的溶出速率和生物利用度，是较理想的速效固体分散体的载体。另外，其还可增加硝苯地平的溶出。有人认为，在含亲水亲油平衡值(HLB值)为14的表面活性剂的载体中药物可完全溶解，因此对难溶性药物的溶解吸收以选用HLB值为12的表面活性剂为好。在对灰黄霉素与醋磺乙脲固体分散体的研究中，发现用表面活性剂硬脂酸聚氢氧(40)酯(S-40)作基质时均可增加药物的溶出度，进而促进吸收。还有人对难溶性药物采用HLB值为14的聚乙二醇(PEG)-32甘油月桂酸酯(gelucire44/14)，以热熔融法制成硬胶囊，其生物利用度大大高于PEG基质固体分散体。国外有人考察了SolulanC24、C16与聚山梨醇酯20、60、85等对药物二甲双胍的转运。Caco-2细胞模型实验证实，这些表面活性剂均可增加二甲双胍的吸收，且前者在低浓度时更可增加主药的吸收。还有人在滴丸剂中也使用如S-40、泊洛沙姆或吐温80或硬脂酸钠等，结果均可加快滴丸的崩解与溶出而有利于药物吸收。7vk, http://www.100md.com
高分子材料：近年来快速发展的新型药用辅料材料促进了药物制剂的研究进展。实验证明，一些高分子可生物降解材料作为药用载体的同时，本身也具有促进药物吸收的作用，如卡波姆、甲壳质等。卡波姆作为一种全合成聚丙烯酸化合物，对蛋白质类药物经口服吸收具有促吸收作用。据此有人解释，是由于其能够络合钙、锌离子，从而使蛋白酶活性被抑制。而其络合钙离子的结果可提高人体细胞的通透性，促进蛋白质药物吸收。卡波姆本身的大量羧基可在肠道内释放出质子，形成局部酸性，也抑制蛋白酶活性。另有报道，含卡波姆940的微乳可增加去氨加压素、鲑鱼降钙素等的肠内吸收。这是因为它既包裹乳滴，延长了与肠壁黏膜的黏附时间，又具有蛋白酶抑制和促吸收的共同作用。甲壳质(其衍生物为甲壳胺)是一种天然有机高分子多糖，近来作为药用辅料研究十分多见。研究表明，难溶性药物可通过与甲壳质或甲壳胺混合研磨，得以改善其生物利用度和溶解速率。例如，灰黄霉素和甲壳质(甲壳胺)以1：2比例混合研磨24小时，主药的溶出度可提高2.3倍。苯妥英钠与甲壳胺混合研磨后，溶出度可提高7～8倍，且血药浓度曲线下面积可提高约3倍。氢化泼尼松、氟灭酸、消炎痛等药均可获得同样效果。另外，国外有人将甲壳胺高度季铵化，增加N末端的正电性，合成了N-3-甲基甲壳胺(TMC)。通过观察其对Caco-2单细胞层的通透性证实，TMC是有效的药物促吸剂，尤其是在中、碱性环境中更显示其优点。7vk, http://www.100md.com
可以肯定，药物吸收是生物药剂学的关键主题，而口服药物吸收又是重要分支。我们应极大关注该领域的相关研究，以促进药品工业生产较快发展。(吕工 )
口服药物吸收促进剂(药物促吸剂)即是能可逆地、特异或非特异地显著增强药物经胃肠道吸收，进而起到提高血药浓度和生物利用度作用的一些制剂材料。常用的有：胆酸及胆酸盐类、表面活性剂、水杨酸及其盐类、螯合物以及某些新的药用辅料。7vk, http://www.100md.com
胆酸及其盐类：胆酸在脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收过程中起着重要作用，而高效率的肝肠吸收和高容量的传输，也使其具有潜在的载药、释药能力。以胆酸为载体口服给药，有显著的肝靶向性。因此，以胆酸及其盐类作为药物促吸剂有较高的价值。如国外有人在用Caco-2细胞和外翻肠囊的研究中，发现去氧胆酸钠(DOC-Na)能显著提高表柔比星的透膜转运，明显地提高药物由黏膜侧至浆膜侧的转运吸收，因此提出DOC-Na可能是通过抑制P-糖蛋白外排功能而促进药物吸收的观点。还有酥票噶艘鹊核豍ACA(聚氰基丙烯酸烷酯)-NS(纳米球),将制得的NS混悬于三种介质中：①水溶液；②含1%泊洛沙姆188(poloxomer188)和0.01%摩尔/升DOC的水溶液；③含1%泊洛沙姆188和0.01%摩尔/升DOC的Migly-ol812油溶液。体外实验发现，③中的胰岛素纳米球与①、②中的纳米球相比，可使血糖降至初始血糖的50%～60%，且15天后才恢复至用药前水平。而②中的纳米球可达到与③相同的降糖效果，但维持时间稍短。①的降糖作用不明显。实验证明，0.2～20摩尔/升的DOC-Na、牛磺去氧胆酸钠、甘胆酸钠的促吸收作用依次为：DOC-Na>牛磺去氧胆酸钠>甘胆酸钠。7vk, http://www.100md.com
表面活性剂：泊洛沙姆188为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，以其作为药物促吸剂，采用熔融或溶剂法制备固体分散体，可大大提高难溶性药物口服制剂的溶出速率和生物利用度，是较理想的速效固体分散体的载体。另外，其还可增加硝苯地平的溶出。有人认为，在含亲水亲油平衡值(HLB值)为14的表面活性剂的载体中药物可完全溶解，因此对难溶性药物的溶解吸收以选用HLB值为12的表面活性剂为好。在对灰黄霉素与醋磺乙脲固体分散体的研究中，发现用表面活性剂硬脂酸聚氢氧(40)酯(S-40)作基质时均可增加药物的溶出度，进而促进吸收。还有人对难溶性药物采用HLB值为14的聚乙二醇(PEG)-32甘油月桂酸酯(gelucire44/14)，以热熔融法制成硬胶囊，其生物利用度大大高于PEG基质固体分散体。国外有人考察了SolulanC24、C16与聚山梨醇酯20、60、85等对药物二甲双胍的转运。Caco-2细胞模型实验证实，这些表面活性剂均可增加二甲双胍的吸收，且前者在低浓度时更可增加主药的吸收。还有人在滴丸剂中也使用如S-40、泊洛沙姆或吐温80或硬脂酸钠等，结果均可加快滴丸的崩解与溶出而有利于药物吸收。7vk, http://www.100md.com
高分子材料：近年来快速发展的新型药用辅料材料促进了药物制剂的研究进展。实验证明，一些高分子可生物降解材料作为药用载体的同时，本身也具有促进药物吸收的作用，如卡波姆、甲壳质等。卡波姆作为一种全合成聚丙烯酸化合物，对蛋白质类药物经口服吸收具有促吸收作用。据此有人解释，是由于其能够络合钙、锌离子，从而使蛋白酶活性被抑制。而其络合钙离子的结果可提高人体细胞的通透性，促进蛋白质药物吸收。卡波姆本身的大量羧基可在肠道内释放出质子，形成局部酸性，也抑制蛋白酶活性。另有报道，含卡波姆940的微乳可增加去氨加压素、鲑鱼降钙素等的肠内吸收。这是因为它既包裹乳滴，延长了与肠壁黏膜的黏附时间，又具有蛋白酶抑制和促吸收的共同作用。甲壳质(其衍生物为甲壳胺)是一种天然有机高分子多糖，近来作为药用辅料研究十分多见。研究表明，难溶性药物可通过与甲壳质或甲壳胺混合研磨，得以改善其生物利用度和溶解速率。例如，灰黄霉素和甲壳质(甲壳胺)以1：2比例混合研磨24小时，主药的溶出度可提高2.3倍。苯妥英钠与甲壳胺混合研磨后，溶出度可提高7～8倍，且血药浓度曲线下面积可提高约3倍。氢化泼尼松、氟灭酸、消炎痛等药均可获得同样效果。另外，国外有人将甲壳胺高度季铵化，增加N末端的正电性，合成了N-3-甲基甲壳胺(TMC)。通过观察其对Caco-2单细胞层的通透性证实，TMC是有效的药物促吸剂，尤其是在中、碱性环境中更显示其优点。7vk, http://www.100md.com
可以肯定，药物吸收是生物药剂学的关键主题，而口服药物吸收又是重要分支。我们应极大关注该领域的相关研究，以促进药品工业生产较快发展。(吕工 )