痛定之后的思索——写在龙胆泻肝丸风波之后
2003年2月23日，新华网“新华视点”专栏播发了《清火良药还是“致病”根源——龙胆泻肝丸有可能导致尿毒症？》和《含“关木通”的龙胆泻肝丸可能导致肾损害,医生提醒患者慎用》两篇文章。而后，《人民日报》、《新华每日电讯》、《光明日报》、《中国青年报》、《北京日报》、《文汇报》等不少媒体也纷纷刊发了类似的文章。n-zp^, 百拇医药
2003年3月1日，国家药品监督管理局决定“对含关木通的‘龙胆泻肝丸’严格按处方药管理，在零售药店购买时必须凭医师处方。患者应在医师指导下严格按适应证服用。”同时要求各省(区、市)药品监督管理局加强对药品不良反应的监测和宣传，引导广大群众正确对待药品不良反应，合理用药。并将此通知转发各药品生产、经营企业和医疗机构遵照执行。n-zp^, 百拇医药
2003年4月1日，国家药品监督管理局再次发出通知，要求“凡生产龙胆泻肝丸(含浓缩丸、水丸)、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业务必于2003年4月30日前将处方中的关木通替换为《中国药典》2000年版2002年增补本中收载的木通(木通科)，其他国家标准处方中含有关木通的中成药品种务必于2003年6月30日前替换完毕。”n-zp^, 百拇医药
翻看许多古代中医药典籍，除了“味苦性寒，久服易伤脾胃，故凡脾胃虚弱者不宜久服”之外，找不到龙胆泻肝丸具有毒性作用的记载。这个成方为《医方集解》引自《太平惠民和剂局方》，用于泻肝胆实火兼利下焦湿热的代表方剂，在我国应用已有几百年的历史。北京中日友好医院肾内科从1998年10月开始收治第一例马兜铃酸肾病病人，至今已收治100多例此类患者，其中最多的就是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害病人。北京协和医院、北京大学第一医院等亦多次有此类病例报告。这样多的病例，是突然之间冒出来的吗？n-zp^, 百拇医药
为什么我国古代医学典籍中没有龙胆泻肝丸毒性的记载？n-zp^, 百拇医药
“龙胆泻肝丸的肾毒性源于其中的一味药——关木通。而关木通出现在龙胆泻肝丸的配方中，本身就是一个错误。”国家新药审评专家、中国中医研究院研究员王智民博士揭开了谜底。他介绍说，中国中医研究院谢宗万教授曾经对木通进行过考证，认为在宋代以前使用的木通来源于木通科植物五叶木通Akebiaqui-nataDece.，而《证类本草》所记载的木通，除来源于木通科植物外，还有毛茛科Clematis属的植物，清代《植物名实图考》中则只记载了Clematis属的几个木通。可以肯定地说，历代本草中均未出现过关木通的名称。1954年，有人对全国的商品木通进行了市场调查，发现关木通较多，因此，误认为传统用的通草就是现在的关木通，并得到了1963年《药典》的响应，开始了关木通的合法使用。以后各版《药典》则将木通科木通属五叶木通删去，仅收录了川木通和关木通。
天津中医学院马红梅博士分析认为，造成木通品种临床应用历史变迁的原因，主要是由于药材形状和功能相类而误认为同物，比如：《本草纲目》讲“有细细孔，两头皆通，故名通草，即今所谓木通也”，且蛐瓮笕希弧吨参锩低?br>考》则说“按俗间木通多种，以木通本功通利九窍，故藤本能利水者，多以木通名之”，是因效同而误认。此外，各地因地取材用药及对药材毒性缺乏认识也是其中的重要因素。木通科木通主产江浙，南方多用，自产自销，而在北方药源不足。马兜铃科关木通虽在历代本草书籍中无明确记载，但在北方特别是东北地区产量大，价格低，且又未认识其毒性，因此在北方逐渐推广，以充药源，渐至行销全国并有出口。i1x], http://www.100md.com
1990年5月至1992年5月，比利时一家减肥诊所误将含有马兜铃酸的中药广防己代替了原药方中无毒的粉防己使用，结果先后造成100多例患者间质性肾纤维化。他们将之称为“中草药肾病”。对于“中草药肾病”的说法，国内外的中医界都认为不妥。世界卫生组织对药物不良反应的定义是“为了预防、诊断、治疗疾病，或改变生理功能，人在常规剂量用药时出现的某种有害和非预期的反应”。很明显，源于比利时的这场官司是一起典型的中药滥用误用事件，不属于药物不良反应的范畴。外国人不懂中医中药，误用滥用还可以理解，但现在国内出现因服用龙胆泻肝丸导致肾损害的患者，原因何在呢？i1x], http://www.100md.com
是不是辨证准确，服用龙胆泻肝丸就没有肾毒性？i1x], http://www.100md.com
中华医学会肾病委员会主任委员谌贻璞教授介绍说，现在进行“龙胆泻肝丸是否因辨证论治的不同而毒性大小不同”的研究是有一定困难的，无论是回顾性的分析，还是前瞻性的研究难度都很大，目前国家中医药管理局专门立项进行重点研究。但含有马兜铃酸的中草药可致“马兜铃酸肾病”是不争的事实。1964年国内就已有服大剂量木通煎剂引起急性肾衰竭的病例报道，比利时学者在1993年最早报道误服含广防己的减肥药造成越行陨鏊ソ叩牟±D壳埃腥沼押?br>医院肾病中心收治的急性马兜铃酸肾病主要是服大剂量关木通煎剂引起，而慢性马兜铃酸肾病及肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病则主要由服含关木通、广防己或青木香的中成药所致，其中最主要的中成药是龙胆泻肝丸。谌贻璞教授认为之所以龙胆泻肝丸致病的病例最多，可能与其应用广泛相关。对于究竟用多大剂量，服用多长时间能产生肾损害，谌贻璞教授认为目前还没有非常准确的数字，需要进行更深入的研究。据临床观察，“马兜铃酸肾病”个体差异非常大，有服用关木通10克就会发生不可逆的肾损害的特例，也有长期、小剂量、间断服用引起肾损害的病例。i1x], http://www.100md.com
导致中药不良反应的常见原因是滥用、超量用药、药不对症、配伍不当、品种混淆以致错用或误用、炮制或煎煮不当等。中国中医研究院岳凤先教授研究了近40年来中药不良反应的病例报道，认为多属用药不当。中国中西医结合学会副会长陈士奎教授指出，遵循辨证施治和中病即止的原则是中医治疗疾病的根本原则。不辨证论治，一达不到治疗效果，二会使毒副作用突出。他说中医开龙胆泻肝丸是有注意事项的，如只适用于肝胆湿热症、临床经验为用药一周，应与健脾药如四君子汤、补中益气丸交替使用，以防其苦寒伤胃等。
目前病人是谈“龙(龙胆泻肝丸)”色变，禁药之声不绝于耳，对于这些曾因为疗效被患者和医家称道的药物，如何在药物毒性作用和疗效之间，小心翼翼地寻找平衡点，而又不致陷入顾此失彼的境地？td, http://www.100md.com
对含马兜铃酸的中药是一律停用还是区别对待？td, http://www.100md.com
“‘马兜铃酸’是一种化学成分，关木通、广防己、马兜铃等中药材中含有马兜铃酸，长期超量服用对人体肯定有害。但应弥溃矶盗逅岵坏扔诠啬就ā?br>马兜铃、广防己、细辛。”王智民博士举出了一串数字：关木通中的马兜铃酸A的含量最高(1%～4%)，青木香、马兜铃、广防己、天仙藤中的马兜铃酸A的含量较低(统评价工作是中药现代化的一个最基础性的公益工作，也是中药国际化的一个关键问题。同时，健全中药，特别是中成药的淘汰制度，对于已有确切的证据表明有不可消除的毒性者，或对人体产生不可逆性毒性，而其疗效又似是而非，难以得到单独疗效的充分肯定和不可代替性的结论者，应当从“有效性-安全性”的综合平衡的角度进行扬弃。td, http://www.100md.com
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1.龙胆泻肝丸含龙胆草、黄芩、栀子、泽泻、木通、车前子、生地、当归、柴胡、甘草诸药。方中龙胆草上泻肝胆实火，下清下焦湿热，为君药。黄芩、栀子苦寒，有清热燥湿、导热下行之效，为臣药。泽泻、木通、车前子清热利湿，可使湿热从小便而解。生地、当归有滋阴养血之功。柴胡有疏肝解郁和引经之用。甘草调和诸药。龙胆泻肝丸泻肝而不伤肝，利湿而不伤阴，其配伍相辅相成。现代该药除被用于高血压、急性眼结膜炎、急性中耳炎、急性胆囊炎、急性盆腔炎、尿路感染、外生殖器感染等病症的治疗以外，也常被用于乙型病毒性肝炎及其他一些慢性病的治疗。td, http://www.100md.com
2.目前，我国已批准处方中含有关木通的中成药有41种，包括不同剂型共50余个。含有青木香的中成药有17种，不同剂型在内有20个。含有马兜铃的有11种。含有广防己的有5个。含有细辛的有176个。td, http://www.100md.com
【名词解释】td, http://www.100md.com
马兜铃酸肾病：因服用含马兜铃酸成分的中草药引起的以肾小管-间质病变为主要表现的肾病。根据临床病理表现特点，马兜铃酸肾病可分为三型：①急性型：病理呈急性肾小管坏死，临床出现急性肾衰竭；②肾小管功能障碍型：病理呈肾小管变性及萎缩，临床出现肾小管酸中毒和(或)Fanconi综合征；③慢性型：病理呈寡细胞性肾间质纤维化，临床出现慢性肾衰竭，部分病例肾损害进展迅速。用类固醇激素对本病部分患者进行治疗，前二型个别病例病情有好转。但这种疗法对此病是否确有疗效尚需进一步探讨。
【背景扫描】vo(^, http://www.100md.com
2000年6月8日，美国最权威的临床医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了一篇比利时医学研究者Nortier等人撰写的题目为“泌尿系统癌症与服用中药(广防己)有关”的研究报告。当天，《纽约时报》发布了“中药可能致癌”的新闻。此后，美国各大报纸、电台、电视台也以此为题相继发了新闻。vo(^, http://www.100md.com
2000年6月9日，美国食品与药品监督管理局在“至今未收到类似不利事件的报告”的情况下，下令停止一切已知含有和“怀疑含有”马兜铃酸的原料和成品的进口、制造和销售，被怀疑的植物达70余种，其中包括：关木通、马兜铃、青木香、天仙藤、广防己、木防己等。由于中药中的同名异物、异物同名的问题，FDA还禁止其可能的混淆品种进口，如：白木通、川木通、细辛、中国细辛、粉防己、汉防己、毛防己、青风藤、香防己等。中成药列出了：八珍丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导师滞丸、跌打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、济生橘核丸、龙胆泻肝丸、十香返生丸等。vo(^, http://www.100md.com
【编后】vo(^, http://www.100md.com
因为龙胆泻肝丸引起的这次风波，中药的安全性受到前所未有的质疑。尽管与西药相比，中药仍然是比较安全的，但“少”并不等于“无”，如果对中药的不良反应及毒副作用没有清楚的认识，不了解可能造成的危害，中医药还可能面对再次出现的尴尬与难堪。vo(^, http://www.100md.com
很多人指责美国食品和药品监督管理局(FDA)以及欧洲药监局是小题大作，甚至在根本就没有弄清楚所以然的情况下就殃及池鱼地禁了许多无辜的中药和中成药。他们的别有用心是显而易见的，欢┎钠分值幕炻摇⒉沸灾实牟晃榷ā?br>糊里糊涂的药物成分、只有功效没有不良反应的说明书等等，都给了别人太多的口实。正是因为我们自身的失误，才给了他们可以借题发挥的理由。因此，不遵守国际通行的医药标准和规范，不带你玩是迟早都会发生的事情。vo(^, http://www.100md.com
一般来说，考察化学药物的标准是“安全、有效、可控、稳定”。有专家指出，考察现代中药的“八字方针”按其重要性排序应为“可控、稳定、有效、安全”。质量可控、具有生产可重复性和一致性，是现代中药的根本和基石，离开了可控、稳定的药用物质，就无从谈起安全和有效，更不用说临床疗效的确切性和可靠性了。在实施中药标准化的进程当中，应该是再全面些、再科学些、再标准些。(崔昕 )
2003年3月1日，国家药品监督管理局决定“对含关木通的‘龙胆泻肝丸’严格按处方药管理，在零售药店购买时必须凭医师处方。患者应在医师指导下严格按适应证服用。”同时要求各省(区、市)药品监督管理局加强对药品不良反应的监测和宣传，引导广大群众正确对待药品不良反应，合理用药。并将此通知转发各药品生产、经营企业和医疗机构遵照执行。n-zp^, 百拇医药
2003年4月1日，国家药品监督管理局再次发出通知，要求“凡生产龙胆泻肝丸(含浓缩丸、水丸)、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业务必于2003年4月30日前将处方中的关木通替换为《中国药典》2000年版2002年增补本中收载的木通(木通科)，其他国家标准处方中含有关木通的中成药品种务必于2003年6月30日前替换完毕。”n-zp^, 百拇医药
翻看许多古代中医药典籍，除了“味苦性寒，久服易伤脾胃，故凡脾胃虚弱者不宜久服”之外，找不到龙胆泻肝丸具有毒性作用的记载。这个成方为《医方集解》引自《太平惠民和剂局方》，用于泻肝胆实火兼利下焦湿热的代表方剂，在我国应用已有几百年的历史。北京中日友好医院肾内科从1998年10月开始收治第一例马兜铃酸肾病病人，至今已收治100多例此类患者，其中最多的就是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害病人。北京协和医院、北京大学第一医院等亦多次有此类病例报告。这样多的病例，是突然之间冒出来的吗？n-zp^, 百拇医药
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“龙胆泻肝丸的肾毒性源于其中的一味药——关木通。而关木通出现在龙胆泻肝丸的配方中，本身就是一个错误。”国家新药审评专家、中国中医研究院研究员王智民博士揭开了谜底。他介绍说，中国中医研究院谢宗万教授曾经对木通进行过考证，认为在宋代以前使用的木通来源于木通科植物五叶木通Akebiaqui-nataDece.，而《证类本草》所记载的木通，除来源于木通科植物外，还有毛茛科Clematis属的植物，清代《植物名实图考》中则只记载了Clematis属的几个木通。可以肯定地说，历代本草中均未出现过关木通的名称。1954年，有人对全国的商品木通进行了市场调查，发现关木通较多，因此，误认为传统用的通草就是现在的关木通，并得到了1963年《药典》的响应，开始了关木通的合法使用。以后各版《药典》则将木通科木通属五叶木通删去，仅收录了川木通和关木通。
天津中医学院马红梅博士分析认为，造成木通品种临床应用历史变迁的原因，主要是由于药材形状和功能相类而误认为同物，比如：《本草纲目》讲“有细细孔，两头皆通，故名通草，即今所谓木通也”，且蛐瓮笕希弧吨参锩低?br>考》则说“按俗间木通多种，以木通本功通利九窍，故藤本能利水者，多以木通名之”，是因效同而误认。此外，各地因地取材用药及对药材毒性缺乏认识也是其中的重要因素。木通科木通主产江浙，南方多用，自产自销，而在北方药源不足。马兜铃科关木通虽在历代本草书籍中无明确记载，但在北方特别是东北地区产量大，价格低，且又未认识其毒性，因此在北方逐渐推广，以充药源，渐至行销全国并有出口。i1x], http://www.100md.com
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