人工神经网络技术在药剂学中的应用
随着现代计算机信息化技术的不断发展，人工智能(AI)技术已经介入到药剂学研究中并取得了显著的成绩和进展。其中，作为AI的重要分支——人工神经网络(ANN)技术的应用尤为抢眼。ANN技术是利用计算机来模拟生物神经网络的某些结构和功能的一种新型信息处理技术。它是由类似于神经细胞的相互紧密联系的处理单元组成，这种按一定拓扑结构组织起来的、由大量的神经单元构成的网络系统体现出很强的集体运算能力和自适应能力，不仅具有并行性、容错性、非线性、自学习性和自组织性等特点，还有模式识别、系统优化、结果预测乃至联想、记忆等方面的能力。正是这些独特的、其他方法无可比拟的特性使得ANN技术在药剂学研究中越来越起到不可替代的作用，并且亦显示出广阔的应用前景。i^uk, 百拇医药
ANN技术之所以令人感兴趣，主要是其可以对一个或多个目标同时进行优化处理，比如多因素不同水平的实验模型的建立、非线性关系的拟合等。产生这些效果的原因是由于神经网络的单元结构中都含有输入层、隐蔽层和输出层，其中隐蔽层及其节点数是可调节的，因此带有隐蔽层的网络可对任何多元函数(包括非线性的)拟合并达到要求的准确度。恰恰在药剂学领域，有许多研究问题同时存在着多种因素并娴姆窍咝怨叵担庑┬畔⒂迷挤椒ù砥鹄聪嗟奔趾头?br>琐，而使用ANN技术就可以使之大大简化和提高。i^uk, 百拇医药
ANN技术在药剂学领域的应用范畴主要有：i^uk, 百拇医药
药物构效关系研究：用ANN技术来进行药物构效关系的研究，在模式分类与定量构效关系(QSAR)研究中取得了良好结果。以往QSAR的建模方法大多基于统计原理，局限于线性模型，只可进行简单的非线性处理，由此建立的模型较难契合实际构效关系。由于神经网络不是显式的数学模型，而是通过学习将构效关系知识隐式分布于网络之中，映射出复杂的非线性关系，因而可以较好地处理具有非线性性质的QSAR。如我国有学者采用改进的ANN方法对喜树碱类抗肿瘤药物的构效关系进行了考察。研究结果表明，其不仅可提高训练速度，而且模型统计意义显著，为下一步合理设计、合成新型高效喜树碱衍生物打下了基础。i^uk, 百拇医药
药物剂型及制剂处方的优化：制剂产品的开发是一个多元优化的过程，它包括了处方优化及工艺适应过程。使用传统方法难以模拟其间的复杂关系，而ANN技术最适于处理这类复杂的多变量非线性关系。在药物剂型的研制开发中，ANN模型可在多因素非线性关系考察中显示出良好的预测能力。如我国有人运用人工神经网络的BP模型对难溶性药物在羟丙基甲基纤维素(HPMC)亲水凝胶骨架片中的释放进行了预测。他们选用甲氧苄胺、卡马西平、磺胺甲口恶唑、茶碱等作为模型药物，考察不同pH值、不同离子强度的溶出介质对释药行为的影响，利用ANN技术，预测不同药物在不同溶出介质条件下的释放。结果显示，所建释药模型的拟合值、预测值均与实测值的符合度较好。因而得出结论，人工神经网络完全可用于预测不同药物的HPMC骨架片在不同溶出介质中的释放，进而有效设计和筛选处方。i^uk, 百拇医药
制剂制备工艺优化研究：在药物剂型的制备过程中，存在着如温度、压力、粘度、流速等诸多因素，如何有效控制这些相互关联的因素，从中找出最优方案，一直以来是药剂学工作者的难题，而利用ANN技术就可以较为顺利地解决该问题。如国外有人利用ANN技术考察了流化床制粒工艺的过程，对其中湿度、气压、粒子质量、粒径等诸多因素的交叉行为进行了研究。结果表明，与回归模型相比，运用ANN技术对粒子性质的预测更接近实验值，且在各项实验中均呈现此趋势，显示出比回归模拟更优异的预测精确性。i^uk, 百拇医药
生物药剂学和药代动力学研究：由于真实生物系统的极端复杂性，使得判断药物疗效和生物学、药动学(PK)和药效学(PD)及药物分布等因素之间的关系非常复杂，并不是仅靠简单的数学模型就能解决的。而运用ANN技术能预测血药浓度，分析群体PK参数数据，还可进行PK/PD关系等多项研究。如群体药动学是研究药动学群体参数的一种估算，它不仅是临床用药所必需的，也是新药评价的必备参数。比如设计个体化给药方案要依据PK的个体参数，在测定个体参数时，可依据群体PK参数估算出达到预期的治疗浓度所需的初始剂量，以制定个体化初始给药方案。而群体PK参数涉及到多个动力学模型，利用ANN技术可以有效进行估算和对未知人群的生物利用度数据进行预测，还可建立生物利用度与剂型体外特性之间的非线性关系，即体内外相关性，对药物剂型的生物利用度进行预测。i^uk, 百拇医药
由此看来，ANN技术作为一种综合信息处理和模拟技术，在充满多因素、多水平、非线性同时待优化等大量存在问题的药剂学研究领域中已经显示出显著的可利用优势。因此，紧密跟踪和及早掌握这项先进技术，并开⒊鍪屎献约旱某?br>序工具软件，使之有效运用于药剂学研究工作之中，是我们药剂工作者颇为重要的任务。(吕工 )
ANN技术之所以令人感兴趣，主要是其可以对一个或多个目标同时进行优化处理，比如多因素不同水平的实验模型的建立、非线性关系的拟合等。产生这些效果的原因是由于神经网络的单元结构中都含有输入层、隐蔽层和输出层，其中隐蔽层及其节点数是可调节的，因此带有隐蔽层的网络可对任何多元函数(包括非线性的)拟合并达到要求的准确度。恰恰在药剂学领域，有许多研究问题同时存在着多种因素并娴姆窍咝怨叵担庑┬畔⒂迷挤椒ù砥鹄聪嗟奔趾头?br>琐，而使用ANN技术就可以使之大大简化和提高。i^uk, 百拇医药
ANN技术在药剂学领域的应用范畴主要有：i^uk, 百拇医药
药物构效关系研究：用ANN技术来进行药物构效关系的研究，在模式分类与定量构效关系(QSAR)研究中取得了良好结果。以往QSAR的建模方法大多基于统计原理，局限于线性模型，只可进行简单的非线性处理，由此建立的模型较难契合实际构效关系。由于神经网络不是显式的数学模型，而是通过学习将构效关系知识隐式分布于网络之中，映射出复杂的非线性关系，因而可以较好地处理具有非线性性质的QSAR。如我国有学者采用改进的ANN方法对喜树碱类抗肿瘤药物的构效关系进行了考察。研究结果表明，其不仅可提高训练速度，而且模型统计意义显著，为下一步合理设计、合成新型高效喜树碱衍生物打下了基础。i^uk, 百拇医药
药物剂型及制剂处方的优化：制剂产品的开发是一个多元优化的过程，它包括了处方优化及工艺适应过程。使用传统方法难以模拟其间的复杂关系，而ANN技术最适于处理这类复杂的多变量非线性关系。在药物剂型的研制开发中，ANN模型可在多因素非线性关系考察中显示出良好的预测能力。如我国有人运用人工神经网络的BP模型对难溶性药物在羟丙基甲基纤维素(HPMC)亲水凝胶骨架片中的释放进行了预测。他们选用甲氧苄胺、卡马西平、磺胺甲口恶唑、茶碱等作为模型药物，考察不同pH值、不同离子强度的溶出介质对释药行为的影响，利用ANN技术，预测不同药物在不同溶出介质条件下的释放。结果显示，所建释药模型的拟合值、预测值均与实测值的符合度较好。因而得出结论，人工神经网络完全可用于预测不同药物的HPMC骨架片在不同溶出介质中的释放，进而有效设计和筛选处方。i^uk, 百拇医药
制剂制备工艺优化研究：在药物剂型的制备过程中，存在着如温度、压力、粘度、流速等诸多因素，如何有效控制这些相互关联的因素，从中找出最优方案，一直以来是药剂学工作者的难题，而利用ANN技术就可以较为顺利地解决该问题。如国外有人利用ANN技术考察了流化床制粒工艺的过程，对其中湿度、气压、粒子质量、粒径等诸多因素的交叉行为进行了研究。结果表明，与回归模型相比，运用ANN技术对粒子性质的预测更接近实验值，且在各项实验中均呈现此趋势，显示出比回归模拟更优异的预测精确性。i^uk, 百拇医药
生物药剂学和药代动力学研究：由于真实生物系统的极端复杂性，使得判断药物疗效和生物学、药动学(PK)和药效学(PD)及药物分布等因素之间的关系非常复杂，并不是仅靠简单的数学模型就能解决的。而运用ANN技术能预测血药浓度，分析群体PK参数数据，还可进行PK/PD关系等多项研究。如群体药动学是研究药动学群体参数的一种估算，它不仅是临床用药所必需的，也是新药评价的必备参数。比如设计个体化给药方案要依据PK的个体参数，在测定个体参数时，可依据群体PK参数估算出达到预期的治疗浓度所需的初始剂量，以制定个体化初始给药方案。而群体PK参数涉及到多个动力学模型，利用ANN技术可以有效进行估算和对未知人群的生物利用度数据进行预测，还可建立生物利用度与剂型体外特性之间的非线性关系，即体内外相关性，对药物剂型的生物利用度进行预测。i^uk, 百拇医药
由此看来，ANN技术作为一种综合信息处理和模拟技术，在充满多因素、多水平、非线性同时待优化等大量存在问题的药剂学研究领域中已经显示出显著的可利用优势。因此，紧密跟踪和及早掌握这项先进技术，并开⒊鍪屎献约旱某?br>序工具软件，使之有效运用于药剂学研究工作之中，是我们药剂工作者颇为重要的任务。(吕工 )