中药注册的临床研究中有关问题补白
《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)正文及附件一、附件四对中药注册的临床研究有关问题进行了原则规定。然而，在执行新法规的过程中，我们会发现很多情况在法规中找不到具体条文。怎样处理这类情况，成为大家在工作中必需要解决的问题。我认为，从立法的原意，理解法规的精神实质，有利于我们对这类问题的处理。o+!q^, 百拇医药
弥补质量控制的不足o+!q^, 百拇医药
由于中药成份的复杂多样性，要达到对药品质量的全面控制十分困难执行同一质量标准的品种，往往会因生产工艺的细节不同而出现质量差异。为此《办法》规定，申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究。需要进行临床研究的，化学药品可仅进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床试验(二十五条)。附件一对此条作出解释，申请已有国家标准的注射剂和国家药品监督管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制剂注册，应当进行临床试验，病例数不少于100对(附件一说明19)。这一规定表明，由于注射液这一剂型的特殊性，其质量控制应当有更严格的要求，除了目前已在进行的以指纹图谱来控制每一批之间的质量差异外，对仿制过程中可能出现的差异，用上市前的临床研究来加以弥补，是必要的。o+!q^, 百拇医药
保证药品的安全性o+!q^, 百拇医药
《办法》对药品安全性的重视体现在以下三方面：重视临床前的安全性评价；重视临床研究中的安全性管理；重视临床研究结果对安全性问题的评价。就《办法》对临床研究的规定与安全性的关系来说明临床研究的首要目的是说明所研究药物的安全性：一是对无人用历史的药物需十分重视其安全性。对这类品种，临床研究应该从一期临床开始，以观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学研究，为制定临床给药方案提供依据。二是对含毒性药材的中药从严要求。对于注册分类6(1)的传统中药复方制剂，一般情况下可免做药效、毒理研究，临床研究只需做100对。但对含有法定标准中标示有毒性(剧毒或有毒)及现代毒理学证明有毒性的药材，或含有十八反、十九畏的配伍禁忌者，需要做毒理试验(附件一说明7)。在申请已有国家标准品种的注册中(注册分类11)，一般不需进行临床试验，但注射液、国家食品药品监督管理局规定的其他品种，应当进行临床试验(附件一说明19)。以上规定表明，中药的安全性评价重点应放在无人用历史的药品、有毒性药材的药品以及特殊适应人群药品的注册申请上。o+!q^, 百拇医药
通过以上分析说明，《办法》对临床研究的有关规定紧紧围绕着“安全、有效、质量可控”来安排，这是法规的立法原意，也是我们灵活执行法规应该遵循的原则。
对工艺质的改变如何认定j2y], http://www.100md.com
由于药品研究的多样性，要明确认定一个品种的工艺有无质的改变是十分困难的。从药学方面认定其工艺是否有质的改变，是能否减免药效毒理及临床研究的条件之一，除此之外，还应该充分考虑药品本身的安全性、有效性证据来决定其处理。比如，对一种从药学上认为其工艺无质的改变，但其本身的安全性问题比较突出的品种，进行适当的临床研究是必要的；而对一些虽说工艺改变可能带来了一些物质的改变，但从已有的研究资料表明其物质的改变不大可能引起安全性和有效性方面的担忧，对其减免药效毒理和临床研究也是合适的。如对其安全性问题担忧时，可以免其药效学试验，而要求其进行毒理学研究，根据毒理学研究结果再决定是否免做临床；如果对其疗效担忧，而安全性无问题时，就应把主要注意力放在有效性的考察上，再决定是否减免临床试验。j2y], http://www.100md.com
对临床研究病例数的要求j2y], http://www.100md.com
《办法》规定，药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低病例数的要求(第二十七条)。在附件一中，对各期的最低病例数作了要求。国家食品药品监管局药品注册司明确了如果统计学要求的病例数高于本办法规定的最低病例数时，应以统计学要求为准。j2y], http://www.100md.com
对病例数的要求，包含了对试验组病例数的要求和对对照组设置的要求。对试验组病例数的要求主要应考虑安全性数据。在ICH的E1文件中推荐了安全性信息所需要的病例数。根据ICH的协议，对一个全新药物的安全性数据的取得如果以短期暴露的研究结果来描述，需要约1500例；以6个月暴露的研究结果来描述，需要约300~600例；以1年暴露期数据来描述，则100例(前瞻性、经过严格设计的)是可以接受的。结合中药研究的现状，由于目前规定新药注册只需完成第三期临床后即可(即均为短期暴露)，故目前法规规定的最低病例数要求仅仅对于具有用药历史的中药组成的复方是基本可以接受的，而对于注册分类1、2、4、5及分类3、6中的部分药物，则需要更多的病例数支持。j2y], http://www.100md.com
对一些未明确规定临床研究要求的，如补充申请(附件四)注册事项3，增加药品新的适应症或者功能主治，《办法》规定如需增大用药剂量或延长用药时间者，除应提供临床前的相关资料外，临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例；国外已有同品种获准使用此适应症者须进行至少60对随机对照临床试验；国内已有同品种获准使用此适应症者，须进行至少60对随机对照试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验(附件四说明3)。此条规定未包括"国内外均未有同品种获准使用此适应症，而又不需要增大用药剂量或延长用药时间"的情况。在理解和执行的过程中，应充分考虑其安全性已获得认定的情况，仅需进行与阳性药对照的随机对照等效性试验即可，不少于100对在中药是可能接受的。j2y], http://www.100md.com
物质的变化与药物治疗作用的关系，从理论上说，物质的变化应该引起药物治疗作用的变化。然而进一步分析就会看出，这种关系与药物的纯度及作用强度相关。作用强度非常强的药物，物质的轻微改变会引起非常明显的治疗作用的变化，这种药物需要严格控制质量标准，临床严格掌握用法用量，否则会引起严重后果。由此我们在考虑物质的变化对疗效作用的影响时，应充分考虑药物的类别，不能一概而论，凡是有物质的变化就要求进行对比研究。j2y], http://www.100md.com
国家食品药品审评中心 张磊(张磊 )
弥补质量控制的不足o+!q^, 百拇医药
由于中药成份的复杂多样性，要达到对药品质量的全面控制十分困难执行同一质量标准的品种，往往会因生产工艺的细节不同而出现质量差异。为此《办法》规定，申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究。需要进行临床研究的，化学药品可仅进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床试验(二十五条)。附件一对此条作出解释，申请已有国家标准的注射剂和国家药品监督管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制剂注册，应当进行临床试验，病例数不少于100对(附件一说明19)。这一规定表明，由于注射液这一剂型的特殊性，其质量控制应当有更严格的要求，除了目前已在进行的以指纹图谱来控制每一批之间的质量差异外，对仿制过程中可能出现的差异，用上市前的临床研究来加以弥补，是必要的。o+!q^, 百拇医药
保证药品的安全性o+!q^, 百拇医药
《办法》对药品安全性的重视体现在以下三方面：重视临床前的安全性评价；重视临床研究中的安全性管理；重视临床研究结果对安全性问题的评价。就《办法》对临床研究的规定与安全性的关系来说明临床研究的首要目的是说明所研究药物的安全性：一是对无人用历史的药物需十分重视其安全性。对这类品种，临床研究应该从一期临床开始，以观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学研究，为制定临床给药方案提供依据。二是对含毒性药材的中药从严要求。对于注册分类6(1)的传统中药复方制剂，一般情况下可免做药效、毒理研究，临床研究只需做100对。但对含有法定标准中标示有毒性(剧毒或有毒)及现代毒理学证明有毒性的药材，或含有十八反、十九畏的配伍禁忌者，需要做毒理试验(附件一说明7)。在申请已有国家标准品种的注册中(注册分类11)，一般不需进行临床试验，但注射液、国家食品药品监督管理局规定的其他品种，应当进行临床试验(附件一说明19)。以上规定表明，中药的安全性评价重点应放在无人用历史的药品、有毒性药材的药品以及特殊适应人群药品的注册申请上。o+!q^, 百拇医药
通过以上分析说明，《办法》对临床研究的有关规定紧紧围绕着“安全、有效、质量可控”来安排，这是法规的立法原意，也是我们灵活执行法规应该遵循的原则。
对工艺质的改变如何认定j2y], http://www.100md.com
由于药品研究的多样性，要明确认定一个品种的工艺有无质的改变是十分困难的。从药学方面认定其工艺是否有质的改变，是能否减免药效毒理及临床研究的条件之一，除此之外，还应该充分考虑药品本身的安全性、有效性证据来决定其处理。比如，对一种从药学上认为其工艺无质的改变，但其本身的安全性问题比较突出的品种，进行适当的临床研究是必要的；而对一些虽说工艺改变可能带来了一些物质的改变，但从已有的研究资料表明其物质的改变不大可能引起安全性和有效性方面的担忧，对其减免药效毒理和临床研究也是合适的。如对其安全性问题担忧时，可以免其药效学试验，而要求其进行毒理学研究，根据毒理学研究结果再决定是否免做临床；如果对其疗效担忧，而安全性无问题时，就应把主要注意力放在有效性的考察上，再决定是否减免临床试验。j2y], http://www.100md.com
对临床研究病例数的要求j2y], http://www.100md.com
《办法》规定，药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低病例数的要求(第二十七条)。在附件一中，对各期的最低病例数作了要求。国家食品药品监管局药品注册司明确了如果统计学要求的病例数高于本办法规定的最低病例数时，应以统计学要求为准。j2y], http://www.100md.com
对病例数的要求，包含了对试验组病例数的要求和对对照组设置的要求。对试验组病例数的要求主要应考虑安全性数据。在ICH的E1文件中推荐了安全性信息所需要的病例数。根据ICH的协议，对一个全新药物的安全性数据的取得如果以短期暴露的研究结果来描述，需要约1500例；以6个月暴露的研究结果来描述，需要约300~600例；以1年暴露期数据来描述，则100例(前瞻性、经过严格设计的)是可以接受的。结合中药研究的现状，由于目前规定新药注册只需完成第三期临床后即可(即均为短期暴露)，故目前法规规定的最低病例数要求仅仅对于具有用药历史的中药组成的复方是基本可以接受的，而对于注册分类1、2、4、5及分类3、6中的部分药物，则需要更多的病例数支持。j2y], http://www.100md.com
对一些未明确规定临床研究要求的，如补充申请(附件四)注册事项3，增加药品新的适应症或者功能主治，《办法》规定如需增大用药剂量或延长用药时间者，除应提供临床前的相关资料外，临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例；国外已有同品种获准使用此适应症者须进行至少60对随机对照临床试验；国内已有同品种获准使用此适应症者，须进行至少60对随机对照试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验(附件四说明3)。此条规定未包括"国内外均未有同品种获准使用此适应症，而又不需要增大用药剂量或延长用药时间"的情况。在理解和执行的过程中，应充分考虑其安全性已获得认定的情况，仅需进行与阳性药对照的随机对照等效性试验即可，不少于100对在中药是可能接受的。j2y], http://www.100md.com
物质的变化与药物治疗作用的关系，从理论上说，物质的变化应该引起药物治疗作用的变化。然而进一步分析就会看出，这种关系与药物的纯度及作用强度相关。作用强度非常强的药物，物质的轻微改变会引起非常明显的治疗作用的变化，这种药物需要严格控制质量标准，临床严格掌握用法用量，否则会引起严重后果。由此我们在考虑物质的变化对疗效作用的影响时，应充分考虑药物的类别，不能一概而论，凡是有物质的变化就要求进行对比研究。j2y], http://www.100md.com
国家食品药品审评中心 张磊(张磊 )