改善中药固体制剂溶出度两大关键因素：优化制剂处方 改进制备工艺
本报北京讯 记者龚翔报道 GMP强制认证刚启动时，如果有人对实施GMP认证的目的提出质疑，监管部门的回答也许会仅仅停留在理论层面。而在1月5日召开的2004年全国食品药品监督管理工作会议上，监管部门可以用令人信服的数字证实，药品GMP认证为确保我国人民群众的用药安全起到了重要作用：2003年前三季度的药品抽验合格率为97.1%，这是自2000年以来抽验合格率连续4年维持在95%以上的较高水平。., http://www.100md.com
据国家食品药品监督管理局药品安全监管司司长白慧良介绍，监督实施药品GMP与保证药品质量密切相关。1998年强制认证刚刚启动时，全国药品抽样检查合格率为89%，人民群众用药安全存在一定隐患。随着GMP认证工作的深入，药品质量稳步提高，2002年药品抽验合格率上升为96.9%。在2003年上半年爆发的“非典”疫情中，GMP认证企业所生产的胸腺肽注射剂等产品为我国成功抗击“非典”发挥了积极作用。同时，GMP认证促进了制药工业的结构调整与产业升级。随着一些低水平重复建设的小企业被逐步淘汰，我国目前已通过认证的约46%的制药企业占据近80%的药品市场份额，生产能力的集中度有了很大提高。., http://www.100md.com
为进一步促进医药工业的社会效益与经济效益总体水平的提高沂称芬?br>品监督管理局局长郑筱萸在全国食品药品监督管理工作会议上强调，在监督实施GMP攻坚阶段，必须坚持做到认证时限不延期，认证政策不走样，认证标准不降低，要加强对已认证企业的跟踪检查，同时要继续推进中药饮片、医用氧、体外诊断试剂等其他类别药品实施GMP，启动监督实施医疗器械GMP工作。., http://www.100md.com
李女士怎么也没想到，自己自作主张吃了一片止痛药，差点要了命。., http://www.100md.com
30多岁的李女士有个胃痛的老毛病，因而身边常备有去痛片，每次胃痛时就吃上一片。一天晚饭后，李女士又感到肚子有些疼痛，于是就早早地上床休息了。到了深夜11点多钟，李女士感到腹部疼痛突然加剧。她认为是胃痛的老毛病又犯了，就吃了一片去痛片，感觉疼痛有所减轻。第二天早上7点钟，李女士突然出现难以忍受的腹部疼痛，同时伴有心慌、乏力、肛门坠胀，不一会儿就出现了休克。家人慌忙拨打“120”要来急救车。医生在急救车上检查后，立即将她送到附近一家医院的产科。经该院妇产科医生两个多小时的抢救，李女士才脱离危险。., http://www.100md.com
原来，李女士是因宫外孕破裂引起大出血而导致急性腹痛。据该院产科的医生介绍，像李女士这种滥服止痛药而贻误诊断和治疗的情况，他们每个月都要碰上好几起。
为什么腹痛病人不能乱用止痛药呢◇因为，腹痛是很多疾病的症状。人的腹腔里有很多重要器官，很多腹腔器官出了毛病都可能表现为腹痛。如果没弄清病因就盲目服用止痛片，只能够暂时缓解疼痛。但由于服用止痛药后掩盖了疼痛的部位和性质，不利于医生观察病情和判断患病部位，更不利于医生正确诊断和及时治疗。dp44/y5, 百拇医药
服用止痛药后病人暂时感觉不痛了，可实际上腹腔内的疾病可能在进一步恶化(如宫外孕发生大出血，阑尾炎继发坏死和穿孔)。这种暂时的止痛会掩盖真实的病情，会使病症发展加重，甚至还会像李女士一样造成严重后果。dp44/y5, 百拇医药
因此，病人出现腹痛时，不可盲目滥服止痛药。要尽快去医院请医生查明病因，对症治疗，以免发生误诊或贻误宝贵的抢救时机。dp44/y5, 百拇医药
文/张洪军dp44/y5, 百拇医药
溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，是一种控制药物制剂质量的体外检测方法。中药口服固体制剂多以药材粉末或提取物为原料，有效成分必须通过崩解及溶出的过程释放，吸收进入血液而发生治疗作用，其释放性能对所含有效成分在体内的吸收有较大的影响。因此，国内从20世纪70年代末开始研究中药口服固体制剂的溶出度，现在溶出度检测已成为制药工业必设的一个质量控制项目，是评价制剂处方、生产工艺、制剂生物利用度的重要指标。在此次研讨会上，成都中医药大学的杨荣平教授就如何改善中药口服固体制剂溶出度做了报告。他认为制剂处方及制备工艺是影响药物溶出度的主要因素，可针对这两方面，优化制剂处方、改进制备工艺来改变药物的崩解、释放及溶出，从而增加药物在体内的吸收。dp44/y5, 百拇医药
◆优化制剂处方dp44/y5, 百拇医药
制剂处方中与溶出度有关的添加剂主要为崩解剂和有助溶、增溶作用的附加剂。杨荣平介绍，选用性能良好的崩解剂能获得较好的崩解度。如在中药银黄片的制备中，通过正交试验对辅料的种类和用量进行筛选，结果当混合加入5%的羧甲基淀粉钠时，可使其崩解时间由1小时缩短至几十分钟；穿心莲内酯片采用全粉末直接压片法制备时，处方中加入微晶纤维素可使片剂崩解得很细。杨荣平指出，固体制剂的崩解或药物释放是药物溶出的前提，易溶药物崩解度的优劣可以代表溶出度的好坏，故改进崩解度是改善溶出度的重要手段之一。dp44/y5, 百拇医药
表面活性剂是一种广泛作为增溶剂、助溶剂、润湿剂和乳化剂的附加剂，低浓度的表面活性剂能润湿药物粒子表面，提高溶解速度，改变上皮细胞的通透性，对于许多被动扩散难以吸收的药物，表面活性剂均可增加其吸收。杨荣平介绍，常用的表面活性添加剂有吐温类、低分子PVP和低分子PEG等。如穿心莲内酯难溶于水，有报道以PEG6000为载体，将穿心莲内酯制成固体分散体，并以微晶纤维素混合，压制成片，实验证明所制成片剂在溶出速度、溶解度、粒度等方面较原片剂为优。
◆改进制备工艺^, http://www.100md.com
固体制剂的制备工艺也是影响溶出度的关键因素，杨荣平认为，可从混合与制粒、药物微粉化处理、干燥方法三方面改进制备工艺，提高药物的溶出度。^, http://www.100md.com
辅料与药物的混合可通过药物或辅料粉末的有序混合，使药物分散吸附于载体，增大表面积，防止细粉凝集，增大药物与溶出介质的接触面，从而加快药物的溶出速度。杨荣平认为，在药物混合中可改变以前单一采用内加法或外加法的方法，而采用内外混合加法，即将崩解剂分成两部分，一部分含在颗粒中(内加法)，另一部分加在颗粒中(外加法)，这样就集中了两种加法的优点，使片剂更易崩解。此外，还可采用固体分散技术，即将药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在载体中，以增加难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度。常用的方法有熔融法、溶剂法和熔融-溶剂法，如苏冰滴丸、复方丹参滴丸等均是固体分散技术在中药固体制剂中的典型应用。^, http://www.100md.com
药物粒子大小是影响其溶出度的因素之一，药物粒子越小，就越有利于药物的溶出，而微粉化是通过增大表面积而达到增溶目的的首选方法之一。杨荣平指出，对于以有效单体为原料的制剂，可以采用化学法实现微粉化。但由于中药制剂大多是以复方的形式出现，其物质基础也多为复杂的混合物，故难以通过化学法达到药物的微粉化，这时可采用机械粉碎法。对于机械粉碎法在加工时难以避免杂质及微生物的情况，可用重结晶、加合物解吸及相转移法来克服这一不足。^, http://www.100md.com
干燥方法对固体制剂的溶出度也有较大影响，传统的加热干燥制得的颗粒往往较硬，不利于药物的溶出。杨荣平介绍了两种新的干燥方法。一是冷冻干燥，即将被干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用冰的升华性能，使药料低温脱水而达到干燥目的。以冷冻干燥技术制备的冷冻速溶片可在数秒钟内迅速溶解，吸收较普通口服制剂快，生物利用度高，且服用方便，服用时不需用水辅助吞咽，特别适用于吞咽困难、卧床或老幼患者用药。二是喷雾干燥，即用喷雾器将料液喷成雾滴，这种方法得到的药物粉末具有很好的溶解性，且颗粒色泽均匀，溶化后溶液澄清，无悬浮物及焦屑。^, http://www.100md.com
杨荣平指出，各国《药典》20世纪70年代后相继引入溶出度检查，药物溶出度是筛选制剂处方与工艺、控制固体制剂内在质量、评价口服固体制剂体内生物利用度的重要指标，今后应加强这方面的研究工作。(徐亚静 )
据国家食品药品监督管理局药品安全监管司司长白慧良介绍，监督实施药品GMP与保证药品质量密切相关。1998年强制认证刚刚启动时，全国药品抽样检查合格率为89%，人民群众用药安全存在一定隐患。随着GMP认证工作的深入，药品质量稳步提高，2002年药品抽验合格率上升为96.9%。在2003年上半年爆发的“非典”疫情中，GMP认证企业所生产的胸腺肽注射剂等产品为我国成功抗击“非典”发挥了积极作用。同时，GMP认证促进了制药工业的结构调整与产业升级。随着一些低水平重复建设的小企业被逐步淘汰，我国目前已通过认证的约46%的制药企业占据近80%的药品市场份额，生产能力的集中度有了很大提高。., http://www.100md.com
为进一步促进医药工业的社会效益与经济效益总体水平的提高沂称芬?br>品监督管理局局长郑筱萸在全国食品药品监督管理工作会议上强调，在监督实施GMP攻坚阶段，必须坚持做到认证时限不延期，认证政策不走样，认证标准不降低，要加强对已认证企业的跟踪检查，同时要继续推进中药饮片、医用氧、体外诊断试剂等其他类别药品实施GMP，启动监督实施医疗器械GMP工作。., http://www.100md.com
李女士怎么也没想到，自己自作主张吃了一片止痛药，差点要了命。., http://www.100md.com
30多岁的李女士有个胃痛的老毛病，因而身边常备有去痛片，每次胃痛时就吃上一片。一天晚饭后，李女士又感到肚子有些疼痛，于是就早早地上床休息了。到了深夜11点多钟，李女士感到腹部疼痛突然加剧。她认为是胃痛的老毛病又犯了，就吃了一片去痛片，感觉疼痛有所减轻。第二天早上7点钟，李女士突然出现难以忍受的腹部疼痛，同时伴有心慌、乏力、肛门坠胀，不一会儿就出现了休克。家人慌忙拨打“120”要来急救车。医生在急救车上检查后，立即将她送到附近一家医院的产科。经该院妇产科医生两个多小时的抢救，李女士才脱离危险。., http://www.100md.com
原来，李女士是因宫外孕破裂引起大出血而导致急性腹痛。据该院产科的医生介绍，像李女士这种滥服止痛药而贻误诊断和治疗的情况，他们每个月都要碰上好几起。
为什么腹痛病人不能乱用止痛药呢◇因为，腹痛是很多疾病的症状。人的腹腔里有很多重要器官，很多腹腔器官出了毛病都可能表现为腹痛。如果没弄清病因就盲目服用止痛片，只能够暂时缓解疼痛。但由于服用止痛药后掩盖了疼痛的部位和性质，不利于医生观察病情和判断患病部位，更不利于医生正确诊断和及时治疗。dp44/y5, 百拇医药
服用止痛药后病人暂时感觉不痛了，可实际上腹腔内的疾病可能在进一步恶化(如宫外孕发生大出血，阑尾炎继发坏死和穿孔)。这种暂时的止痛会掩盖真实的病情，会使病症发展加重，甚至还会像李女士一样造成严重后果。dp44/y5, 百拇医药
因此，病人出现腹痛时，不可盲目滥服止痛药。要尽快去医院请医生查明病因，对症治疗，以免发生误诊或贻误宝贵的抢救时机。dp44/y5, 百拇医药
文/张洪军dp44/y5, 百拇医药
溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，是一种控制药物制剂质量的体外检测方法。中药口服固体制剂多以药材粉末或提取物为原料，有效成分必须通过崩解及溶出的过程释放，吸收进入血液而发生治疗作用，其释放性能对所含有效成分在体内的吸收有较大的影响。因此，国内从20世纪70年代末开始研究中药口服固体制剂的溶出度，现在溶出度检测已成为制药工业必设的一个质量控制项目，是评价制剂处方、生产工艺、制剂生物利用度的重要指标。在此次研讨会上，成都中医药大学的杨荣平教授就如何改善中药口服固体制剂溶出度做了报告。他认为制剂处方及制备工艺是影响药物溶出度的主要因素，可针对这两方面，优化制剂处方、改进制备工艺来改变药物的崩解、释放及溶出，从而增加药物在体内的吸收。dp44/y5, 百拇医药
◆优化制剂处方dp44/y5, 百拇医药
制剂处方中与溶出度有关的添加剂主要为崩解剂和有助溶、增溶作用的附加剂。杨荣平介绍，选用性能良好的崩解剂能获得较好的崩解度。如在中药银黄片的制备中，通过正交试验对辅料的种类和用量进行筛选，结果当混合加入5%的羧甲基淀粉钠时，可使其崩解时间由1小时缩短至几十分钟；穿心莲内酯片采用全粉末直接压片法制备时，处方中加入微晶纤维素可使片剂崩解得很细。杨荣平指出，固体制剂的崩解或药物释放是药物溶出的前提，易溶药物崩解度的优劣可以代表溶出度的好坏，故改进崩解度是改善溶出度的重要手段之一。dp44/y5, 百拇医药
表面活性剂是一种广泛作为增溶剂、助溶剂、润湿剂和乳化剂的附加剂，低浓度的表面活性剂能润湿药物粒子表面，提高溶解速度，改变上皮细胞的通透性，对于许多被动扩散难以吸收的药物，表面活性剂均可增加其吸收。杨荣平介绍，常用的表面活性添加剂有吐温类、低分子PVP和低分子PEG等。如穿心莲内酯难溶于水，有报道以PEG6000为载体，将穿心莲内酯制成固体分散体，并以微晶纤维素混合，压制成片，实验证明所制成片剂在溶出速度、溶解度、粒度等方面较原片剂为优。
◆改进制备工艺^, http://www.100md.com
固体制剂的制备工艺也是影响溶出度的关键因素，杨荣平认为，可从混合与制粒、药物微粉化处理、干燥方法三方面改进制备工艺，提高药物的溶出度。^, http://www.100md.com
辅料与药物的混合可通过药物或辅料粉末的有序混合，使药物分散吸附于载体，增大表面积，防止细粉凝集，增大药物与溶出介质的接触面，从而加快药物的溶出速度。杨荣平认为，在药物混合中可改变以前单一采用内加法或外加法的方法，而采用内外混合加法，即将崩解剂分成两部分，一部分含在颗粒中(内加法)，另一部分加在颗粒中(外加法)，这样就集中了两种加法的优点，使片剂更易崩解。此外，还可采用固体分散技术，即将药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在载体中，以增加难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度。常用的方法有熔融法、溶剂法和熔融-溶剂法，如苏冰滴丸、复方丹参滴丸等均是固体分散技术在中药固体制剂中的典型应用。^, http://www.100md.com
药物粒子大小是影响其溶出度的因素之一，药物粒子越小，就越有利于药物的溶出，而微粉化是通过增大表面积而达到增溶目的的首选方法之一。杨荣平指出，对于以有效单体为原料的制剂，可以采用化学法实现微粉化。但由于中药制剂大多是以复方的形式出现，其物质基础也多为复杂的混合物，故难以通过化学法达到药物的微粉化，这时可采用机械粉碎法。对于机械粉碎法在加工时难以避免杂质及微生物的情况，可用重结晶、加合物解吸及相转移法来克服这一不足。^, http://www.100md.com
干燥方法对固体制剂的溶出度也有较大影响，传统的加热干燥制得的颗粒往往较硬，不利于药物的溶出。杨荣平介绍了两种新的干燥方法。一是冷冻干燥，即将被干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用冰的升华性能，使药料低温脱水而达到干燥目的。以冷冻干燥技术制备的冷冻速溶片可在数秒钟内迅速溶解，吸收较普通口服制剂快，生物利用度高，且服用方便，服用时不需用水辅助吞咽，特别适用于吞咽困难、卧床或老幼患者用药。二是喷雾干燥，即用喷雾器将料液喷成雾滴，这种方法得到的药物粉末具有很好的溶解性，且颗粒色泽均匀，溶化后溶液澄清，无悬浮物及焦屑。^, http://www.100md.com
杨荣平指出，各国《药典》20世纪70年代后相继引入溶出度检查，药物溶出度是筛选制剂处方与工艺、控制固体制剂内在质量、评价口服固体制剂体内生物利用度的重要指标，今后应加强这方面的研究工作。(徐亚静 )