以行政指导规范临床试验行为——解读《医疗器械临床试验规定》
作为我国第一个关于医疗器械临床试验管理的规定，《医疗器械临床试验规定》一出台就受到很多医疗器械生产企业和研制单位的关注。虽然《规定》的具体内容已在本报2月7日三版刊登，但读者对《医疗器械临床试验规定》与以前的管理要求相比都有哪些改变，以及为什么要改变仍有一些疑问。为让广大读者对《医疗器械临床试验规定》有一个更详细的了解，较快熟悉规定的新变化，本期特编发国家食品药品监督管理局医疗器械司对《医疗器械临床试验规定》的解读，呈现变化之“台前幕后”。x}-z:3, 百拇医药
——编者按x}-z:3, 百拇医药
■监管形势呼唤《规定》出台x}-z:3, 百拇医药
在《医疗器械临床试验规定》出台以前，我国对医疗器械临床试验的要求并没有达到依法管理的程度。虽然在1998年之前，原国家医药局也制订了《医疗器械新产品鉴定临床试验要求》、《医疗器械临床验证暂行规定》等一些医疗器械临床试验方面的规定，然而，由于这些都是政府部门的要求，因此，不能作为监督管理的法定依据。按这些要求执行监管存在的最大问题是，其科学性、合理性以及有效性不能和国际要求接轨。x}-z:3, 百拇医药
但是，随着医疗器械产品越来越广泛采用最现代的科学技术，进行安全性、有效性试验也越来越重要，如何保证临床试验的行为规范、合理？如何保证试验数据的真实、可靠？如何能得到国际认可？这些监管部门和生产企业必须解决的问题使双方对一个较完备的《医疗器械临床试验规定》都有着急切的期盼。x}-z:3, 百拇医药
因此，2000年4月1日《医疗器械监督管理条例》发布后，国家相关部门就将医疗器械的临床试验规定纳入第一期的配套规章计划中，医疗器械临床试验管理办法和临床试验基地资格认定办法的制订终于被列入日程。但遗憾的是，两种分歧致使费时2年初步制订的《医疗器械临床试验管理办法》没有被国家食品药品监管局局务会通过。一是是否可以把临床试验管理办法和临床试验基地资格认定办法合并；二是对某一类具体医疗器械规定具体的临床试验承担单位、具体的病例数以及具体的时限是否合理。x}-z:3, 百拇医药
由此可见，制订医疗器械临床试验管理的办法不是件容易的事。为此，国家食品药品监管局医疗器械司对上述问题进行了大量调研，并且走访了欧、美等一些先进地区。经过2003年一年的修订，《医疗器械临床试验规定》终于在2003年12月22日通过局务会审议并于2004年1月17日正式发布。x}-z:3, 百拇医药
■《规定》涉及十大热点
经过“千锤百炼”的《医疗器械临床试验规定》(以下简称《规定》)出台了，而且今年4月1日就要正式实施了。那么，这一《规定》具体内容到底有哪些新变化？为什么要这么制订？面对企业向《规定》提出的疑问，医疗器械司司长郝和平给予了详细解答。d(9o, 百拇医药
一、关于受试者的权益d(9o, 百拇医药
生产企业、医疗单位的代表认为，目前寻找受试者就很困难，如果再把试验的目的、风险这些情况告知受试者，受试者就更难寻找。鉴于保护受试者权益是国际的通行惯例，已有世界通行的《世界医学大会赫尔辛基宣言》，讨论中大多数同志认为《规定》的基本内容应体现保护受试者的权益，确定的内容可以考虑一些基本和必要的，因此依据这一原则确定了《规定》第二章的内容。d(9o, 百拇医药
二、关于《规定》的附件d(9o, 百拇医药
《规定》出台之前，执行《医疗器械注册管理办法》时，没有临床试验的相应规定，试验方案的内容差异太大。讨论中许多代表也希望对试验方案、试验报告的格式进行统一规范。制订者采纳了这些意见，统一编制了医疗器械临床试验方案和医疗器械临床试验报告2个附件的格式和基本内容。d(9o, 百拇医药
三、关于临床试验的名称d(9o, 百拇医药
目前临床试验的名称较多，《条例》称“临床试用和临床验证”，国家食品药品监管局其他配套规章总称为“临床试验”，我国相应的行业标准为“医疗器械临床调查”。新《规定》名称的采用主要考虑：(1)伦理道德问题；(2)我国等同采用国际标准转化的行业标准YY/T0287-1997《质量体系医疗器械GB/T19001—ISO9001应用的专用要求》，将临床试验作为设计确认的内容，而不是设计验证的内容。最后制订者认为，还是与药品临床试验采用相同的称谓为宜，即“临床试验”。d(9o, 百拇医药
四、关于临床试验持续时间和病例数d(9o, 百拇医药
通过进一步研究国外临床试验法规，制订者了解到：由于医疗器械包括各学科产品，门类繁多，性质复杂，需要做临床试验的又都是新产品，而最了解新产品情况的又是设计者本人，因此临床试验例数和试验持续时间一般都由企业和试验医疗单位共同研究确定。主管部门在审批产品之前，不了解产品，一般都不在法规中事先规定临床试验的持续时间和例数，而规定让企业和医疗单位根据产品的具体特性，制定临床方案，确定出具有统计学意义的临床试验病历数和试验持续时间，并说明理由。因此，《规定》主要是对临床试验如何开展，遵循哪些原则，必须制定出符合受试产品情况的临床方案(包括病历数和持续时间)等方面做出规定，而不硬性确定数字。
但考虑到中国国情，企业及相关单位的自律不够，市场环境也不够成熟，完全不规定试验持续时间和例数，临床监管有可能陷入混乱。为了防止这种情况，同时也借鉴国际上的成熟做法，我们再次研究制定了有关临床周期及例数的临床试验分项要素表，但不作为《规定》的正式条款，而以参考表的形式，在《规定》发布后，以国家食品药品监管局局发文形式下发。ns}(^, 百拇医药
五、关于临床试验方案ns}(^, 百拇医药
将“临床试验方案”前提至第三章，第十条增加“临床试验开始前应当制定试验方案”；第十一条增加“临床试验方案......报伦理委员会认可后实施”；第十一条后新增第十二条“对于市场上尚未出现的第三类植入体内或借用中医理论制成的医疗器械，临床试验方案应当向医疗器械技术审评机构备案”；第十五条补充“(八)每病种临床试验例数及其确定理由”及“(十四)各方职责”。这些修改强调实施者与负责临床的医疗机构共同制定临床试验方案，尤其是关于临床病例数及时限的规定应在确保临床试验能充分证明受试产品安全有效的前提下确定。ns}(^, 百拇医药
同时还将“临床试验单位”统一为“获得医疗器械临床试验资格的医疗机构”，将“临床试验单位人员”统一为“医疗器械临床试验人员”，将“临床试验申请者”统一为“医疗器械临床试验申请者”。ns}(^, 百拇医药
六、关于临床试用的范围ns}(^, 百拇医药
临床试用的范围改为：“市场上尚未出现过，安全性、有效性有待确认的医疗器械”；临床验证的范Ц奈骸巴嗖芬焉鲜校浒踩浴⒂行孕枰?br>一步确认的医疗器械”，并增加了临床试用和临床验证的定义。而这一改动是基于对临床试验相关范围进行明确界定的考虑。同时，为突出“适应症、适用范围、禁忌症和注意事项”，《规定》还将其单列。ns}(^, 百拇医药
七、关于有不良反应器械的临床试验ns}(^, 百拇医药
为尽可能全面监管医疗器械的临床试验，《规定》确定新增第十三条：“已上市的同类医疗器械出现不良事件，或者疗效不明确的医疗器械，国家食品药品监督管理局可制订统一的临床试验方案的规定。开展此类医疗器械的临床试验，实施者、医疗机构及临床试验人员应当执行统一的临床试验方案的规定。”ns}(^, 百拇医药
八、关于临床验证的审批ns}(^, 百拇医药
取消有关申请和审批的内容，将原申请者进行申请所需提供的文件作为“临床试验的前提条件”(本规定第六条)予以规范。此项修改是在研究《行政许可法》中有关行政许可事项的规定后作出的慎重的、突破性的决定。对医疗器械临床试验的管理虽然是根据《条例》第九条，但对第九条的理解应结合《条例》第八条通盘考虑。正是由于第八条中的“第二类、第三类医疗器械，应当通过临床验证”的规定，才引入第九条关于医疗器械临床验证的管理。因此，医疗器械临床试验的规定不宜以独立的行政许可事项出台，故将原来的有关审批的内容移出，在将来对《医疗器械注册管理办法》等规定的修订中予以补充完善。
九、关于首次用于植入人体的医疗器械临床验证i*cjerv, 百拇医药
将第六条第四款修改为“受试产品为首次用于植入人体的医疗器械，应当具有该产品的动物试验报告；其它需要由动物试验确认产品对人体临床试验安全性的产品，也应当提交动物试验报告。”第二十一条修改为“承担医疗器盗俅彩?br>验的医疗机构，是指经过国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门认定的药品临床试验基地。”i*cjerv, 百拇医药
十、关于医疗器械临床试验的统计学意义i*cjerv, 百拇医药
《规定》中规定临床试验应具有统计学意义(本规定第十四条)，但未规定具体的病例数、采用的统计方法等。由于医疗器械产品本身及产品适用范围的多样性，试验结果与具体产品的特性，以及产品与适应人群的相互影响等多方面因素有密切的关系，临床试验的统计学意义不宜用统一的病例数、试验周期等加以约束，这就需要在特定产品的试验方案设计中，由专业人员对产品临床试验的统计学意义作出设计，并在临床试验报告的分析中对数据进行统计学分析。i*cjerv, 百拇医药
因此，在《规定》中，仅规定“临床试验应具有统计学意义”，未规定具体的病例数、试验周期等量化指标。实质上这一改变是对临床试验的一种细化，使申请者免去了不分产品类型的病例数、试验周期等统计。i*cjerv, 百拇医药
■新《规定》遵循新原则i*cjerv, 百拇医药
《规定》内容的制订不是随意的，一些新改变更是经过严格缜密的调研的，而这些都体现了一个原则——以行政指导而不是以行政处罚来规范临床试验行为。i*cjerv, 百拇医药
郝和平解释说，《医疗器械临床试验规定》是我国《行政许可法》颁布以后，国家食品药品监督管理局出台的第一个行政规章，它取消了行政处罚的相关内容，因此，这个《规定》不仅仅是一个部门规章，更是一个有《医疗器械监督管理条例》和《行政许可法》做支持的行政监管规定。它标志着我国医疗器械临床试验进入了依法管理的轨道，并且是一个高层次的依法监管。i*cjerv, 百拇医药
其次，这一《规定》最大限度保护了临床试验受试者的权益，积极引导临床试验申请者和承担机构采用“受试者自愿”原则进行临床试验，体现了公平和尊重的原则。这也是我国第一次把受试者的权益以法规的形式予以明确。i*cjerv, 百拇医药
此外，《规定》改变了原来只调整临床试验申请者的做法，把临床试验的申请者、受试者和承担机构作为一个整体来平衡规定，从而保证了临床试验各项工作更加真实可靠。i*cjerv, 百拇医药
(文彬)(文彬 )
——编者按x}-z:3, 百拇医药
■监管形势呼唤《规定》出台x}-z:3, 百拇医药
在《医疗器械临床试验规定》出台以前，我国对医疗器械临床试验的要求并没有达到依法管理的程度。虽然在1998年之前，原国家医药局也制订了《医疗器械新产品鉴定临床试验要求》、《医疗器械临床验证暂行规定》等一些医疗器械临床试验方面的规定，然而，由于这些都是政府部门的要求，因此，不能作为监督管理的法定依据。按这些要求执行监管存在的最大问题是，其科学性、合理性以及有效性不能和国际要求接轨。x}-z:3, 百拇医药
但是，随着医疗器械产品越来越广泛采用最现代的科学技术，进行安全性、有效性试验也越来越重要，如何保证临床试验的行为规范、合理？如何保证试验数据的真实、可靠？如何能得到国际认可？这些监管部门和生产企业必须解决的问题使双方对一个较完备的《医疗器械临床试验规定》都有着急切的期盼。x}-z:3, 百拇医药
因此，2000年4月1日《医疗器械监督管理条例》发布后，国家相关部门就将医疗器械的临床试验规定纳入第一期的配套规章计划中，医疗器械临床试验管理办法和临床试验基地资格认定办法的制订终于被列入日程。但遗憾的是，两种分歧致使费时2年初步制订的《医疗器械临床试验管理办法》没有被国家食品药品监管局局务会通过。一是是否可以把临床试验管理办法和临床试验基地资格认定办法合并；二是对某一类具体医疗器械规定具体的临床试验承担单位、具体的病例数以及具体的时限是否合理。x}-z:3, 百拇医药
由此可见，制订医疗器械临床试验管理的办法不是件容易的事。为此，国家食品药品监管局医疗器械司对上述问题进行了大量调研，并且走访了欧、美等一些先进地区。经过2003年一年的修订，《医疗器械临床试验规定》终于在2003年12月22日通过局务会审议并于2004年1月17日正式发布。x}-z:3, 百拇医药
■《规定》涉及十大热点
经过“千锤百炼”的《医疗器械临床试验规定》(以下简称《规定》)出台了，而且今年4月1日就要正式实施了。那么，这一《规定》具体内容到底有哪些新变化？为什么要这么制订？面对企业向《规定》提出的疑问，医疗器械司司长郝和平给予了详细解答。d(9o, 百拇医药
一、关于受试者的权益d(9o, 百拇医药
生产企业、医疗单位的代表认为，目前寻找受试者就很困难，如果再把试验的目的、风险这些情况告知受试者，受试者就更难寻找。鉴于保护受试者权益是国际的通行惯例，已有世界通行的《世界医学大会赫尔辛基宣言》，讨论中大多数同志认为《规定》的基本内容应体现保护受试者的权益，确定的内容可以考虑一些基本和必要的，因此依据这一原则确定了《规定》第二章的内容。d(9o, 百拇医药
二、关于《规定》的附件d(9o, 百拇医药
《规定》出台之前，执行《医疗器械注册管理办法》时，没有临床试验的相应规定，试验方案的内容差异太大。讨论中许多代表也希望对试验方案、试验报告的格式进行统一规范。制订者采纳了这些意见，统一编制了医疗器械临床试验方案和医疗器械临床试验报告2个附件的格式和基本内容。d(9o, 百拇医药
三、关于临床试验的名称d(9o, 百拇医药
目前临床试验的名称较多，《条例》称“临床试用和临床验证”，国家食品药品监管局其他配套规章总称为“临床试验”，我国相应的行业标准为“医疗器械临床调查”。新《规定》名称的采用主要考虑：(1)伦理道德问题；(2)我国等同采用国际标准转化的行业标准YY/T0287-1997《质量体系医疗器械GB/T19001—ISO9001应用的专用要求》，将临床试验作为设计确认的内容，而不是设计验证的内容。最后制订者认为，还是与药品临床试验采用相同的称谓为宜，即“临床试验”。d(9o, 百拇医药
四、关于临床试验持续时间和病例数d(9o, 百拇医药
通过进一步研究国外临床试验法规，制订者了解到：由于医疗器械包括各学科产品，门类繁多，性质复杂，需要做临床试验的又都是新产品，而最了解新产品情况的又是设计者本人，因此临床试验例数和试验持续时间一般都由企业和试验医疗单位共同研究确定。主管部门在审批产品之前，不了解产品，一般都不在法规中事先规定临床试验的持续时间和例数，而规定让企业和医疗单位根据产品的具体特性，制定临床方案，确定出具有统计学意义的临床试验病历数和试验持续时间，并说明理由。因此，《规定》主要是对临床试验如何开展，遵循哪些原则，必须制定出符合受试产品情况的临床方案(包括病历数和持续时间)等方面做出规定，而不硬性确定数字。
但考虑到中国国情，企业及相关单位的自律不够，市场环境也不够成熟，完全不规定试验持续时间和例数，临床监管有可能陷入混乱。为了防止这种情况，同时也借鉴国际上的成熟做法，我们再次研究制定了有关临床周期及例数的临床试验分项要素表，但不作为《规定》的正式条款，而以参考表的形式，在《规定》发布后，以国家食品药品监管局局发文形式下发。ns}(^, 百拇医药
五、关于临床试验方案ns}(^, 百拇医药
将“临床试验方案”前提至第三章，第十条增加“临床试验开始前应当制定试验方案”；第十一条增加“临床试验方案......报伦理委员会认可后实施”；第十一条后新增第十二条“对于市场上尚未出现的第三类植入体内或借用中医理论制成的医疗器械，临床试验方案应当向医疗器械技术审评机构备案”；第十五条补充“(八)每病种临床试验例数及其确定理由”及“(十四)各方职责”。这些修改强调实施者与负责临床的医疗机构共同制定临床试验方案，尤其是关于临床病例数及时限的规定应在确保临床试验能充分证明受试产品安全有效的前提下确定。ns}(^, 百拇医药
同时还将“临床试验单位”统一为“获得医疗器械临床试验资格的医疗机构”，将“临床试验单位人员”统一为“医疗器械临床试验人员”，将“临床试验申请者”统一为“医疗器械临床试验申请者”。ns}(^, 百拇医药
六、关于临床试用的范围ns}(^, 百拇医药
临床试用的范围改为：“市场上尚未出现过，安全性、有效性有待确认的医疗器械”；临床验证的范Ц奈骸巴嗖芬焉鲜校浒踩浴⒂行孕枰?br>一步确认的医疗器械”，并增加了临床试用和临床验证的定义。而这一改动是基于对临床试验相关范围进行明确界定的考虑。同时，为突出“适应症、适用范围、禁忌症和注意事项”，《规定》还将其单列。ns}(^, 百拇医药
七、关于有不良反应器械的临床试验ns}(^, 百拇医药
为尽可能全面监管医疗器械的临床试验，《规定》确定新增第十三条：“已上市的同类医疗器械出现不良事件，或者疗效不明确的医疗器械，国家食品药品监督管理局可制订统一的临床试验方案的规定。开展此类医疗器械的临床试验，实施者、医疗机构及临床试验人员应当执行统一的临床试验方案的规定。”ns}(^, 百拇医药
八、关于临床验证的审批ns}(^, 百拇医药
取消有关申请和审批的内容，将原申请者进行申请所需提供的文件作为“临床试验的前提条件”(本规定第六条)予以规范。此项修改是在研究《行政许可法》中有关行政许可事项的规定后作出的慎重的、突破性的决定。对医疗器械临床试验的管理虽然是根据《条例》第九条，但对第九条的理解应结合《条例》第八条通盘考虑。正是由于第八条中的“第二类、第三类医疗器械，应当通过临床验证”的规定，才引入第九条关于医疗器械临床验证的管理。因此，医疗器械临床试验的规定不宜以独立的行政许可事项出台，故将原来的有关审批的内容移出，在将来对《医疗器械注册管理办法》等规定的修订中予以补充完善。
九、关于首次用于植入人体的医疗器械临床验证i*cjerv, 百拇医药
将第六条第四款修改为“受试产品为首次用于植入人体的医疗器械，应当具有该产品的动物试验报告；其它需要由动物试验确认产品对人体临床试验安全性的产品，也应当提交动物试验报告。”第二十一条修改为“承担医疗器盗俅彩?br>验的医疗机构，是指经过国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门认定的药品临床试验基地。”i*cjerv, 百拇医药
十、关于医疗器械临床试验的统计学意义i*cjerv, 百拇医药
《规定》中规定临床试验应具有统计学意义(本规定第十四条)，但未规定具体的病例数、采用的统计方法等。由于医疗器械产品本身及产品适用范围的多样性，试验结果与具体产品的特性，以及产品与适应人群的相互影响等多方面因素有密切的关系，临床试验的统计学意义不宜用统一的病例数、试验周期等加以约束，这就需要在特定产品的试验方案设计中，由专业人员对产品临床试验的统计学意义作出设计，并在临床试验报告的分析中对数据进行统计学分析。i*cjerv, 百拇医药
因此，在《规定》中，仅规定“临床试验应具有统计学意义”，未规定具体的病例数、试验周期等量化指标。实质上这一改变是对临床试验的一种细化，使申请者免去了不分产品类型的病例数、试验周期等统计。i*cjerv, 百拇医药
■新《规定》遵循新原则i*cjerv, 百拇医药
《规定》内容的制订不是随意的，一些新改变更是经过严格缜密的调研的，而这些都体现了一个原则——以行政指导而不是以行政处罚来规范临床试验行为。i*cjerv, 百拇医药
郝和平解释说，《医疗器械临床试验规定》是我国《行政许可法》颁布以后，国家食品药品监督管理局出台的第一个行政规章，它取消了行政处罚的相关内容，因此，这个《规定》不仅仅是一个部门规章，更是一个有《医疗器械监督管理条例》和《行政许可法》做支持的行政监管规定。它标志着我国医疗器械临床试验进入了依法管理的轨道，并且是一个高层次的依法监管。i*cjerv, 百拇医药
其次，这一《规定》最大限度保护了临床试验受试者的权益，积极引导临床试验申请者和承担机构采用“受试者自愿”原则进行临床试验，体现了公平和尊重的原则。这也是我国第一次把受试者的权益以法规的形式予以明确。i*cjerv, 百拇医药
此外，《规定》改变了原来只调整临床试验申请者的做法，把临床试验的申请者、受试者和承担机构作为一个整体来平衡规定，从而保证了临床试验各项工作更加真实可靠。i*cjerv, 百拇医药
(文彬)(文彬 )