P53基因与肿瘤基因治疗
近年来，随着手术、放疗及生物治疗等方法的研究进展，恶性肿瘤综合治疗水平有了明显提高，尤其是肿瘤体外细胞和动物模型基因治疗逐渐从单纯的基础研究过渡到临床研究，给肿瘤治疗带来了新希望。c!p, http://www.100md.com
抗癌基因(又称肿瘤抑制基因或抑癌基因)的失活与癌基因的激活参与人类各种肿瘤的形成和发展。常见的抗癌基因有P53、P21、P16等。其中P53基因是最受瞩目者，这是因为在人类恶性肿瘤中，至少有50%发生了P53基因的变化。由于P53基因在调节细胞周期和生长的过程中发挥着重要的作用，故有关P53基因与肿瘤基因治疗成为研究的焦点。现就P53基因与肿瘤基因治疗研究新进展作一介绍。c!p, http://www.100md.com
P53基因参与肿瘤基因治疗就是以正常的野生型P53基因替代肿瘤细胞中突变的P53基因，主要方法是利用基因转染肿瘤细胞。向细胞内导入外源基因的方法可分为两种，即非病毒法和病毒法。非病毒法就是脂质体包埋法，即构建野生型P53基因重组表达载体，再采用脂质体包埋法将其导入人胃癌细胞株。这种方法可使突变型P53基因细胞的生长明显减少。病毒法是以反转录病毒为载体。这种研究开展较早，并已设计出能整合在人喉癌细胞染色体上的方案，可恢复P53基因的功能，抑制人喉癌生长。c!p, http://www.100md.com
由于反转录病毒只能感染分裂细胞，而且感染效率较低，目前更常用作P53转移载体的是腺病毒。腺病毒可以感染的宿主细胞范围很宽，其介导的P53基因治疗也已广泛开展，包括肺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌等。大量的研究表明，腺病毒介导的P53基因感染后，能有效地控制肿瘤细胞生长或引起其凋亡。有研究发现，对于腺病毒介导野生型P53基因的应答与肿瘤细胞的遗传背景有关。与那些带有突变型P53的细胞相比，带有野生型P53的细胞发生凋亡或细胞周期阻滞程度较轻。由于在体内试验时，只能将载体上携带的目的基因转入少量肿瘤细胞中，为增强基因治疗对肿瘤团块的作用，有研究使腺病毒载体携带上自杀基因单纯疱疹病毒胸苷激酶，并观察到微弱但很明显的旁观者效应。这种旁观者效应，能将野生型P53基因对肿瘤的治疗作用扩大到邻近细胞，从而发挥更大的抑癌效果。c!p, http://www.100md.com
此外，研究表明，野生型P53基因抑制血管内皮生长因子表达，增加组织特异性新生血管抑制因子Ⅰ的表达，使其新生血管生成减少。此结果可部分解释腺病毒介导野生型P53基因旁观者效应的机制。据报道，在恶性胶质瘤细胞原中导入野生型P53基因，结果发现导入后的肿瘤细胞对化疗药物顺铂的敏感性大大提高。研究人员在胶质瘤、头颈部肿瘤和前列腺癌中也得到了同样的效果。c!p, http://www.100md.com
P53基因的替代疗法目前已进入临床Ⅰ、Ⅱ期试验阶段，主要应用的载体是腺病毒，治疗途径有呼吸道、肿瘤内和血管内。由于目前使用的腺病毒载体是复制缺陷型病毒，不能在体内自主复制，在治疗中需要连续重复给药，所以人们正在寻找新的方法和载体，使目的基因能够高效率、特异性地作用于肿瘤细胞，并能够在肿瘤细胞连续自我复制。目前，有一种缺少E1b区的腺病毒载体被应用于临床试验。腺病毒E1b基因区与宿主细胞的野生型P53结合并使之失活，将这段基因从载体中去除后，它不能够使P53失活。在正常细胞中，感染病毒的细胞凋亡，病毒就不能增殖并感染其他正常细胞。这种病毒在P53缺失的肿瘤细胞中，能够增殖并继续感染周围的肿瘤细胞。这种肿瘤专一性正是基因治疗所期望的，但这种载体的肿瘤专一性是否具有组织特异性还有待于进一步研究。研究人员将带有野生型P53的腺病毒经肺动脉注射，治疗结、直肠癌肝转移患者，发现能够最大限度的治疗肿瘤并将对肝外正常细胞的影响降至最低限度。c!p, http://www.100md.com
■万同己(万同己 )
抗癌基因(又称肿瘤抑制基因或抑癌基因)的失活与癌基因的激活参与人类各种肿瘤的形成和发展。常见的抗癌基因有P53、P21、P16等。其中P53基因是最受瞩目者，这是因为在人类恶性肿瘤中，至少有50%发生了P53基因的变化。由于P53基因在调节细胞周期和生长的过程中发挥着重要的作用，故有关P53基因与肿瘤基因治疗成为研究的焦点。现就P53基因与肿瘤基因治疗研究新进展作一介绍。c!p, http://www.100md.com
P53基因参与肿瘤基因治疗就是以正常的野生型P53基因替代肿瘤细胞中突变的P53基因，主要方法是利用基因转染肿瘤细胞。向细胞内导入外源基因的方法可分为两种，即非病毒法和病毒法。非病毒法就是脂质体包埋法，即构建野生型P53基因重组表达载体，再采用脂质体包埋法将其导入人胃癌细胞株。这种方法可使突变型P53基因细胞的生长明显减少。病毒法是以反转录病毒为载体。这种研究开展较早，并已设计出能整合在人喉癌细胞染色体上的方案，可恢复P53基因的功能，抑制人喉癌生长。c!p, http://www.100md.com
由于反转录病毒只能感染分裂细胞，而且感染效率较低，目前更常用作P53转移载体的是腺病毒。腺病毒可以感染的宿主细胞范围很宽，其介导的P53基因治疗也已广泛开展，包括肺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌等。大量的研究表明，腺病毒介导的P53基因感染后，能有效地控制肿瘤细胞生长或引起其凋亡。有研究发现，对于腺病毒介导野生型P53基因的应答与肿瘤细胞的遗传背景有关。与那些带有突变型P53的细胞相比，带有野生型P53的细胞发生凋亡或细胞周期阻滞程度较轻。由于在体内试验时，只能将载体上携带的目的基因转入少量肿瘤细胞中，为增强基因治疗对肿瘤团块的作用，有研究使腺病毒载体携带上自杀基因单纯疱疹病毒胸苷激酶，并观察到微弱但很明显的旁观者效应。这种旁观者效应，能将野生型P53基因对肿瘤的治疗作用扩大到邻近细胞，从而发挥更大的抑癌效果。c!p, http://www.100md.com
此外，研究表明，野生型P53基因抑制血管内皮生长因子表达，增加组织特异性新生血管抑制因子Ⅰ的表达，使其新生血管生成减少。此结果可部分解释腺病毒介导野生型P53基因旁观者效应的机制。据报道，在恶性胶质瘤细胞原中导入野生型P53基因，结果发现导入后的肿瘤细胞对化疗药物顺铂的敏感性大大提高。研究人员在胶质瘤、头颈部肿瘤和前列腺癌中也得到了同样的效果。c!p, http://www.100md.com
P53基因的替代疗法目前已进入临床Ⅰ、Ⅱ期试验阶段，主要应用的载体是腺病毒，治疗途径有呼吸道、肿瘤内和血管内。由于目前使用的腺病毒载体是复制缺陷型病毒，不能在体内自主复制，在治疗中需要连续重复给药，所以人们正在寻找新的方法和载体，使目的基因能够高效率、特异性地作用于肿瘤细胞，并能够在肿瘤细胞连续自我复制。目前，有一种缺少E1b区的腺病毒载体被应用于临床试验。腺病毒E1b基因区与宿主细胞的野生型P53结合并使之失活，将这段基因从载体中去除后，它不能够使P53失活。在正常细胞中，感染病毒的细胞凋亡，病毒就不能增殖并感染其他正常细胞。这种病毒在P53缺失的肿瘤细胞中，能够增殖并继续感染周围的肿瘤细胞。这种肿瘤专一性正是基因治疗所期望的，但这种载体的肿瘤专一性是否具有组织特异性还有待于进一步研究。研究人员将带有野生型P53的腺病毒经肺动脉注射，治疗结、直肠癌肝转移患者，发现能够最大限度的治疗肿瘤并将对肝外正常细胞的影响降至最低限度。c!p, http://www.100md.com
■万同己(万同己 )