加强药物毒性认识 注重安全性研究——浅析马兜铃酸肾毒性及含马兜铃酸中药研发中应关注的问题
马兜铃酸的安全性问题是近年来国内外一直普遍关注的焦点。目前申请注册的中药品种中，有部分品种含有马兜铃科马兜铃属或细辛属植锢丛吹囊┎摹4?br>外，我国已批准上市的中成药中含有马兜铃酸的品种也较多，如含关木通的中成药41种，包括不同剂型共50余个；含青木香的中成药17种，包括不同剂型共20个；含马兜铃的中成药11种；含广防己的中成药5种等。但目前社会上对马兜铃酸，特别是对含马兜铃酸的中药毒性认识尚不全面和深入，基础研究相对薄弱，因此，对该类品种的安全性评价是药品研发中需重点关注的问题。5uj, http://www.100md.com
20世纪60年代，国外曾批准马兜铃酸作为抗感染和增加白细胞及巨噬细胞功能的药物；80年代，因发现其具有致突变和致癌作用而撤出市场。近年来，因国内外不断有服用含马兜铃酸中药而导致肾毒性的报道，由此引起了对马兜铃酸肾毒性问题的格外关注。5uj, http://www.100md.com
马兜铃酸主要包括马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ，还有少量的马兜铃酸Ⅲ等。其中马兜铃酸Ⅰ及其在体内的代谢产物马兜铃内酰胺可能是导致肾毒性的主要成分。研究结果表明，马兜铃酸引起的肾脏损伤部位主要在肾小管，而肾小球病变不明显。马兜铃酸可直接损害肾小管上皮细胞，特别是近端小管上皮细胞，导致肾小管上皮细胞凋亡或死亡，或直接刺激肾间质成纤维细胞增生或活性增高，或直接损伤肾小管壁引起间质慢性缺血，而最终导致肾小管萎缩及间质纤维化。临床前毒理学研究显示，马兜铃酸在一定剂量下可导致肾毒性，如给大鼠一次性灌胃马兜铃酸(10，50，100mg/kg)，3日内可导致肾损害，表现为肾小管上皮细胞坏死，血肌酐、尿素氮、尿糖、尿蛋白以及N-乙酰β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、γ-谷氨酰转移酶等增高，且毒性呈明显的量效关系。给大鼠连续3天灌胃马兜铃酸I(50，100，200mg/kg)，第4天就出现急性肾小管坏死的组织形态学改变。给大鼠连续3个月灌胃矶盗逅幔?0，15，20mg/kg)可导致肾小管上皮细胞凋亡及近端肾小管萎缩。临床应用含马兜铃酸中药而导致肾毒性的报道也屡见不鲜。据报道，马兜铃酸肾毒性多是以服用含关木通的中药为主，服用剂量不等，服药后发病时间不等，表现为不同程度的肾损害，有的最终因肾衰死于尿毒症。其导致的肾病主要表现为急性马兜铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾病和肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，其起因可能分别与短期大剂量服用、持续小量服用及小量间断服用有关。5uj, http://www.100md.com
上述研究显示，国内外对马兜铃酸的肾毒性已有了一定的认识。但值得注意的是，临床应用含马兜铃酸中药的患者中，导致肾毒性出现的剂量和使用时间并未显示出一定的规律性，因此，根据目前动物试验结果及临床应用的观察尚难以判断含马兜铃酸中药的安全剂量和安全使用期限。另外，对含马兜铃酸的中药制剂，特别是对不同配伍、不同炮制、不同使用剂量、不同用药时间下的复方制剂的毒性及安全性方面的研究也尚显薄弱。众所周知，中药的应用以复方配伍为特色，降低毒性是复方配伍的目的之一，马兜铃酸的肾毒性是否可通过配伍药味间的相互作用而降低？不同炮制方法和提取工艺是否会降低马兜铃酸的含量？马兜铃酸在中药制剂中的安全剂量范围和安全使用周期究竟是多少？这些都是需要进行深入研究的问题。针对该方面的研究，国家有关部门已高度重视，相关方面的基础研究工作目前正在进行之中。
目前注册申报的中药品种中，有含马兜铃属药材的中药复方新药；有改剂型或已有国家药品标准的注册申请；此外，还有部分进口注册或再注册的品种。但上述品种存在一个共性问题，即所有品种均未提供临床前针对马兜铃酸导致肾小管损伤的灵敏检测指标的安全性方面的研究资料，也未提供上市后品种不良反应监测或检索等方面的资料，因此影响了对其安全性的评价。针对含马兜铃酸或可能含马兜铃酸的品种，我们建议申报单位采取不同的研究思路。gg0)h, 百拇医药
对含马兜铃酸的中药新药，建议申报单位进行以下研究：(1)处方合理性研究。在目前基础研究还不深入的情况下，申报单位进行含马兜铃酸新药研究应慎重，在立项进行适应症选择时建议仅考虑疑难病证；组方时进行合理性论证，并进行必要的拆方试验，以证明其是处方中不可缺少的药味；在十分必要时才使用含马兜铃酸药材。(2)药学研究。建议申报单位固定药材的品种、产地；考察炮制、制备工艺对马兜铃酸含量的影响；研究建立药材及制剂中马兜铃酸的限量检查方法，提供详细的方法学研究资料(包括方法选择、最低检出限考察等)，并将该检查项分别列入药材及制剂的质量标准。(3)药理毒理研究。申报单位应加强安全性评价，除进行啮齿类动物的长期毒性研究外，还应进行非啮齿类动物的长期毒性试验，因为一般毒理学试验中对药物肾脏毒性的评价主要是从血液学、血液生化学及组织病理形态学方面进行观察，这些指标对马兜铃酸引起的肾小管病变、肾间质病变等，早期不易显现或其灵敏度不够。因此，在试验中应增加反映肾毒性的灵敏检测指标，以便对肾小管的损伤做出判断及合理评价。长期毒性试验的周期应不少于3个月。(4)临床研究。在进行临床研究时，申报单位有必要先进行耐受性试验，选择病例时要严格排除肾脏功能受损的患者，应设计针对肾脏损害(尤其是肾小管损害)特异、灵敏的检测指标进行安全性观察；在说明书中应增加不宜长时间使用此类药物等相关的警示语。gg0)h, 百拇医药
对于申报含有马兜铃酸的已有国家标准的药品和补充申请(如增加适应症、增加规格的品种)，以及申请进口药品注册或再注册的品种等，若上市品种未曾针对马兜铃酸的肾毒性进行全面、系统的安全性研究，建议申报单位先进行马兜铃酸安全性研究后再申报。gg0)h, 百拇医药
任何一种药物都有其安全剂量范围，过量或不正确使用均会表现出毒性。马兜铃酸肾毒性的发现提示我们必须重视药物的毒性研究，特别是应加强毒性的基础研究。只有基础研究的深入扎实，才能为新药研发提供必要的参考信息，才能为正确合理的安全用药提供基本的支持和保障。在对含马兜铃酸的药物研发中，建议申报单位关注相关基础研究进展和国家相关管理政策的变化。gg0)h, 百拇医药
国家食品药品监督管理局药品审评中心审评一部 韩玲(韩玲 )
20世纪60年代，国外曾批准马兜铃酸作为抗感染和增加白细胞及巨噬细胞功能的药物；80年代，因发现其具有致突变和致癌作用而撤出市场。近年来，因国内外不断有服用含马兜铃酸中药而导致肾毒性的报道，由此引起了对马兜铃酸肾毒性问题的格外关注。5uj, http://www.100md.com
马兜铃酸主要包括马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ，还有少量的马兜铃酸Ⅲ等。其中马兜铃酸Ⅰ及其在体内的代谢产物马兜铃内酰胺可能是导致肾毒性的主要成分。研究结果表明，马兜铃酸引起的肾脏损伤部位主要在肾小管，而肾小球病变不明显。马兜铃酸可直接损害肾小管上皮细胞，特别是近端小管上皮细胞，导致肾小管上皮细胞凋亡或死亡，或直接刺激肾间质成纤维细胞增生或活性增高，或直接损伤肾小管壁引起间质慢性缺血，而最终导致肾小管萎缩及间质纤维化。临床前毒理学研究显示，马兜铃酸在一定剂量下可导致肾毒性，如给大鼠一次性灌胃马兜铃酸(10，50，100mg/kg)，3日内可导致肾损害，表现为肾小管上皮细胞坏死，血肌酐、尿素氮、尿糖、尿蛋白以及N-乙酰β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、γ-谷氨酰转移酶等增高，且毒性呈明显的量效关系。给大鼠连续3天灌胃马兜铃酸I(50，100，200mg/kg)，第4天就出现急性肾小管坏死的组织形态学改变。给大鼠连续3个月灌胃矶盗逅幔?0，15，20mg/kg)可导致肾小管上皮细胞凋亡及近端肾小管萎缩。临床应用含马兜铃酸中药而导致肾毒性的报道也屡见不鲜。据报道，马兜铃酸肾毒性多是以服用含关木通的中药为主，服用剂量不等，服药后发病时间不等，表现为不同程度的肾损害，有的最终因肾衰死于尿毒症。其导致的肾病主要表现为急性马兜铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾病和肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，其起因可能分别与短期大剂量服用、持续小量服用及小量间断服用有关。5uj, http://www.100md.com
上述研究显示，国内外对马兜铃酸的肾毒性已有了一定的认识。但值得注意的是，临床应用含马兜铃酸中药的患者中，导致肾毒性出现的剂量和使用时间并未显示出一定的规律性，因此，根据目前动物试验结果及临床应用的观察尚难以判断含马兜铃酸中药的安全剂量和安全使用期限。另外，对含马兜铃酸的中药制剂，特别是对不同配伍、不同炮制、不同使用剂量、不同用药时间下的复方制剂的毒性及安全性方面的研究也尚显薄弱。众所周知，中药的应用以复方配伍为特色，降低毒性是复方配伍的目的之一，马兜铃酸的肾毒性是否可通过配伍药味间的相互作用而降低？不同炮制方法和提取工艺是否会降低马兜铃酸的含量？马兜铃酸在中药制剂中的安全剂量范围和安全使用周期究竟是多少？这些都是需要进行深入研究的问题。针对该方面的研究，国家有关部门已高度重视，相关方面的基础研究工作目前正在进行之中。
目前注册申报的中药品种中，有含马兜铃属药材的中药复方新药；有改剂型或已有国家药品标准的注册申请；此外，还有部分进口注册或再注册的品种。但上述品种存在一个共性问题，即所有品种均未提供临床前针对马兜铃酸导致肾小管损伤的灵敏检测指标的安全性方面的研究资料，也未提供上市后品种不良反应监测或检索等方面的资料，因此影响了对其安全性的评价。针对含马兜铃酸或可能含马兜铃酸的品种，我们建议申报单位采取不同的研究思路。gg0)h, 百拇医药
对含马兜铃酸的中药新药，建议申报单位进行以下研究：(1)处方合理性研究。在目前基础研究还不深入的情况下，申报单位进行含马兜铃酸新药研究应慎重，在立项进行适应症选择时建议仅考虑疑难病证；组方时进行合理性论证，并进行必要的拆方试验，以证明其是处方中不可缺少的药味；在十分必要时才使用含马兜铃酸药材。(2)药学研究。建议申报单位固定药材的品种、产地；考察炮制、制备工艺对马兜铃酸含量的影响；研究建立药材及制剂中马兜铃酸的限量检查方法，提供详细的方法学研究资料(包括方法选择、最低检出限考察等)，并将该检查项分别列入药材及制剂的质量标准。(3)药理毒理研究。申报单位应加强安全性评价，除进行啮齿类动物的长期毒性研究外，还应进行非啮齿类动物的长期毒性试验，因为一般毒理学试验中对药物肾脏毒性的评价主要是从血液学、血液生化学及组织病理形态学方面进行观察，这些指标对马兜铃酸引起的肾小管病变、肾间质病变等，早期不易显现或其灵敏度不够。因此，在试验中应增加反映肾毒性的灵敏检测指标，以便对肾小管的损伤做出判断及合理评价。长期毒性试验的周期应不少于3个月。(4)临床研究。在进行临床研究时，申报单位有必要先进行耐受性试验，选择病例时要严格排除肾脏功能受损的患者，应设计针对肾脏损害(尤其是肾小管损害)特异、灵敏的检测指标进行安全性观察；在说明书中应增加不宜长时间使用此类药物等相关的警示语。gg0)h, 百拇医药
对于申报含有马兜铃酸的已有国家标准的药品和补充申请(如增加适应症、增加规格的品种)，以及申请进口药品注册或再注册的品种等，若上市品种未曾针对马兜铃酸的肾毒性进行全面、系统的安全性研究，建议申报单位先进行马兜铃酸安全性研究后再申报。gg0)h, 百拇医药
任何一种药物都有其安全剂量范围，过量或不正确使用均会表现出毒性。马兜铃酸肾毒性的发现提示我们必须重视药物的毒性研究，特别是应加强毒性的基础研究。只有基础研究的深入扎实，才能为新药研发提供必要的参考信息，才能为正确合理的安全用药提供基本的支持和保障。在对含马兜铃酸的药物研发中，建议申报单位关注相关基础研究进展和国家相关管理政策的变化。gg0)h, 百拇医药
国家食品药品监督管理局药品审评中心审评一部 韩玲(韩玲 )