抗心肌缺血新药曲美他嗪
缺血性心脏病的传统治疗以对症处理为主，硝酸酯类、肾上腺素β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂等通过改善心脏和全身的血流动力学，起到增加心肌供能、减少心肌耗能的目的，是治疗心肌缺血的主要药物。随着孕募∪毖还痰慕?br>一步研究和认识，提出了通过干预心肌能量产生的代谢环节、完善线粒体能量代谢而治疗缺血性心脏病的新概念。曲美他嗪(trimetazidine)主要通过抑制游离脂肪酸代谢，增加葡萄糖代谢，增加心肌能量供应，是一种抗心肌缺血的新药。7vk, http://www.100md.com
■作用机制7vk, http://www.100md.com
越来越多的实验室和临床研究表明，心肌缺血主要是一种代谢病。正常心肌的能量(ATP)供给60%～70%来自游离脂肪酸β氧化，20%～25%为葡萄糖氧化，5%～10%为糖酵解。游离脂肪酸氧化产生等量ATP的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且高水平游离脂肪酸氧化可明显抑制葡萄糖氧化的速率。心肌缺血时交感神经兴奋，儿茶酚胺水平升高，继而导致血中游离脂肪酸水平升高;心肌能源供给中游离脂肪酸氧化增加至80%～90%;葡萄糖酵解和葡萄糖氧化的耦联失调，致使心肌细胞内H+、Ca2+及Na+超载，引起细胞酸中毒和损害，使心肌工作效率降低，同时耗能增加。因此，优化心肌能量代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在冠状动脉病变而心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。另外，曲美他嗪使游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强。7vk, http://www.100md.com
曲美他嗪还能提供代谢性心肌细胞保护作用，主要是通过减少细胞内H+、Ca2+、Na+的超载，提高乳酸的利用率，减少细胞的酮体产生，有效抑制缺氧所致的细胞酸中毒来实现的。在实验性心肌缺血模型中，曲美他嗪可改善心肌收缩力，缩小梗死面积;抑制细胞内pH值和ATP的降低;减少中性粒细胞堆积，抑制自由基对心肌细胞的损害，增加心肌细胞对低氧应激的耐受能力。曲美他嗪还具有维持线粒体的正常功能、使心肌细胞内氧自由基产生减少、抑制心肌组织中中性粒细胞浸润等作用，均对其抗心肌缺血作用有利。7vk, http://www.100md.com
■药代动力学7vk, http://www.100md.com
曲美他嗪为哌嗪类衍生物，口服后吸收迅速，经胃肠道吸收，生物利用度高，可达88.7%，蛋白结合率约为16%。曲美他嗪主要经泌尿系统排泄，80%药物从肾脏排泄(其中62%为原形)，清除半衰期约6小时，总清除率为37.45升/小时。曲美他嗪不影响肝酶活性，对地高辛、茶碱类等药物的药物动力学无明显影响。7vk, http://www.100md.com
■临床应用7vk, http://www.100md.com
多项临床试验结果表明，曲美他嗪可减轻心绞痛症状，改善运动耐量，在心绞痛、缺血性心肌病等的治疗中发挥重要作用，具有疗效显著、可与其他药物合用、不良反应少等优点，是治疗冠心病安全有效的药物。对稳定型心绞痛，曲美他嗪可单独用于轻度心绞痛患者，减少冠心病患者心绞痛的发作次数和硝酸甘油用量，改善运动耐量;对中、重度心绞痛，曲美他嗪可作为辅助药物，与其他传统抗心肌缺血药物合并使用。多项研究表明，单用β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、硝酸盐控制心绞痛不佳时，合用曲美他嗪可明显提高疗效。对急性心肌梗死，曲美他嗪可能减轻急性前壁心肌梗死患者溶栓后的再灌注损伤，减少梗死面积，影响急性心肌梗死后心室重构。对于糖尿病并发冠心病，由于糖尿病并发冠心病患者心绞痛发作频繁，心肌梗死和充血性心力衰竭发生率更高，血管再通术后不良事件的发生率和病死率高，因此合用曲美他嗪代谢干预尤其合适。对X综合征的患者，在常规治疗的基础上加曲美他嗪后，患者心肌缺血的临床症状与心电图有明显改善，可作为X综合征的一种有效治疗手段。对充血性心力衰竭，曲美他嗪不像传统药物起强心、利尿、扩管效应，而是对衰竭心肌的能量代谢发挥积极的作用，是传统充血性心力衰竭治疗方法的补充和扩展。对充血性心力衰竭伴室性心律失常，曲美他嗪不但能改善患者的左室功能，而且有良好的抗室性心律失常效果，对接受经皮经腔冠状动脉成形术、冠脉搭桥术及严重缺血性心脏病患者均有心肌保护作用，特别对清晨ST段降低有明显改善作用，可防治清晨心脏意外事件的发生。由于曲美他嗪独特的作用机制、良好的安全性和极佳的耐受性，它的临床应用已从单纯治疗稳定型慕释蠢┱沟蕉远嘀中募∪毖刺约叭毖墓δ?br>障碍的保护。7vk, http://www.100md.com
曲美他嗪有良好的耐受性和安全性，偶见消化道症状(如上腹部烧灼感)、乏力、眩晕、肌肉痉挛、劳累后不适、便秘、食欲增加,但均较轻微,发生率与安慰剂组无明显差异,病人一般能耐受。7vk, http://www.100md.com
■冯友根(冯友根 )
■作用机制7vk, http://www.100md.com
越来越多的实验室和临床研究表明，心肌缺血主要是一种代谢病。正常心肌的能量(ATP)供给60%～70%来自游离脂肪酸β氧化，20%～25%为葡萄糖氧化，5%～10%为糖酵解。游离脂肪酸氧化产生等量ATP的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且高水平游离脂肪酸氧化可明显抑制葡萄糖氧化的速率。心肌缺血时交感神经兴奋，儿茶酚胺水平升高，继而导致血中游离脂肪酸水平升高;心肌能源供给中游离脂肪酸氧化增加至80%～90%;葡萄糖酵解和葡萄糖氧化的耦联失调，致使心肌细胞内H+、Ca2+及Na+超载，引起细胞酸中毒和损害，使心肌工作效率降低，同时耗能增加。因此，优化心肌能量代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在冠状动脉病变而心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。另外，曲美他嗪使游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强。7vk, http://www.100md.com
曲美他嗪还能提供代谢性心肌细胞保护作用，主要是通过减少细胞内H+、Ca2+、Na+的超载，提高乳酸的利用率，减少细胞的酮体产生，有效抑制缺氧所致的细胞酸中毒来实现的。在实验性心肌缺血模型中，曲美他嗪可改善心肌收缩力，缩小梗死面积;抑制细胞内pH值和ATP的降低;减少中性粒细胞堆积，抑制自由基对心肌细胞的损害，增加心肌细胞对低氧应激的耐受能力。曲美他嗪还具有维持线粒体的正常功能、使心肌细胞内氧自由基产生减少、抑制心肌组织中中性粒细胞浸润等作用，均对其抗心肌缺血作用有利。7vk, http://www.100md.com
■药代动力学7vk, http://www.100md.com
曲美他嗪为哌嗪类衍生物，口服后吸收迅速，经胃肠道吸收，生物利用度高，可达88.7%，蛋白结合率约为16%。曲美他嗪主要经泌尿系统排泄，80%药物从肾脏排泄(其中62%为原形)，清除半衰期约6小时，总清除率为37.45升/小时。曲美他嗪不影响肝酶活性，对地高辛、茶碱类等药物的药物动力学无明显影响。7vk, http://www.100md.com
■临床应用7vk, http://www.100md.com
多项临床试验结果表明，曲美他嗪可减轻心绞痛症状，改善运动耐量，在心绞痛、缺血性心肌病等的治疗中发挥重要作用，具有疗效显著、可与其他药物合用、不良反应少等优点，是治疗冠心病安全有效的药物。对稳定型心绞痛，曲美他嗪可单独用于轻度心绞痛患者，减少冠心病患者心绞痛的发作次数和硝酸甘油用量，改善运动耐量;对中、重度心绞痛，曲美他嗪可作为辅助药物，与其他传统抗心肌缺血药物合并使用。多项研究表明，单用β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、硝酸盐控制心绞痛不佳时，合用曲美他嗪可明显提高疗效。对急性心肌梗死，曲美他嗪可能减轻急性前壁心肌梗死患者溶栓后的再灌注损伤，减少梗死面积，影响急性心肌梗死后心室重构。对于糖尿病并发冠心病，由于糖尿病并发冠心病患者心绞痛发作频繁，心肌梗死和充血性心力衰竭发生率更高，血管再通术后不良事件的发生率和病死率高，因此合用曲美他嗪代谢干预尤其合适。对X综合征的患者，在常规治疗的基础上加曲美他嗪后，患者心肌缺血的临床症状与心电图有明显改善，可作为X综合征的一种有效治疗手段。对充血性心力衰竭，曲美他嗪不像传统药物起强心、利尿、扩管效应，而是对衰竭心肌的能量代谢发挥积极的作用，是传统充血性心力衰竭治疗方法的补充和扩展。对充血性心力衰竭伴室性心律失常，曲美他嗪不但能改善患者的左室功能，而且有良好的抗室性心律失常效果，对接受经皮经腔冠状动脉成形术、冠脉搭桥术及严重缺血性心脏病患者均有心肌保护作用，特别对清晨ST段降低有明显改善作用，可防治清晨心脏意外事件的发生。由于曲美他嗪独特的作用机制、良好的安全性和极佳的耐受性，它的临床应用已从单纯治疗稳定型慕释蠢┱沟蕉远嘀中募∪毖刺约叭毖墓δ?br>障碍的保护。7vk, http://www.100md.com
曲美他嗪有良好的耐受性和安全性，偶见消化道症状(如上腹部烧灼感)、乏力、眩晕、肌肉痉挛、劳累后不适、便秘、食欲增加,但均较轻微,发生率与安慰剂组无明显差异,病人一般能耐受。7vk, http://www.100md.com
■冯友根(冯友根 )