领异标新看今朝 ——邱晓彦历经10余年创新免疫传统理论
2003年10月，国际肿瘤权威学术杂志《CancerResearch》(《癌症研究》)发表了北京大学人类疾病基因研究中心邱晓彦副教授为第一作者的学术论文“Huma-nEpithelial Cancers Secrete Immunoglobulin G with unidentified specif-icity To Promote Growth and Survival of Tumor Cells”。这篇文章在国内外免疫学界引起了不小的震动。因为该文首次指出，非免疫细胞也可产生免疫球蛋白(Ig)，这种新来源的Ig具有生长因子样功能。业内人士指出，这一结论是对免疫学传统理论的源头创新性研究成果，有望改写现有的免疫学教科书，并将开辟一个全新的探索领域来重新定义免疫球蛋白分子的来源，阐明免疫球蛋白在生理及病理条件下所具有的迄今未知的重要作用。7wl, http://www.100md.com
■认识机遇7wl, http://www.100md.com
邱晓彦，黑龙江人，在全国恢复高考后第一批考上了大学。毕业后，她在母校——黑龙江中医学院从事病理科的临床病理诊断工作。1985年底，她到白求恩医科大学攻读硕士学位，主修专业是免疫病理。拿到硕士学位后，她回到原单位继续从事临床病理诊断工作。如果没有后来的一次偶然发现，邱晓彦的工作可能就在这样一种再平常不过的“按部就班”当中延续下去了……7wl, http://www.100md.com
1989年，她在做一项与“桥本氏甲状腺炎”有关的免疫病理研究过程中发现，作为对照组的乳腺癌组织中出现了与通常不同的现象：乳腺癌组织中出现了原只存在于浆细胞中的抗人IgG抗体阳性反应，其中癌细胞的表现最强，与其邻近的正常细胞(没有癌变的)有弱阳性反应，周边正常细胞则没有这种反应。7wl, http://www.100md.com
莫非癌细胞能表达Ig或具有Ig样免疫原性的物质？这个闪现的念头很快被她自己否定了。因为她所学的知识告诉她，只有B淋巴细胞及浆细胞能产生免疫球蛋白(Ig)，而Ig作为重要的免疫分子在排除抗原性物质方面起到非常重要的作用。其他体细胞中的Ig基因不发生功能性重排，故不会有Ig的产生。这些早在20多年前已被定论，并不容置疑爻晌庖哐У木淅砺邸?br> 然而，她在随后的实验中仍然多次观察到相同的情形。这个现象不寻常!7wl, http://www.100md.com
当她兴奋地将这一不寻常的现象告诉同事时，换来的竟然是冷嘲热讽：你的实验标本被污染了吧？你的实验过程有问题吧？这样的现象要是真的存在，外国人早就发现了，哪还会轮到你……7wl, http://www.100md.com
这个现象明明是自己亲眼所见，而且还是多次重复看到的，怎么可能是假象呢？难道真的是自己的实验出问题了？怎么才能证明自己见到的现象呢？当时邱晓彦所在的病理科只是一个为到医院就诊的患者做病理诊断的部门，远远达不到实验室所需要的条件。一般人可能就此将这种疑问束之高阁了，邱晓彦却偏偏不这样，这个从黑土地铣沙て鹄吹男屡裕蛐牡桌锞褪且桓霾环涞娜恕K?br>定要弄明白这个现象背后隐藏的真相。
由此，把握机遇的探索旅程开始了……ii2+j, 百拇医药
■把握机遇ii2+j, 百拇医药
科研上的成功，实力与机遇往往共同扮演着基石的角色。有些时候，发现并把握机遇的能力往往发挥着更为关键的作用。邱晓彦就是这样一个能把握机遇的人!ii2+j, 百拇医药
1992年底，她考上了我国免疫学权威学者之一、白求恩医科大学杨贵贞教授的博士，踏上了专职从事免疫学研究的新征程，同时也意味着她进入了把握上述机遇的攻坚阶段。ii2+j, 百拇医药
在读博士期间，她获得了赴日本大阪大学进修1年的机会。在该校分子生物学实验室主任衫野明雄教授的指导下，她提前四个月完成了进修研究课题。剩下的时间干什么呢？邱晓彦向衫野明雄教授提出利用他们的实验室“进一步证实Ig样物质是否在癌细胞内存在”的想法。尽管衫野明雄教授不精通免疫学研究，但当他看到邱晓彦事先就从国内带过去的实验标本时，他被感动了!在这样一番强烈的求知欲面前，他看到了这个中国女性的坚韧毅力和智慧。除了提供必要的实验条件外，他还千方百计地为邱晓彦提供了日本人的肿瘤组织标本。ii2+j, 百拇医药
通过对多份中国人、日本人的癌组织标本的检测，邱晓彦利用SouthernBlot方法(一种检测细胞基因组重排与否的方法)检测到癌细胞中胞浆蛋白的基因发生了重排，这种蛋白与通常意义上的Ig具有一致的分子结构。她将这种胞浆蛋白命名为Ig样蛋白。ii2+j, 百拇医药
接下来要解决的是这种Ig样蛋白的来源问题。在正常情况下，细胞外的Ig可通过某些特定的上皮细胞膜上多聚Ig受体被转运到细胞内。在癌细胞上是否存在这样的转运通道呢？理论上并没有获得相应的支持。那么，这种Ig样蛋白是癌细胞本身产生的？可这又是免疫学理论所不能接受的。ii2+j, 百拇医药
四个月很快就过去了，这些深层次的问题被带回了国内。她的博士学位课题就是要解决这些难题。ii2+j, 百拇医药
■源头创新ii2+j, 百拇医药
回国后的邱晓彦承受了巨大的压力。她要做的这一研究有悖于传统理论，所以，她的行为很快就被一些同道称为“离经叛道”、“标新立异”，有的人更是直白，说她是“无知者无畏”。要知道，理论上都不支持的研究，一旦出现可笑的结论，她的科研生涯就到头了。ii2+j, 百拇医药
压力有时也是动力。邱晓彦在实验经费异常紧张的情况下，顶着各方面的压力，终于在1996年完成了“癌细胞内呈现的Ig样蛋白及Ig基因结构分析”这一博士论文。研究结果提示，这种Ig样蛋白应为Ig基因产物。这一结果冲破了免疫学传统理论中Ig的来源受限于B细胞和浆细胞的束缚。
“孤军作战”的邱晓彦，在博士学位论文评审中竟意外地得到国内一些重量级免疫专家，如中国医科院肿瘤研究所的张友会教授、同济医科大学的龚非力教授等的支持和高度评价。原因很简单，张友会教授等也曾观察到这一不寻常的现象，因各种原因而没有进行追踪研究一直是他的遗憾。现在，邱晓彦递呈上厚厚的一叠研究资料，怎能不让这些爱才如命的老学者感慨万千呢？?e, 百拇医药
该论文在国内学术刊物上发表后，邱晓彦原以为会遭受排山倒海式的质疑，可出乎意料，一切显得风平浪静!多数人回避这个话题的沉默局面，让她忐忑不安：难道这些研究没有任何实际意义和价值？?e, 百拇医药
她回忆说，那段时间的压力很大，日子不好过。但还是挺过来了!?e, 百拇医药
1996年到1998年间，邱晓彦进入军事医学科学院博士后工作站，在唐佩弦教授的支持下仍然继续该课题的研究。此时，她开始有了不再孤单的感觉，有一些学者加入到这一研究领域中来。“终于，不再是我一个人背负着‘无知者无畏’的压力了。”回想这些，她感到的是一半欣慰，一半酸楚。?e, 百拇医药
在博士后工作站，研究进入转折阶段。她开始纯化Ig样蛋白，并检测其序列；扩大癌细胞系的研究范围，在肝癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌等10多种癌细胞系中发现了这一不寻常现象的普遍意义。从mRNA水平，她采用NorthernBlot方法发现了癌细胞中Ig样蛋白的基因转录体的存在，提示这种Ig样蛋白是癌细胞内部产生的，进而用无血清培养方法证明它确实是癌细胞内源性的。?e, 百拇医药
1998年，在张友会教授等专家的奔走呼吁下，国家自然科学基金委员会将该研究课题作为重点项目予以扶持。中国医科骸⒄憬笱А⒅心洗笱已芯炕?br>构共同参与到这一重点项目当中，相互促进和提高。邱晓彦成为该课题组的主要负责人之一，带着这一课题的相关部分，她进入了北京大学医学部。?e, 百拇医药
在北京大学医学部，国家自然科学基金的资助和陈慰峰院士、马大龙教授等专家的支持使她如虎添翼，她的研究开始集中于做蛋白序列分析。利用癌细胞系做全长的转录，检测Ig蛋白最具典型特征的V-D-J序列并进行蛋白测序。在检测了10多个氨基酸后，她长长地舒了口气，结论出来了：Ig样蛋白就是Ig之一。?e, 百拇医药
她领导的课题组经过大量的实验，发现除了B细胞及浆细胞外，多种上皮来源的癌细胞及部分正常的上皮细胞可产生Ig；这些癌细胞表达的Ig基因可变区，其V-D-J片断的使用具有倾向性；并且，当Ig基因特异的反义寡核苷酸或抗人IgG抗体作用于这些上皮来源的癌传代细胞时，可发生明显的细胞凋亡和生长抑制；同样，这种抗人IgG抗体也可明显抑制人上皮来源癌细胞在裸鼠体内的生长。这些实验结果提示，非B细胞来源的Ig具有生长因子样活性，可促进癌细胞的生长和生存。这些研究结论是她和她的研究团队在国际上最先得出的，而国外对此还停留在猜疑和观望阶段。?e, 百拇医药
邱晓彦及其课题组所取得的新进展在《CancerResearch》上发表后，国内外部分免疫学专家纷纷表示，这一源头创新的重大成果，对现有的免疫学经典理论提出了挑战和修正，使人们从崭新的角度来重新认识人体的免疫系统及其功能，重新评价肿瘤的生物学特性。在这一研究基础上，科研人员可进一步分析Ig的结构与功能，了解肿瘤的发生发展，并进行以肿瘤细胞表达的Ig分子为靶点的肿瘤生物学治疗的研究。?e, 百拇医药
在科研发展的大道上，每一处风景都是日新月异；在追求创新的浪潮中，每一朵浪花都散发着迷人的风采。科研人员应珍惜一寸光阴抓住每一个机遇，用智慧、毅力和胆识不断耕耘和收获。?e, 百拇医药
邱晓彦知道，研究论文在国际上发表了，并不等于这方面的研究已经结束。癌细胞或其他非免疫细胞产生的Ig与B细胞产生的Ig在临床上的意义是怎样的？新发现的Ig的功能和发挥其功能的途径、方式有什么特点？一系列后续的疑问还需要深入研究，可后续的研究经费还没有着落。国外如果在这一关键时刻抢了先，那10多年的心血岂不付诸东流？?e, 百拇医药
邱晓彦略带忧郁的眼神，流露出对这项原创性研究前景的期望和一丝迷茫……?e, 百拇医药
■本报记者 徐述湘(徐述湘 )
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邱晓彦，黑龙江人，在全国恢复高考后第一批考上了大学。毕业后，她在母校——黑龙江中医学院从事病理科的临床病理诊断工作。1985年底，她到白求恩医科大学攻读硕士学位，主修专业是免疫病理。拿到硕士学位后，她回到原单位继续从事临床病理诊断工作。如果没有后来的一次偶然发现，邱晓彦的工作可能就在这样一种再平常不过的“按部就班”当中延续下去了……7wl, http://www.100md.com
1989年，她在做一项与“桥本氏甲状腺炎”有关的免疫病理研究过程中发现，作为对照组的乳腺癌组织中出现了与通常不同的现象：乳腺癌组织中出现了原只存在于浆细胞中的抗人IgG抗体阳性反应，其中癌细胞的表现最强，与其邻近的正常细胞(没有癌变的)有弱阳性反应，周边正常细胞则没有这种反应。7wl, http://www.100md.com
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■本报记者 徐述湘(徐述湘 )