关闭突变选择窗——解放军总医院王睿教授谈防病菌耐药
在抗菌药物治疗中，防止病原菌耐药一直是棘手的问题。1999年以来，两个新概念的提出为耐药机制研究开辟了新的领域，即防突变浓度(MPC)和突变选择窗(MSW)。通过调整用药策略，以关闭或尽量缩小MSW，是减少病原菌耐药的一条新的思路。日前，解放军总医院临床药理药学研究室主任王睿教授向记者解答了基于MSW的相关治疗策略。f$sh, 百拇医药
■MPC和MSWf$sh, 百拇医药
王睿教授解释说，病原菌产生耐药，有两个条件，耐药突变菌株产生并在菌群中得到选择性优势扩增。自发的遗传变异通常发生在应用抗菌药物治疗之前，目前人们还无法阻断这种突变菌株的产生。而耐药突变菌株如果没有得到选择性扩增，很容易被宿主防御系统清除。MPC就是严格防止耐药突变菌株被选择性扩增所需的最低抗菌药物浓度。f$sh, 百拇医药
以往认为，只有抗菌药血药浓度高于最低抑菌浓度(MIC)，才能发挥良好的抗菌作用。这种治疗策略着眼于“控制感染”，剂量低、毒副作用小，易耐受，但是细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增。如果抗菌药达到较高的临界浓度，病原菌要生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，但由于同时发生两次耐药突变的频率极低，因此，这样的耐药突变菌株出现的可能性微乎其微。MPC的概念就是依据这一想法，提高药物浓度，抑制单步耐药突变菌株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决细菌耐药问题。f$sh, 百拇医药
以氟喹诺酮(FQ)类药物的研究为例，在实验中，随着FQ药物浓度逐渐增加，细菌恢复生长的菌落数出现两次明显下降。第一次下降归因于药物抑制了大部分野生型药物敏感菌的生长；随着药物浓度增加，药物敏感菌株被杀死或抑制，耐药突变菌株被选择出来，这一阶段菌落数逐渐减少并维持在相对稳定的水平(平台期)；随着药物浓度进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直至药物浓度增高到某一限度时，琼脂平板中没有菌落生长，表明这一浓度阻断了单步耐药突变菌株的生长，该浓度即为MPC。f$sh, 百拇医药
王睿教授介绍，“突变选择窗”(MSW)就是以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围。MSW理论区别于传统药效学理论，后者认为，在抗菌药物浓度低于MIC时会导致耐药；前者认为，当药物浓度低于MIC时，由于药物浓度较低而未作用于耐药突变菌群，因此不会产生耐药，但也不能达到预期的治疗目的。当药物浓度高于MPC时，由于病菌必须同时产生两种或两种以上耐药突变才能生长，因此也不可能产生耐药。只有当药物浓度在MIC和MPC之间时，耐药突变菌株才被选择性扩增。
■关闭或缩小MSWp9., 百拇医药
MSW概念的提出，提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩增的新思路，也给抗菌药物治疗和新药研发提出了新的要求。这种理论认为，药物浓度如果在MSW内，将出现耐药突变。所以，临床使用抗菌药物时候，应关闭或尽量缩小MSW。p9., 百拇医药
缩小MSW的方法有两个：一是缩短血浆药物浓度在MSW中的时间，就是使药物快速达峰浓度而通过MSW，并使其余的治疗时间保衷贛PC浓度之上，从而最大限度地缩短突变选择的时间。二是减少MPC和MIC的差距，选择更理想的药物(低MPC、窄MSW)。比如，C-8-甲氧基FQ较C-8-氢FQ具有较低的MPC，前者对于大肠埃希菌，可提高野生型敏感菌的MIC，因此，C-8-甲氧基FQ较C-8-氢FQ的突变选择窗窄。p9., 百拇医药
王教授说，临床还可以通过联合用药关闭MSW。对大多数药物来说，要获得血浆或组织液药物浓度超过MPC是很困难的，该浓度还可能引起患者严重的毒性反应。例如，大多数一线抗结核药物，均有很高的MPC，即使病人有很好的耐受性及依从性，也很难使血药浓度达到MPC。但是，当两种不同作用机制的抗菌药物联合应用并同时处于各自的MIC之上时，即使它们的MPC都很高，但是病原菌须同时发生两种耐药突变才能生长，造成MSW关闭。p9., 百拇医药
■联合用药也要防耐药p9., 百拇医药
王睿教授指出，治疗结核病的经验表明，即使两药联用也可能选择出耐药突变菌株。这种耐药的出现常常是由于对治疗方案的依从性不好，抗菌药物浓度反复下降到MIC之下，病原菌(突变菌和野生菌)得以生长，从而出现更多的自发耐药突变菌。当再次进行抗菌药物治疗时，耐药突变菌株被选择性扩增。但是，即使依从性好，也存在几种药物联用而治疗失败的情况。其原因是：两种药物的药代动力图不完全重叠而使MSW开放：两种药物的浓度在不同的时间内大于各自的MIC；由于药物浓度的波动而使MSW开放：一种药物浓度暂时性低于其MIC，而另一种药物仍在其MIC之上；药物的MIC提高或组织/血浆药物浓度波动而使MSW开放；由于一种耐药突变而导致病原菌多药耐药，如外排系统的突变可导致对多种不同类型的抗菌药物同时耐药。因此，当几种不同作用机制的药物有类似的药代动力学时，通过剂量和处方管理使几种药物在治疗过程中一直保持在各自的MIC之上，才能达到理想的治疗效果。p9., 百拇医药
■相关链接：p9., 百拇医药
防突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)：防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。p9., 百拇医药
突变选择窗(mutantselectionwindow,MSW)：MIC与MPC之间的浓度范围即定义为MSW。指致耐药突变菌株选择性扩增的抗菌药物浓度范围。p9., 百拇医药
■本报记者 马艳红(马艳红 )
■MPC和MSWf$sh, 百拇医药
王睿教授解释说，病原菌产生耐药，有两个条件，耐药突变菌株产生并在菌群中得到选择性优势扩增。自发的遗传变异通常发生在应用抗菌药物治疗之前，目前人们还无法阻断这种突变菌株的产生。而耐药突变菌株如果没有得到选择性扩增，很容易被宿主防御系统清除。MPC就是严格防止耐药突变菌株被选择性扩增所需的最低抗菌药物浓度。f$sh, 百拇医药
以往认为，只有抗菌药血药浓度高于最低抑菌浓度(MIC)，才能发挥良好的抗菌作用。这种治疗策略着眼于“控制感染”，剂量低、毒副作用小，易耐受，但是细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增。如果抗菌药达到较高的临界浓度，病原菌要生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，但由于同时发生两次耐药突变的频率极低，因此，这样的耐药突变菌株出现的可能性微乎其微。MPC的概念就是依据这一想法，提高药物浓度，抑制单步耐药突变菌株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决细菌耐药问题。f$sh, 百拇医药
以氟喹诺酮(FQ)类药物的研究为例，在实验中，随着FQ药物浓度逐渐增加，细菌恢复生长的菌落数出现两次明显下降。第一次下降归因于药物抑制了大部分野生型药物敏感菌的生长；随着药物浓度增加，药物敏感菌株被杀死或抑制，耐药突变菌株被选择出来，这一阶段菌落数逐渐减少并维持在相对稳定的水平(平台期)；随着药物浓度进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直至药物浓度增高到某一限度时，琼脂平板中没有菌落生长，表明这一浓度阻断了单步耐药突变菌株的生长，该浓度即为MPC。f$sh, 百拇医药
王睿教授介绍，“突变选择窗”(MSW)就是以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围。MSW理论区别于传统药效学理论，后者认为，在抗菌药物浓度低于MIC时会导致耐药；前者认为，当药物浓度低于MIC时，由于药物浓度较低而未作用于耐药突变菌群，因此不会产生耐药，但也不能达到预期的治疗目的。当药物浓度高于MPC时，由于病菌必须同时产生两种或两种以上耐药突变才能生长，因此也不可能产生耐药。只有当药物浓度在MIC和MPC之间时，耐药突变菌株才被选择性扩增。
■关闭或缩小MSWp9., 百拇医药
MSW概念的提出，提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩增的新思路，也给抗菌药物治疗和新药研发提出了新的要求。这种理论认为，药物浓度如果在MSW内，将出现耐药突变。所以，临床使用抗菌药物时候，应关闭或尽量缩小MSW。p9., 百拇医药
缩小MSW的方法有两个：一是缩短血浆药物浓度在MSW中的时间，就是使药物快速达峰浓度而通过MSW，并使其余的治疗时间保衷贛PC浓度之上，从而最大限度地缩短突变选择的时间。二是减少MPC和MIC的差距，选择更理想的药物(低MPC、窄MSW)。比如，C-8-甲氧基FQ较C-8-氢FQ具有较低的MPC，前者对于大肠埃希菌，可提高野生型敏感菌的MIC，因此，C-8-甲氧基FQ较C-8-氢FQ的突变选择窗窄。p9., 百拇医药
王教授说，临床还可以通过联合用药关闭MSW。对大多数药物来说，要获得血浆或组织液药物浓度超过MPC是很困难的，该浓度还可能引起患者严重的毒性反应。例如，大多数一线抗结核药物，均有很高的MPC，即使病人有很好的耐受性及依从性，也很难使血药浓度达到MPC。但是，当两种不同作用机制的抗菌药物联合应用并同时处于各自的MIC之上时，即使它们的MPC都很高，但是病原菌须同时发生两种耐药突变才能生长，造成MSW关闭。p9., 百拇医药
■联合用药也要防耐药p9., 百拇医药
王睿教授指出，治疗结核病的经验表明，即使两药联用也可能选择出耐药突变菌株。这种耐药的出现常常是由于对治疗方案的依从性不好，抗菌药物浓度反复下降到MIC之下，病原菌(突变菌和野生菌)得以生长，从而出现更多的自发耐药突变菌。当再次进行抗菌药物治疗时，耐药突变菌株被选择性扩增。但是，即使依从性好，也存在几种药物联用而治疗失败的情况。其原因是：两种药物的药代动力图不完全重叠而使MSW开放：两种药物的浓度在不同的时间内大于各自的MIC；由于药物浓度的波动而使MSW开放：一种药物浓度暂时性低于其MIC，而另一种药物仍在其MIC之上；药物的MIC提高或组织/血浆药物浓度波动而使MSW开放；由于一种耐药突变而导致病原菌多药耐药，如外排系统的突变可导致对多种不同类型的抗菌药物同时耐药。因此，当几种不同作用机制的药物有类似的药代动力学时，通过剂量和处方管理使几种药物在治疗过程中一直保持在各自的MIC之上，才能达到理想的治疗效果。p9., 百拇医药
■相关链接：p9., 百拇医药
防突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)：防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。p9., 百拇医药
突变选择窗(mutantselectionwindow,MSW)：MIC与MPC之间的浓度范围即定义为MSW。指致耐药突变菌株选择性扩增的抗菌药物浓度范围。p9., 百拇医药
■本报记者 马艳红(马艳红 )