中药注射剂非临床安全性研究应进行的三项试验
1994年卫生部药政管理局制定的《中药新药毒理学研究指南》中未对中药注射剂的安全性评价单独提出要求。直到1999年国家药品监督管理局颁发的《中药注射剂研究的技术要求凡趴贾厥又幸┳⑸浼涟踩约爸柿靠煽匦缘钠兰郏?br>制剂安全性评价中除要求研发单位进行溶血试验、刺激试验(血管及肌肉)及I型过敏反应的全身主动过敏试验外，开始要求研发单位进行皮肤被动过敏试验，并要求研发单位根据药物的作用特点，选择其它评价过敏反应的试验。r:%t), 百拇医药
但多年来，大多数申报资料中依然存在较多问题，集中反映在对中药注射剂过敏试验的重视不够，许多资料仅仅是为完成申报资料所要求的项目，并未针对各个品种的特点进行严格、全面和系统的研究和评价。如对含动物或植物蛋白的注射剂仅进行一般的过敏试验；有些资料中对过敏试验意义的认识、理解，以及评价方法的选择和使用存在明显的偏差；多数研究未进行皮肤被动过敏试验，且有许多试验中存在对该试验的认识不清或实验方法错误(或不规范)等情况，因而导致该部分试验资料的不合格率很高。另外，因评价方法学的限制及动物与人种属差异性等原因，目前我国中药注射剂非临床安全性评价还存在不全面、不系统、不完善等问题，还达不到客观、准确预测其临床安全性的目的。r:%t), 百拇医药
中药注射剂非临床安全性研究中除应充分重视质量可控性方面的研究外，还应尽可能地运用多种试验方法，从可能发生不良反应的多个环节和角度进行系统、全面的安全性综合研究，为临床提供客观、可靠、完整、具有一定指导意义的安全性评价资料。我们认为，研发单位在进行中药注射剂非临床安全性评价时应注意以下几方面的问题。r:%t), 百拇医药
■——关于过敏试验r:%t), 百拇医药
第一，研发单位应根据受试物的特点和具体情况，进行制剂安全性的全面评价，即除了进行常规的I型过敏反应试验外，还应选择进行其他类型的过敏反应试验。r:%t), 百拇医药
第二，研发单位应重视┘亮亢透┧俣榷远锕舴从Ψ⑸挠跋臁M?br>过对中药不良反应资料的分析发现，临床因注射剂引发的不良反应常发生于给药浓度过高和速度过快时。因此，研究者在进行实验研究时对此种现象应予以重视，应在非临床安全性评价中进行相关的对比性研究，如犬长毒试验中观察注射速度和给药剂量对不良反应发生的影响等。r:%t), 百拇医药
第三，一般认为豚鼠是进行过敏性试验的最敏感动物，但因其与人类存在较大的种属差异，存在非临床注射剂安全性评价中过敏反应的高阴性率与临床反应的高阳性率的差异，即相关性较差，并不能完全反映人的情况。而这种由于过敏反应种属差异性所造成的对药物临床毒副作用预测的偏差是一个世界范谒?br>临的共同难题，目前尚无理想的解决方法。因此，要解决这一问题，现实办法是尽可能地进行多方面的探索性研究。
第四，鉴于中药注射剂临床配伍应用时常发生过敏反应的现象，因此建议在临床中应尽量避免中药注射剂与其它药物联合应用。若临床试验时研究者拟将中药注射剂与其他药物联合应用，则应在非临床安全性评价中按临床应用的实际情况进行联合用药的安全性研究。m6#3i, 百拇医药
第五，由于中药注射剂常含有多种成分，不可避免地存在化学成分相互作用而产生过敏反应或交叉过敏反应等潜在危险。此外，也发现有些中药注射剂引发的过敏反应是发生于第一次给药，即无用药史，缺乏致敏过程，当然也不能排除所含未知成分或杂质等(以往有过接触)等引发的可能性。因此，研究者应重视对未知成分的探索研究；应在非临床药效评价时重视中药注射剂中重要成分或主要药效成分的代谢研究，以期明确其代谢产物及其抗原性，一旦发现过敏反应，可对过敏原因的寻找及过敏反应发生机理的认识提供重要的信息。m6#3i, 百拇医药
■——关于刺激性试验m6#3i, 百拇医药
中药注射剂的血管刺激性是直接影响病人用药依从性和治疗方案能否顺利进行的因素，因此血管刺激性评价对于指导临床用药有很重要的作用。但在非临床动物试验中，常因实验方法学问题或单次(或几次)给药，多不能表现出血管刺激性；而在临床应用时，多次给药且在一定浓度下则可出现明显的刺激性，可见，提示药物浓度和给药次数均与药物的血管刺激性密切有关。因此，建议研究人员在进行非临床安全性评价中关注受试物的浓度、给药次数的选择等问题。m6#3i, 百拇医药
■——关于溶血性试验m6#3i, 百拇医药
多年来，因实验方法学等方面的原因，体外试管溶血试验的评价方法也存在橇俅踩苎匝橐跣越峁俅灿τ弥腥从醒粜越峁南喙乇ǖ溃虼私ㄒ檠?br>究人员在进行非临床研究中，在利用常规方法的同时，也要结合其他试验方法，特别是在静脉给药长期毒性试验中增加相关指标的检查，以综合评价中药注射剂的溶血性，增加与临床用药结果相关性的认识。另外，在现实中，即使是同一厂家的同一药物，不同批号的产品，溶血度也有很大差异，因此，在非临床溶血性试验时，研究人员至少应进行3批制剂样品的溶血性试验，以观察批次之间的差异性。m6#3i, 百拇医药
随着对中药注射剂不良反应认识程度的加深，我国新颁布的《药品注册管理办法》对有关中药注射剂的问题给予了高度重视，并对中药注射剂的技术要求越来越高，目的就是为了保证中药注射剂的质量和临床使用的有效性和安全性。然而，鉴于中药注射剂的复杂性，要切实达到这一目标还需进行大量的探索性研究和相关基础研究，只有这样，才能不断完善中药注射剂的研制规程和审评技术要求。m6#3i, 百拇医药
□国家食品药品监督管理局药品审评中心 韩玲 朱家谷(韩玲；朱家谷 )
但多年来，大多数申报资料中依然存在较多问题，集中反映在对中药注射剂过敏试验的重视不够，许多资料仅仅是为完成申报资料所要求的项目，并未针对各个品种的特点进行严格、全面和系统的研究和评价。如对含动物或植物蛋白的注射剂仅进行一般的过敏试验；有些资料中对过敏试验意义的认识、理解，以及评价方法的选择和使用存在明显的偏差；多数研究未进行皮肤被动过敏试验，且有许多试验中存在对该试验的认识不清或实验方法错误(或不规范)等情况，因而导致该部分试验资料的不合格率很高。另外，因评价方法学的限制及动物与人种属差异性等原因，目前我国中药注射剂非临床安全性评价还存在不全面、不系统、不完善等问题，还达不到客观、准确预测其临床安全性的目的。r:%t), 百拇医药
中药注射剂非临床安全性研究中除应充分重视质量可控性方面的研究外，还应尽可能地运用多种试验方法，从可能发生不良反应的多个环节和角度进行系统、全面的安全性综合研究，为临床提供客观、可靠、完整、具有一定指导意义的安全性评价资料。我们认为，研发单位在进行中药注射剂非临床安全性评价时应注意以下几方面的问题。r:%t), 百拇医药
■——关于过敏试验r:%t), 百拇医药
第一，研发单位应根据受试物的特点和具体情况，进行制剂安全性的全面评价，即除了进行常规的I型过敏反应试验外，还应选择进行其他类型的过敏反应试验。r:%t), 百拇医药
第二，研发单位应重视┘亮亢透┧俣榷远锕舴从Ψ⑸挠跋臁M?br>过对中药不良反应资料的分析发现，临床因注射剂引发的不良反应常发生于给药浓度过高和速度过快时。因此，研究者在进行实验研究时对此种现象应予以重视，应在非临床安全性评价中进行相关的对比性研究，如犬长毒试验中观察注射速度和给药剂量对不良反应发生的影响等。r:%t), 百拇医药
第三，一般认为豚鼠是进行过敏性试验的最敏感动物，但因其与人类存在较大的种属差异，存在非临床注射剂安全性评价中过敏反应的高阴性率与临床反应的高阳性率的差异，即相关性较差，并不能完全反映人的情况。而这种由于过敏反应种属差异性所造成的对药物临床毒副作用预测的偏差是一个世界范谒?br>临的共同难题，目前尚无理想的解决方法。因此，要解决这一问题，现实办法是尽可能地进行多方面的探索性研究。
第四，鉴于中药注射剂临床配伍应用时常发生过敏反应的现象，因此建议在临床中应尽量避免中药注射剂与其它药物联合应用。若临床试验时研究者拟将中药注射剂与其他药物联合应用，则应在非临床安全性评价中按临床应用的实际情况进行联合用药的安全性研究。m6#3i, 百拇医药
第五，由于中药注射剂常含有多种成分，不可避免地存在化学成分相互作用而产生过敏反应或交叉过敏反应等潜在危险。此外，也发现有些中药注射剂引发的过敏反应是发生于第一次给药，即无用药史，缺乏致敏过程，当然也不能排除所含未知成分或杂质等(以往有过接触)等引发的可能性。因此，研究者应重视对未知成分的探索研究；应在非临床药效评价时重视中药注射剂中重要成分或主要药效成分的代谢研究，以期明确其代谢产物及其抗原性，一旦发现过敏反应，可对过敏原因的寻找及过敏反应发生机理的认识提供重要的信息。m6#3i, 百拇医药
■——关于刺激性试验m6#3i, 百拇医药
中药注射剂的血管刺激性是直接影响病人用药依从性和治疗方案能否顺利进行的因素，因此血管刺激性评价对于指导临床用药有很重要的作用。但在非临床动物试验中，常因实验方法学问题或单次(或几次)给药，多不能表现出血管刺激性；而在临床应用时，多次给药且在一定浓度下则可出现明显的刺激性，可见，提示药物浓度和给药次数均与药物的血管刺激性密切有关。因此，建议研究人员在进行非临床安全性评价中关注受试物的浓度、给药次数的选择等问题。m6#3i, 百拇医药
■——关于溶血性试验m6#3i, 百拇医药
多年来，因实验方法学等方面的原因，体外试管溶血试验的评价方法也存在橇俅踩苎匝橐跣越峁俅灿τ弥腥从醒粜越峁南喙乇ǖ溃虼私ㄒ檠?br>究人员在进行非临床研究中，在利用常规方法的同时，也要结合其他试验方法，特别是在静脉给药长期毒性试验中增加相关指标的检查，以综合评价中药注射剂的溶血性，增加与临床用药结果相关性的认识。另外，在现实中，即使是同一厂家的同一药物，不同批号的产品，溶血度也有很大差异，因此，在非临床溶血性试验时，研究人员至少应进行3批制剂样品的溶血性试验，以观察批次之间的差异性。m6#3i, 百拇医药
随着对中药注射剂不良反应认识程度的加深，我国新颁布的《药品注册管理办法》对有关中药注射剂的问题给予了高度重视，并对中药注射剂的技术要求越来越高，目的就是为了保证中药注射剂的质量和临床使用的有效性和安全性。然而，鉴于中药注射剂的复杂性，要切实达到这一目标还需进行大量的探索性研究和相关基础研究，只有这样，才能不断完善中药注射剂的研制规程和审评技术要求。m6#3i, 百拇医药
□国家食品药品监督管理局药品审评中心 韩玲 朱家谷(韩玲；朱家谷 )