水蛭活性成分岂能张冠李戴
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2004年8月12日
由“水蛭”系列制剂说明书引发的思考
本报记者 和平
中国中医药报 与中成药说明书中言简意赅的“不良反应”相比，有些中成药对其主要成分及药理作用的描述却异常“详尽”。由于OTC药品说明书的受众主要是普通老百姓，他们对各种有点“玄”的学术名词只有“敬畏”，却毫无分辨能力。大概介绍的越多、越细，这药就应该研究的越深入，也就越可靠吧。正是人们这种对科学的“敬畏”精神给了药品说明书“想说就说”的灵感。
事件引擎
近日，多年从事水蛭研究的中国中医研究院基础所欧兴长研究员告诉记者，偶然间，他在两份中成药说明书中看到这样的描述：
其一：
【药品名称】品名：活血通脉胶囊
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【主要成分】水蛭。本品含多种抗凝溶栓的活性成分：水蛭素、裂纤酶、待可森等。……其它：多种蛋白酶抑制剂等。
其二：
【药品名称】品名：脑血康口服液
【主要成分】水蛭素
对此，欧兴长研究员提出异议：
在第一份说明书中，其“主要成分”项内标出的药材是水蛭，但究竟是哪种水蛭却并未说明。他说，世界上的蛭类有数百种之多，中国也有近百种，而不同蛭类所含的活性成分也各不相同(相关内容见7版《水蛭活血有效成分研究概况》一文)。我国药典上仅收载了三种药用水蛭：蚂蝗(即宽体金线蛭，Whitmania pigra)、柳叶蚂蝗(即尖细金线蛭，Whitmania acranulata)和水蛭(即日本医蛭，Hirudo nipponia)，而有关这三种水蛭的活性成分国内外均未见报道。而水蛭素(hirudin)是自欧洲医蛭(Hirudo medicinalis)中分离出来的一种多肽，裂纤酶(hementin)是从南美巨人水蛭(Haementeria ghitianii)中提取的一种中性金属蛋白酶，而待可森(decorsin)则是存在于北美水蛭(Macrobdella decora)中的一种抑制血小板聚集的活性成分。他强调，这几种活性成分与我国药典收载的三种水蛭毫无关系。那么，第一份说明书中所标出的药材水蛭究竟是哪种水蛭？两份说明书中所列出的这几种活性成分究竟有什么科学依据？值得商榷。
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破解“水蛭”系列制剂主要成分之谜
早在上世纪80年代，欧兴长研究员在与吉林省公主岭市红光制药厂合作研制脑血康口服液时，其本人即负责药学部分的研究，作为国内“脑血康”系列制剂的原创人员之一，他对脑血康口服液不可谓不熟悉。他说，脑血康口服液的原料药是宽体金线蛭(即蚂蝗)，当时，就是因为没有发现其中的有效成分或主要成分，所以才未进行含量测定。在《中华人民共和国卫生部部标准》的“脑血康口服液”项内，记者也的确没有看到有关“含量测定”的记载，但在该项末尾处，记者却看到有关“原药材水蛭的来源为中国药典1990年版一部水蛭项下的水蛭科动物蚂蝗Whitmania pigra whitwan的干燥体”的描述。欧兴长研究员说，水蛭素是活体水蛭唾液腺中的抗凝物质，而脑血康则由宽体金线蛭的干品制成，从这一点上也印证了欧兴长研究员对脑血康有效成分为“水蛭素”的质疑。
业内人士都清楚，如果原药材的主要有效成分确定，在制订制剂质量标准时是一定要对其进行“含量测定”的，“成分鉴别”就更不用说了。所以，我们假设上述两份说明书中有关“主要成分”的提法成立，那么，在其质量标准中必然要体现该主要成分的含量测定，或至少要有主要成分的鉴别。据此，记者查阅了以水蛭为主要原料药的“脑血康”系列制剂《国家食品药品监督管理局国家标准》。记者看到，由吉林省通化东宝永健制药厂提出的“脑血康片”质量标准以及由北京华荣制药有限责任公司提出的“脑血康滴丸”质量标准中，在“鉴别”项下，其制剂均与原药材作为对照作了色谱鉴别，而不是与“水蛭素”；在“含量测定”项下，其检测指标均为“含氮量”，而亦非“水蛭素”。为何质量标准中“成分鉴别”与“含量测定”均未见“水蛭素”的身影，却有个别药厂在药品说明书中明明白白地写上“主要成分：水蛭素”，甚至溶纤素、裂纤酶、待可森等等？
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没有试验数据，就用文献“说话”，表面上看起来这也是无可厚非的事。但重要的是，采用文献必须尊重客观事实!
在欧兴长研究员与陈可冀院士共同主编、1994年中医古籍出版社出版的《水蛭的临床及研究进展》中，欧兴长研究员在国内首次将Hementin和Dcorsin译成中文“裂纤酶”和“待可森”。经查阅大量国内外文献，在《中国中医基础医学杂志》1997年第二期上，欧兴长研究员又发表了“水蛭活血有效成分研究概况”一文，详细综述了各种水蛭的主要活性成分的主要活性及其所属蛭类。在采访中，欧兴长研究员再次向记者强调，水蛭素并不是所有蛭类动物共同拥有的物质，现代研究发现，非吸血水蛭是不含水蛭素的。
那么，我国药典中所载的三种药用水蛭是否属于吸血水蛭？国际水蛭科学家协会理事、中国科学院水生生物研究所杨潼教授编著的《中国动物志·环节动物门·蛭纲》中载：日本医蛭是以吸食人、畜和蛙的血液为生，是我国水田地区重要的恶吸血种类；尖细金线蛭以水蚯蚓和昆虫幼虫为食，不发达的颚虽能刺破皮肤，但不能吸血；宽体金线蛭取食螺类，其有效成分及药效是否与日本医蛭相同尚不清楚。可见，我国药典中所载的三种水蛭中，只有日本医蛭是可以确定具有吸血作用的蛭类，欧兴长研究员说，可以肯定，以宽体金线蛭入药的“脑血康”系列制剂其抗凝活性成分并不是水蛭素。
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药品说明书亟需规范
为什么已经上市的同类药物之间其说明书却存在很大的差异(大多数脑血康制剂标明的有效成分是水蛭)？中药说明书的主要成分应该标出药味名称，还是有效成分名称？谁又为药品说明书把关？记者就此问题电话采访了某省药品监督管理局注册司的官员，他说，由于药品说明书相对于新药申报资料的其他部分其技术含量相对比较低，所以往往不是审核一个新药的重点部分。一般来讲，中药说明书的主要成分应该以标出药味名称为宜。而且他认为，最终为药品说明书负责的应该是企业。
对水蛭研究的理性思考
出现今天这种水蛭素有效成分张冠李戴的现象，一方面可以说明水蛭素的确是一种备受推崇的抗凝物质，另一方面也暴露了我国在水蛭研究方面存在的问题──重药理，轻化学。欧兴长研究员说，我国对水蛭化学成分的研究远远滞后于国外，除氨基酸测定外，国内的大部分蛭类均未见有效成分的报道。所以有个别企业把国外其它品种水蛭的活性成分搬到自己产品中的现象也就可想而知了。
此外，欧兴长研究员对我国药典收载的水蛭也提出了他的看法。他说，无论是从古典医籍还是现代研究来看，药典中仅收载三种水蛭是不够全面的，这限制了中药水蛭的药材来源。由于各种含水蛭中成药的不断开发、投产，中药水蛭的药材来源日趋紧张。所以，欧兴长研究员建议扩大入药水蛭的品种，比如菲牛蛭，广泛分布于我国沿海各省和海南岛，产量高、个体大、抗凝活性很强，其有效成分也明确，即菲牛蛭素。此外，还有几种山蛭，如天目蛭、海南山蛭等也应考虑入药。
最后，欧兴长研究员强调，如果说明书不能实事求是地给广大患者以正确的信息，那么其结果与虚假广告并无二致。 B04, http://www.100md.com
本报记者 和平
中国中医药报 与中成药说明书中言简意赅的“不良反应”相比，有些中成药对其主要成分及药理作用的描述却异常“详尽”。由于OTC药品说明书的受众主要是普通老百姓，他们对各种有点“玄”的学术名词只有“敬畏”，却毫无分辨能力。大概介绍的越多、越细，这药就应该研究的越深入，也就越可靠吧。正是人们这种对科学的“敬畏”精神给了药品说明书“想说就说”的灵感。
事件引擎
近日，多年从事水蛭研究的中国中医研究院基础所欧兴长研究员告诉记者，偶然间，他在两份中成药说明书中看到这样的描述：
其一：
【药品名称】品名：活血通脉胶囊
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【主要成分】水蛭。本品含多种抗凝溶栓的活性成分：水蛭素、裂纤酶、待可森等。……其它：多种蛋白酶抑制剂等。
其二：
【药品名称】品名：脑血康口服液
【主要成分】水蛭素
对此，欧兴长研究员提出异议：
在第一份说明书中，其“主要成分”项内标出的药材是水蛭，但究竟是哪种水蛭却并未说明。他说，世界上的蛭类有数百种之多，中国也有近百种，而不同蛭类所含的活性成分也各不相同(相关内容见7版《水蛭活血有效成分研究概况》一文)。我国药典上仅收载了三种药用水蛭：蚂蝗(即宽体金线蛭，Whitmania pigra)、柳叶蚂蝗(即尖细金线蛭，Whitmania acranulata)和水蛭(即日本医蛭，Hirudo nipponia)，而有关这三种水蛭的活性成分国内外均未见报道。而水蛭素(hirudin)是自欧洲医蛭(Hirudo medicinalis)中分离出来的一种多肽，裂纤酶(hementin)是从南美巨人水蛭(Haementeria ghitianii)中提取的一种中性金属蛋白酶，而待可森(decorsin)则是存在于北美水蛭(Macrobdella decora)中的一种抑制血小板聚集的活性成分。他强调，这几种活性成分与我国药典收载的三种水蛭毫无关系。那么，第一份说明书中所标出的药材水蛭究竟是哪种水蛭？两份说明书中所列出的这几种活性成分究竟有什么科学依据？值得商榷。
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破解“水蛭”系列制剂主要成分之谜
早在上世纪80年代，欧兴长研究员在与吉林省公主岭市红光制药厂合作研制脑血康口服液时，其本人即负责药学部分的研究，作为国内“脑血康”系列制剂的原创人员之一，他对脑血康口服液不可谓不熟悉。他说，脑血康口服液的原料药是宽体金线蛭(即蚂蝗)，当时，就是因为没有发现其中的有效成分或主要成分，所以才未进行含量测定。在《中华人民共和国卫生部部标准》的“脑血康口服液”项内，记者也的确没有看到有关“含量测定”的记载，但在该项末尾处，记者却看到有关“原药材水蛭的来源为中国药典1990年版一部水蛭项下的水蛭科动物蚂蝗Whitmania pigra whitwan的干燥体”的描述。欧兴长研究员说，水蛭素是活体水蛭唾液腺中的抗凝物质，而脑血康则由宽体金线蛭的干品制成，从这一点上也印证了欧兴长研究员对脑血康有效成分为“水蛭素”的质疑。
业内人士都清楚，如果原药材的主要有效成分确定，在制订制剂质量标准时是一定要对其进行“含量测定”的，“成分鉴别”就更不用说了。所以，我们假设上述两份说明书中有关“主要成分”的提法成立，那么，在其质量标准中必然要体现该主要成分的含量测定，或至少要有主要成分的鉴别。据此，记者查阅了以水蛭为主要原料药的“脑血康”系列制剂《国家食品药品监督管理局国家标准》。记者看到，由吉林省通化东宝永健制药厂提出的“脑血康片”质量标准以及由北京华荣制药有限责任公司提出的“脑血康滴丸”质量标准中，在“鉴别”项下，其制剂均与原药材作为对照作了色谱鉴别，而不是与“水蛭素”；在“含量测定”项下，其检测指标均为“含氮量”，而亦非“水蛭素”。为何质量标准中“成分鉴别”与“含量测定”均未见“水蛭素”的身影，却有个别药厂在药品说明书中明明白白地写上“主要成分：水蛭素”，甚至溶纤素、裂纤酶、待可森等等？
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没有试验数据，就用文献“说话”，表面上看起来这也是无可厚非的事。但重要的是，采用文献必须尊重客观事实!
在欧兴长研究员与陈可冀院士共同主编、1994年中医古籍出版社出版的《水蛭的临床及研究进展》中，欧兴长研究员在国内首次将Hementin和Dcorsin译成中文“裂纤酶”和“待可森”。经查阅大量国内外文献，在《中国中医基础医学杂志》1997年第二期上，欧兴长研究员又发表了“水蛭活血有效成分研究概况”一文，详细综述了各种水蛭的主要活性成分的主要活性及其所属蛭类。在采访中，欧兴长研究员再次向记者强调，水蛭素并不是所有蛭类动物共同拥有的物质，现代研究发现，非吸血水蛭是不含水蛭素的。
那么，我国药典中所载的三种药用水蛭是否属于吸血水蛭？国际水蛭科学家协会理事、中国科学院水生生物研究所杨潼教授编著的《中国动物志·环节动物门·蛭纲》中载：日本医蛭是以吸食人、畜和蛙的血液为生，是我国水田地区重要的恶吸血种类；尖细金线蛭以水蚯蚓和昆虫幼虫为食，不发达的颚虽能刺破皮肤，但不能吸血；宽体金线蛭取食螺类，其有效成分及药效是否与日本医蛭相同尚不清楚。可见，我国药典中所载的三种水蛭中，只有日本医蛭是可以确定具有吸血作用的蛭类，欧兴长研究员说，可以肯定，以宽体金线蛭入药的“脑血康”系列制剂其抗凝活性成分并不是水蛭素。
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药品说明书亟需规范
为什么已经上市的同类药物之间其说明书却存在很大的差异(大多数脑血康制剂标明的有效成分是水蛭)？中药说明书的主要成分应该标出药味名称，还是有效成分名称？谁又为药品说明书把关？记者就此问题电话采访了某省药品监督管理局注册司的官员，他说，由于药品说明书相对于新药申报资料的其他部分其技术含量相对比较低，所以往往不是审核一个新药的重点部分。一般来讲，中药说明书的主要成分应该以标出药味名称为宜。而且他认为，最终为药品说明书负责的应该是企业。
对水蛭研究的理性思考
出现今天这种水蛭素有效成分张冠李戴的现象，一方面可以说明水蛭素的确是一种备受推崇的抗凝物质，另一方面也暴露了我国在水蛭研究方面存在的问题──重药理，轻化学。欧兴长研究员说，我国对水蛭化学成分的研究远远滞后于国外，除氨基酸测定外，国内的大部分蛭类均未见有效成分的报道。所以有个别企业把国外其它品种水蛭的活性成分搬到自己产品中的现象也就可想而知了。
此外，欧兴长研究员对我国药典收载的水蛭也提出了他的看法。他说，无论是从古典医籍还是现代研究来看，药典中仅收载三种水蛭是不够全面的，这限制了中药水蛭的药材来源。由于各种含水蛭中成药的不断开发、投产，中药水蛭的药材来源日趋紧张。所以，欧兴长研究员建议扩大入药水蛭的品种，比如菲牛蛭，广泛分布于我国沿海各省和海南岛，产量高、个体大、抗凝活性很强，其有效成分也明确，即菲牛蛭素。此外，还有几种山蛭，如天目蛭、海南山蛭等也应考虑入药。
最后，欧兴长研究员强调，如果说明书不能实事求是地给广大患者以正确的信息，那么其结果与虚假广告并无二致。 B04, http://www.100md.com