三叶因子1在胃癌及癌前病变胃黏膜中的表达改变
任建林,罗金燕,西安交通大学第二医院消化内科 陕西省西安市 710003
任建林,卢雅丕, 陈建民,王琳,厦门大学医学院第一临床学院福建省厦门市 361004
项目负责人:任建林,361004, 福建省厦门市湖滨南路201号,厦门大学医学院第一临床学院.jianlinr@msn.com
电话:0592-2292017,2292555 传真:0592-2292017
收稿日期:2004-04-22 接受日期:2004-05-09
, 百拇医药
摘要
目的:测定三叶因子1在正常、胃癌、不典型增生及肠化胃黏膜中的表达情况，探讨TFF1在胃癌的发生、发展中的作用及意义.
方法:应用免疫组化方法测定各种条件下胃黏膜中TFF1的表达情况，通过图像分析软件分析其阳性信号平均光密度值了解其表达情况.
结果:胃腺癌患者癌旁组织表达(0.51±0.07)明显高于正常胃黏膜(0.44±0.06，P<0.001)，而腺癌组织的表达强度则与癌组织的分化程度呈正比，分化程度愈低，表达愈弱，低分化腺癌无阳性表达，中、高分化腺癌表达(0.41±0.07)略低于正常黏膜(P>0.05); 不典型增生胃黏膜TFF1表达(0.57±0.03)明显高于正常胃黏膜(P<0.001); 肠化胃黏膜无TFF1阳性表达，但肠上皮化生周围的胃黏膜TFF1表达(0.45±0.07)与正常胃黏膜相比无统计学差异(P>0.05).
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结论:TFF1在癌旁组织及不典型增生胃黏膜中表达增强提示其可能与肿瘤抑制及分化机制有关，而在癌组织中表达减弱，且分化程度越低表达越弱可能与癌组织腺体及细胞破坏、TFF1的分泌减少有关.
任建林,罗金燕, 卢雅丕,陈建民, 王琳.三叶因子1在胃癌及癌前病变胃黏膜中的表达改变.世界华人消化杂志 2004;12(9):2188-2190
0 引言TFF1是三叶因子家族成员之一.三叶因子家族(trefoilfactor family，TFF)是一群主要由胃肠道黏液细胞分泌的小分子多肽.目前已明确三叶因子具有胃肠黏膜保护与修复的作用[1-7]，但其与肿瘤之间的关系尚不完全明确.为此，我们采用免疫组化方法研究TFF1在胃癌、不典型增生及肠化胃黏膜中的表达情况，以期揭示其在胃癌发生发展中的作用.
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1 材料与方法
1.1 材料厦门大学医学院第一临床学院2002-01/2003-06月期间存档的胃镜活检及胃癌根治术后标本蜡块164例，年龄40-70(53.2±6.5)岁.其中，正常胃窦黏膜35例，均行胃镜检查示食管、胃及十二指肠未见异常，病理示大致正常胃黏膜;病理确诊为胃腺癌患者胃癌及癌旁组织38例;病理确诊为不典型增生者36例;病理确诊为肠化胃黏膜者35例;食管鳞癌患者食管癌及癌旁组织20例.
1.2 试剂 鼠抗人TFF1单克隆抗体、S-P超敏试剂盒及DAB显色试剂盒购自福州迈新生物技术开发公司.
1.3 方法 所有标本均经10%甲醛固定，常规脱水、透明、渗蜡、包埋，制成4mm厚连续切片.常规脱蜡至水，采用SP法染色，DAB显色，苏木素复染，吹干，具体操作按照S-P试剂盒说明书进行.阴性对照采用PBS代替一抗，余步骤相同.
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1.4 结果评估 每张切片于100×高倍镜下显微照相，阳性细胞胞质为棕黄色，随机选取20个腺体，采用MoticImaged Advanced 3.0 图像分析软件检测其阳性信号平均光密度值以反映TFF1表达的强弱，光密度值越高，TFF1的表达就越强.采用SPSS10.0统计分析软件进行分析，实验数据以mean±SD表示，采用t检验.
2 结果TFF1主要在胃黏膜腺体细胞胞质中表达，核周聚集最明显，阳性染色呈棕黄色，越接近腔面的细胞阳性染色越深.胃腺癌患者癌旁组织TFF1表达(0.51±0.07)明显高于正常胃黏膜(0.44±0.06，P<0.001)，而腺癌组织的表达强度则与癌组织的分化程度呈正比，分化程度愈低，表达愈弱，低分化腺癌均未见阳性表达，中、高分化腺癌TFF1表达(0.41±0.07)略低于正常黏膜，但无明显统计学差异(P>0.05); 不典型增生患者胃黏膜TFF1表达(0.57±0.03)明显高于正常胃黏膜(P<0.001); 肠上皮化生胃黏膜未见TFF1阳性表达，但肠上皮化生周围的胃黏膜可见TFF1表达(0.45±0.07)，其表达强度与正常胃黏膜相比无统计学差异(P>0.05). 食管癌(包含癌旁组织)20例均无阳性表达(表1).
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表1 TFF1在胃癌及不同癌前病变胃黏膜中的表达
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bP<0.001vs正常黏膜比较;aP>0.05vs正常黏膜比较.
3 讨论三叶因子家族是一群主要由胃肠道黏液细胞分泌的小分子多肽.目前在哺乳动物体内发现的三叶肽(trefoilpeptide)有3种，即乳癌相关肽(thebreast cancer- associated pS2 peptide，pS2或TFF1)、解痉多肽(spasmolyticpolypeptide，SP或TFF2)和肠三叶因子(intestinaltrefoil factor，ITF或TFF3).TFF1于1982年由Masiakowskiet al [8]在雌激素诱导的人乳腺癌细胞系MCF-7中获得.在人正常组织中，TFF1主要在胃体及胃窦黏膜上皮表面细胞表达，但在病理条件下，这种表达专一性消失[9-10]，他可在胃肠道所有黏膜损伤部位表达[11].
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在多种恶性肿瘤组织中均可见三叶肽表达上调，因此，肿瘤形成导致三叶肽过度表达或是三叶肽的过度表达导致肿瘤形成是国内外研究的热点.TFF1基因敲除小鼠模型中，所有小鼠胃上皮细胞均表现为严重增生、高度发育不良及胃窦部腺瘤形成，部分发展为胃浸润型腺癌[12].而转基因鼠乳房组织过量表达TFF1并不导致乳腺增生及发育异常[13].另有研究发现，TFF1可抑制胃腺癌细胞系AGS的增生，且其抑制作用呈剂量依赖性.其中，TFF1二聚体较单聚体具有更显著的生物活性[14].这提示TFF1是一种肿瘤抑制因子.在本实验中，胃腺癌旁组织TFF1较正常明显升高，说明TFF1与肿瘤抑制作用有关，肿瘤形成促进机体分泌TFF1增多以抑制肿瘤生长.而癌组织表达减少或缺如，且分化程度越低表达越弱，考虑原因:(1)某种原因引起TFF1表达减少而导致癌形成;(2)癌组织腺体及细胞破坏，TFF1的分泌减少.分化程度越低，腺体及细胞破坏越明显，TFF1分泌越少，表达越弱.中、高分化腺癌患者表达略低于正常黏膜，但无统计学差异，考虑可能与样本量较少有关.
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目前，胃癌癌前病变与胃癌发生的关系日益受到重视，胃黏膜肠化(IM)及不典型增生(AH)就是最常见的两种胃癌癌前病变.本研究发现，不典型增生患者胃黏膜TFF1表达明显高于正常胃黏膜;考虑在胃癌发生早期，胃黏膜腺体尚未遭破坏时，机体可能促进TFF1分泌以保护胃黏膜.肠上皮化生胃黏膜未见TFF1阳性表达，但肠上皮化生周围的胃黏膜可见TFF1正常表达，考虑原因:(1)杯状细胞不表达TFF1;(2)TFF1表达缺如诱导胃黏膜腺上皮细胞肠化.提示TFF1可能在胃癌的发生发展中扮演了某种角色.部分学者认为三叶因子可保护黏膜，抑制肿瘤生长，另有部分学者则认为三叶因子有抑制细胞黏附，促进癌细胞侵袭，阻断癌细胞凋亡的作用，提出三叶因子可作为胃癌转移侵袭及预后不良的标记物[15-16].关于三叶肽与肿瘤的关系及其作用机制，目前尚无定论，需进一步研究明确.
另外，本实验尚测定了20例食管癌组织及癌旁组织的TFF1表达，结果均为阴性，故考虑食管黏膜不表达三叶因子，食管癌的发生及抑制机制均与三叶因子无关.
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4 参考文献1 任建林,卢雅丕, 王琳,陈建民, 施华秀,叶震世, 吴艳环,钟燕, 林逊汀,林辉, 潘金水,罗金燕. TFF1在正常及损伤胃黏
膜中的表达改变. 世界华人消化杂志 2003;11:1809-1810
2 Newton JL, Allen A, Westley BR, May FE. The human trefoil peptide,TFF1, is present in different molecular forms that
are intimately associated with mucus innormal stomach. Gut 2000;46:312-320
3 Babyatsky MW, deBeaumont M, Thim L, Podolsky DK.Oral trefoilpeptides protect against ethanol and indomethacin-
, http://www.100md.com
induced gastric injury in rats.Gastroenterology 1996;110:489-497
4 Poulsen SS, Thulesen J, Christensen L, Nexo E, Thim L. Metabolism of oraltrefoil factor2(TFF2) and the effect of oral
and parenteral TFF2 on gastric and duodenalulcer healing in the rat. Gut 1999;45:516-522
5 Wong WM , Poulsom R, Wright NA. Trefoil peptides. Gut1999;44:890-895
6 Longman RJ, Douthwaite J, Sylvester PA, Poulsom R, Corfield AP, Thomas MG,Wright NA. Coordinated localization of
, http://www.100md.com
mucins and trefoil peptides in the ulcerassociated cell lineage and the gastrointestinal mucosa. Gut2000;47:792-800
7 Dignass A, Lynch-Devaney K, Kindon H, Thim L, Podolsky DK. Trefoilpeptides promote epithelial migration through a
transforming growth factor-bindependent pathway. J Clin Invest 1994;94:376-383
8 Masiakowski P, Breathnach R, Bloch J, Gannon F, Krust A, Chambon P.Cloning of cDNA sequences of hormone-regulated
, http://www.100md.com
genes from the MCF-7 human breast cancercell line. Nucleic Acids Res 1982;10:7895-903
9 Ribieras S, Tomasetto C, Rio MC. The pS2/TFF1 trefoil factor, from basicresearch to clinical applications. Biochim
Biophy Acta 1998;1378:F61-77
10 王蔚,口如琴, 李令媛,茹炳根. 三叶肽:从结构到功能.生命科学 2001;13:100-102
11 Pera M, Heppell J, Poulsom R, Teixeira FV, Williams J. Ulcer associatedcell lineage glands expressing trefoil peptide
, 百拇医药
genes are induced by chronic ulceration inileal pouch mucosa. Gut 2001;48:792-796
12 Lefebvre O, Chenard MP, Masson R, Linares J, Dierich A, LeMeur M, WendlingC, Tomasetto C, Chambon P, Rio MC.
Gastric mucosa abnormalities andtumorigenesis in mice lacking the pS2 trefoil protein. Science 1996;274:259-262
13 Tomasetto C, Wolf C, Rio MC, Mehtali M, LeMeur M, Gerlinger P, Chambon P,Lathe R. Breast cancer protein pS2
, http://www.100md.com
synthesis in mammary gland of transgenicmice and secretion into milk.Mol Endocrinol 1989;3:1579-1584
14 Calnan DP, Westley BR, May FE, Floyd DN, Marchbank T, Playford RJ.The trefoil peptide TFF1 inhibits the growth of the
human gastric adenocarcinoma cell line AGS.J Pathol 1999;188:312-317
15 Yamachika T, Werther JL, Bodian C, Babyatsky M, Tatematsu M, Yamamura Y,Chen A, Itzkowitz S. Intestinal trefoil
, 百拇医药
factor: a marker of poor prognosis ingastric carcinoma. Clin Cancer Res 2002;8:1092-1099
16 Dhar DK, Wang TC, Maruyama R, Udagawa J, Kubota H, Fuji T, Tachibana M,Ono T, Otani H, Nagasue N. Expression of
cytoplasmic TFF2 is a marker of tumormetastasis and negative prognostic factor in gastric cancer. LabInvest
2003;83:1343-1352, 百拇医药( 任建林, 罗金燕, 卢雅丕, 陈建民, 王 琳)
任建林,卢雅丕, 陈建民,王琳,厦门大学医学院第一临床学院福建省厦门市 361004
项目负责人:任建林,361004, 福建省厦门市湖滨南路201号,厦门大学医学院第一临床学院.jianlinr@msn.com
电话:0592-2292017,2292555 传真:0592-2292017
收稿日期:2004-04-22 接受日期:2004-05-09
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摘要
目的:测定三叶因子1在正常、胃癌、不典型增生及肠化胃黏膜中的表达情况，探讨TFF1在胃癌的发生、发展中的作用及意义.
方法:应用免疫组化方法测定各种条件下胃黏膜中TFF1的表达情况，通过图像分析软件分析其阳性信号平均光密度值了解其表达情况.
结果:胃腺癌患者癌旁组织表达(0.51±0.07)明显高于正常胃黏膜(0.44±0.06，P<0.001)，而腺癌组织的表达强度则与癌组织的分化程度呈正比，分化程度愈低，表达愈弱，低分化腺癌无阳性表达，中、高分化腺癌表达(0.41±0.07)略低于正常黏膜(P>0.05); 不典型增生胃黏膜TFF1表达(0.57±0.03)明显高于正常胃黏膜(P<0.001); 肠化胃黏膜无TFF1阳性表达，但肠上皮化生周围的胃黏膜TFF1表达(0.45±0.07)与正常胃黏膜相比无统计学差异(P>0.05).
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结论:TFF1在癌旁组织及不典型增生胃黏膜中表达增强提示其可能与肿瘤抑制及分化机制有关，而在癌组织中表达减弱，且分化程度越低表达越弱可能与癌组织腺体及细胞破坏、TFF1的分泌减少有关.
任建林,罗金燕, 卢雅丕,陈建民, 王琳.三叶因子1在胃癌及癌前病变胃黏膜中的表达改变.世界华人消化杂志 2004;12(9):2188-2190
0 引言TFF1是三叶因子家族成员之一.三叶因子家族(trefoilfactor family，TFF)是一群主要由胃肠道黏液细胞分泌的小分子多肽.目前已明确三叶因子具有胃肠黏膜保护与修复的作用[1-7]，但其与肿瘤之间的关系尚不完全明确.为此，我们采用免疫组化方法研究TFF1在胃癌、不典型增生及肠化胃黏膜中的表达情况，以期揭示其在胃癌发生发展中的作用.
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1 材料与方法
1.1 材料厦门大学医学院第一临床学院2002-01/2003-06月期间存档的胃镜活检及胃癌根治术后标本蜡块164例，年龄40-70(53.2±6.5)岁.其中，正常胃窦黏膜35例，均行胃镜检查示食管、胃及十二指肠未见异常，病理示大致正常胃黏膜;病理确诊为胃腺癌患者胃癌及癌旁组织38例;病理确诊为不典型增生者36例;病理确诊为肠化胃黏膜者35例;食管鳞癌患者食管癌及癌旁组织20例.
1.2 试剂 鼠抗人TFF1单克隆抗体、S-P超敏试剂盒及DAB显色试剂盒购自福州迈新生物技术开发公司.
1.3 方法 所有标本均经10%甲醛固定，常规脱水、透明、渗蜡、包埋，制成4mm厚连续切片.常规脱蜡至水，采用SP法染色，DAB显色，苏木素复染，吹干，具体操作按照S-P试剂盒说明书进行.阴性对照采用PBS代替一抗，余步骤相同.
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1.4 结果评估 每张切片于100×高倍镜下显微照相，阳性细胞胞质为棕黄色，随机选取20个腺体，采用MoticImaged Advanced 3.0 图像分析软件检测其阳性信号平均光密度值以反映TFF1表达的强弱，光密度值越高，TFF1的表达就越强.采用SPSS10.0统计分析软件进行分析，实验数据以mean±SD表示，采用t检验.
2 结果TFF1主要在胃黏膜腺体细胞胞质中表达，核周聚集最明显，阳性染色呈棕黄色，越接近腔面的细胞阳性染色越深.胃腺癌患者癌旁组织TFF1表达(0.51±0.07)明显高于正常胃黏膜(0.44±0.06，P<0.001)，而腺癌组织的表达强度则与癌组织的分化程度呈正比，分化程度愈低，表达愈弱，低分化腺癌均未见阳性表达，中、高分化腺癌TFF1表达(0.41±0.07)略低于正常黏膜，但无明显统计学差异(P>0.05); 不典型增生患者胃黏膜TFF1表达(0.57±0.03)明显高于正常胃黏膜(P<0.001); 肠上皮化生胃黏膜未见TFF1阳性表达，但肠上皮化生周围的胃黏膜可见TFF1表达(0.45±0.07)，其表达强度与正常胃黏膜相比无统计学差异(P>0.05). 食管癌(包含癌旁组织)20例均无阳性表达(表1).
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表1 TFF1在胃癌及不同癌前病变胃黏膜中的表达
| 分类 | n | 平均光密度值 |
| 正常 | 35 | 0.44±0.06 |
| 低分化胃癌 | 27 | 未表达 |
| 中、高分化胃癌 | 11 | 0.41±0.07a |
| 胃癌旁组织 | 38 | 0.51±0.07b |
| 不典型增生 | 36 | 0.57±0.03b |
| 肠化 | 35 | 未表达 |
| 肠化旁组织 | 35 | 0.45±0.07a |
| 食管癌 | 20 | 未表达 |
| 食管癌旁组织 | 20 | 未表达 |
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bP<0.001vs正常黏膜比较;aP>0.05vs正常黏膜比较.
3 讨论三叶因子家族是一群主要由胃肠道黏液细胞分泌的小分子多肽.目前在哺乳动物体内发现的三叶肽(trefoilpeptide)有3种，即乳癌相关肽(thebreast cancer- associated pS2 peptide，pS2或TFF1)、解痉多肽(spasmolyticpolypeptide，SP或TFF2)和肠三叶因子(intestinaltrefoil factor，ITF或TFF3).TFF1于1982年由Masiakowskiet al [8]在雌激素诱导的人乳腺癌细胞系MCF-7中获得.在人正常组织中，TFF1主要在胃体及胃窦黏膜上皮表面细胞表达，但在病理条件下，这种表达专一性消失[9-10]，他可在胃肠道所有黏膜损伤部位表达[11].
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在多种恶性肿瘤组织中均可见三叶肽表达上调，因此，肿瘤形成导致三叶肽过度表达或是三叶肽的过度表达导致肿瘤形成是国内外研究的热点.TFF1基因敲除小鼠模型中，所有小鼠胃上皮细胞均表现为严重增生、高度发育不良及胃窦部腺瘤形成，部分发展为胃浸润型腺癌[12].而转基因鼠乳房组织过量表达TFF1并不导致乳腺增生及发育异常[13].另有研究发现，TFF1可抑制胃腺癌细胞系AGS的增生，且其抑制作用呈剂量依赖性.其中，TFF1二聚体较单聚体具有更显著的生物活性[14].这提示TFF1是一种肿瘤抑制因子.在本实验中，胃腺癌旁组织TFF1较正常明显升高，说明TFF1与肿瘤抑制作用有关，肿瘤形成促进机体分泌TFF1增多以抑制肿瘤生长.而癌组织表达减少或缺如，且分化程度越低表达越弱，考虑原因:(1)某种原因引起TFF1表达减少而导致癌形成;(2)癌组织腺体及细胞破坏，TFF1的分泌减少.分化程度越低，腺体及细胞破坏越明显，TFF1分泌越少，表达越弱.中、高分化腺癌患者表达略低于正常黏膜，但无统计学差异，考虑可能与样本量较少有关.
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目前，胃癌癌前病变与胃癌发生的关系日益受到重视，胃黏膜肠化(IM)及不典型增生(AH)就是最常见的两种胃癌癌前病变.本研究发现，不典型增生患者胃黏膜TFF1表达明显高于正常胃黏膜;考虑在胃癌发生早期，胃黏膜腺体尚未遭破坏时，机体可能促进TFF1分泌以保护胃黏膜.肠上皮化生胃黏膜未见TFF1阳性表达，但肠上皮化生周围的胃黏膜可见TFF1正常表达，考虑原因:(1)杯状细胞不表达TFF1;(2)TFF1表达缺如诱导胃黏膜腺上皮细胞肠化.提示TFF1可能在胃癌的发生发展中扮演了某种角色.部分学者认为三叶因子可保护黏膜，抑制肿瘤生长，另有部分学者则认为三叶因子有抑制细胞黏附，促进癌细胞侵袭，阻断癌细胞凋亡的作用，提出三叶因子可作为胃癌转移侵袭及预后不良的标记物[15-16].关于三叶肽与肿瘤的关系及其作用机制，目前尚无定论，需进一步研究明确.
另外，本实验尚测定了20例食管癌组织及癌旁组织的TFF1表达，结果均为阴性，故考虑食管黏膜不表达三叶因子，食管癌的发生及抑制机制均与三叶因子无关.
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4 参考文献1 任建林,卢雅丕, 王琳,陈建民, 施华秀,叶震世, 吴艳环,钟燕, 林逊汀,林辉, 潘金水,罗金燕. TFF1在正常及损伤胃黏
膜中的表达改变. 世界华人消化杂志 2003;11:1809-1810
2 Newton JL, Allen A, Westley BR, May FE. The human trefoil peptide,TFF1, is present in different molecular forms that
are intimately associated with mucus innormal stomach. Gut 2000;46:312-320
3 Babyatsky MW, deBeaumont M, Thim L, Podolsky DK.Oral trefoilpeptides protect against ethanol and indomethacin-
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induced gastric injury in rats.Gastroenterology 1996;110:489-497
4 Poulsen SS, Thulesen J, Christensen L, Nexo E, Thim L. Metabolism of oraltrefoil factor2(TFF2) and the effect of oral
and parenteral TFF2 on gastric and duodenalulcer healing in the rat. Gut 1999;45:516-522
5 Wong WM , Poulsom R, Wright NA. Trefoil peptides. Gut1999;44:890-895
6 Longman RJ, Douthwaite J, Sylvester PA, Poulsom R, Corfield AP, Thomas MG,Wright NA. Coordinated localization of
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mucins and trefoil peptides in the ulcerassociated cell lineage and the gastrointestinal mucosa. Gut2000;47:792-800
7 Dignass A, Lynch-Devaney K, Kindon H, Thim L, Podolsky DK. Trefoilpeptides promote epithelial migration through a
transforming growth factor-bindependent pathway. J Clin Invest 1994;94:376-383
8 Masiakowski P, Breathnach R, Bloch J, Gannon F, Krust A, Chambon P.Cloning of cDNA sequences of hormone-regulated
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genes from the MCF-7 human breast cancercell line. Nucleic Acids Res 1982;10:7895-903
9 Ribieras S, Tomasetto C, Rio MC. The pS2/TFF1 trefoil factor, from basicresearch to clinical applications. Biochim
Biophy Acta 1998;1378:F61-77
10 王蔚,口如琴, 李令媛,茹炳根. 三叶肽:从结构到功能.生命科学 2001;13:100-102
11 Pera M, Heppell J, Poulsom R, Teixeira FV, Williams J. Ulcer associatedcell lineage glands expressing trefoil peptide
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genes are induced by chronic ulceration inileal pouch mucosa. Gut 2001;48:792-796
12 Lefebvre O, Chenard MP, Masson R, Linares J, Dierich A, LeMeur M, WendlingC, Tomasetto C, Chambon P, Rio MC.
Gastric mucosa abnormalities andtumorigenesis in mice lacking the pS2 trefoil protein. Science 1996;274:259-262
13 Tomasetto C, Wolf C, Rio MC, Mehtali M, LeMeur M, Gerlinger P, Chambon P,Lathe R. Breast cancer protein pS2
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synthesis in mammary gland of transgenicmice and secretion into milk.Mol Endocrinol 1989;3:1579-1584
14 Calnan DP, Westley BR, May FE, Floyd DN, Marchbank T, Playford RJ.The trefoil peptide TFF1 inhibits the growth of the
human gastric adenocarcinoma cell line AGS.J Pathol 1999;188:312-317
15 Yamachika T, Werther JL, Bodian C, Babyatsky M, Tatematsu M, Yamamura Y,Chen A, Itzkowitz S. Intestinal trefoil
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factor: a marker of poor prognosis ingastric carcinoma. Clin Cancer Res 2002;8:1092-1099
16 Dhar DK, Wang TC, Maruyama R, Udagawa J, Kubota H, Fuji T, Tachibana M,Ono T, Otani H, Nagasue N. Expression of
cytoplasmic TFF2 is a marker of tumormetastasis and negative prognostic factor in gastric cancer. LabInvest
2003;83:1343-1352, 百拇医药( 任建林, 罗金燕, 卢雅丕, 陈建民, 王 琳)
