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乌贼墨抗肿瘤机制研究进展
http://www.100md.com 2004年9月18日 《中国医药报》2004.09.18
     乌贼属于软体动物门,头足纲的一种海洋动物。乌贼墨对功能性子宫出血、肺结核咯血等出血性疾病有止血作用。20世纪90年代日本学者发现乌贼墨中含有一种肽聚糖对Meth-A肿瘤的抑制率达64%。目前关于乌贼墨的抗肿瘤机制,以中国医科大学吕昌龙、谢光麟、王群等人研究较多,主要集中在免疫方面,并不断有新的进展。', http://www.100md.com

    ■诱导NK、LAK杀伤活性', http://www.100md.com

    自然杀伤(NK)细胞是机体非特异性细胞免疫的重要组成部分,活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子,发挥调节免疫的作用。其杀伤活性无主要组织相容性复合体限制,不依赖抗体,通过与瘤细胞的密切接触,直接杀伤同系、同种及异种瘤细胞,也可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC效应)杀伤被特异性IgG包被的瘤细胞。用乌贼墨连续5天给BALB/c小鼠和S180及MethA荷瘤鼠灌胃后,乌贼墨使小鼠NK细胞杀伤活性增强,实验组与对照组比较有显著性差异;诱生后24小时至7天NK细胞杀伤活性处于高峰,两周左右恢复正常水平;并可使荷瘤小鼠NK细胞活性增强,抑制荷瘤鼠瘤体的生长。', http://www.100md.com

    LAK细胞即淋巴因子激活的杀伤细胞,能杀伤对NK、细胞毒性T淋巴细胞(CTL细胞)不敏感的肿瘤细胞,具有广泛的杀瘤谱。经乌贼墨连续灌胃5天后,小鼠的LAK细胞对靶细胞(YAC-1细胞)的体外杀伤活性较对照组明显加强。', http://www.100md.com

    ■激活巨噬细胞', http://www.100md.com

    巨噬细胞能直接吞噬和杀伤病原体,参与特异性免疫应答,发挥抗原加工、提呈和免疫调节作用;可在某些细胞因子的刺激下,活化成为效应细胞,不仅具有杀伤肿瘤细胞的活性,而且能释放一些细胞因子来发挥抗肿瘤作用。口服乌贼墨实验组小鼠巨噬细胞对鸡红细胞的吞噬率为(55.8±9.5)%,对照组为(32.1±5.1)%,吞噬指数分别为3.12±0.41和2.38±0.50,两组之间差异显著;并且实验组小鼠的胸腺、脾脏明显重于对照组。表明乌贼墨及提取物在体内对巨噬细胞均有较强的刺激作用,使巨噬细胞成为有效的效应细胞,参与抗肿瘤免疫。', http://www.100md.com

    ■诱生多种细胞因子', http://www.100md.com

    对α-干扰素(IFN-α)的诱导IFN-α主要由活化的T细胞和NK细胞产生,是NK细胞活性激活剂,可增强NK细胞杀伤活性,充分激活单核-巨噬细胞。采用酶联免疫法检测经乌贼墨灌胃后小鼠血清中IFN-α的水平,结果显示,小鼠IFN-α的水平于灌胃24小时开始升高,48小时达高峰,72小时降至正常水平。

    对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱生作用TNF-α具有广泛的生物学活性,参与炎性反应和免疫应答,抗肿瘤,参与内毒素性休克等病理过程。将小鼠分为乌贼墨灌胃和乌贼墨提取物腹腔注射两个实验组,并设相应对照组。结果显示,实验组TNF-α的水平比对照组均显著升高。TNF-α的来源主要为巨噬细胞,提示乌贼墨及其提取物对巨噬细胞具有活化作用。dp54\y5, 百拇医药

    此外,乌贼墨对多重集落刺激因子、白介素-1和白介素-2均有诱生作用。dp54\y5, 百拇医药

    ■影响蛋白激酶活性dp54\y5, 百拇医药

    蛋白激酶是一种磷酸转移酶,催化磷酰基由供体三磷酸腺苷(ATP)转移到蛋白的氨基酸残基上,从而引起蛋白构象变化而改变活性,最终导致生理现象的改变;并且与细胞内信使系统有着密切的联系。其中尤以酪氨酸蛋白激酶(TPK)、蛋白激酶C(PKC)和蛋白激酶A(PKA)最为重要。PKA与细胞分化性增殖有关,而PKC和TPK则与去分化性增殖有关,PKA、PKC在Ras-MAPK信号传导系统中起正、负调节作用。利用7-32P-ATP作为反应启动剂搀人外源性底物的方法测定乌贼墨对小时癌细胞TPK、PKC及PKA活性的影响。结果发现,癌细胞质膜、胞浆及线粒体TPK活性均显著升高,以质膜TPK活性升高最显著;胞浆、线粒体及胞核PKC活性均显著升高,以胞核PKC升高最明显;胞浆内PKA活性升高(可能是代偿性升高)。经乌贼墨作用后,癌细胞质膜、胞浆及线粒体TPK活性均显著下降;线粒体及胞核PKC活性均显著下降;胞浆PKA活性却继续明显升高,这可抑制Ras-MAPK信号传导作用。提示乌贼墨能明显逆转癌细胞异常改变的TPK、PKC和PKA活性,引起Ras-MAPK信号传导系统抑制,使癌细胞由去分化性增殖向分化性增殖转变,产生抗癌促分化作用,表明乌贼墨可能属于蛋白激酶抑制剂类物质。dp54\y5, 百拇医药

    ■影响红细胞免疫黏附肿瘤细胞能力dp54\y5, 百拇医药

    红细胞的免疫黏附(RCIA)作用,是指抗原和抗体复合物与补体C3b结合后可黏附到未致敏红细胞表面。红细胞与病毒、细菌等微生物黏附后可使吞噬细胞对其吞噬作用增强4~6倍。血循环中95%以上的C3b受体存在于红细胞表面,结合有抗体和补体的肿瘤细胞可通过C3b受体黏附到红细胞上,易被吞噬细胞捕获及吞噬。乌贼墨可通过激活红细胞C3b受体活性来增强红细胞免疫黏附肿瘤细胞的能力,同时增强白细胞的免疫黏附和杀伤作用,从而有力地阻抑肿瘤细胞的运行和淋巴结转移。其激活机制可能是乌贼墨中的多糖与煜赴な芴遨匣土馨拖赴?br>相关抗原-3(LAF-3)结合,引起受体变构,增加C3b受体的集簇分布,从而提高其活性。dp54\y5, 百拇医药

    ■影响细胞内Ca2+浓度dp54\y5, 百拇医药

    c-fos和c-jun基因均为核内基因,属早期反应基因,它们的表达受许多信号系统的调节,特别是受Ca2+浓度变化的影响。细胞核内Ca2+浓度受细胞浆内Ca2+浓度和核膜上Ca2+依赖性Ca2+/Mg2+-ATP酶的调节。c-jun可与c-fos形成二聚体,与DNA结合,作为转录活化因子AP-1,然后与纤溶酶原激活剂(TPA)反应元件结合,调节基因转录、细胞分裂、分化及增殖。用乌贼墨给小鼠灌胃后,测定癌细胞内Ca2+浓度、核膜Ca2+/Mg2+-ATP酶活性及c-jun和c-fos表达的变化。结果表明,Ca2+浓度随给药剂量的增加而明显下降,与对照组相比,两种剂量的乌贼墨分别使Ca2+的浓度下降了69.4%和78.6%,差异有高度显著性。Ca2+浓度的降低会影响到细胞核上Ca2+依赖性Ca2+/Mg2+-ATP酶的活性,经检测两种剂量的乌贼墨使酶的活性分别下降了21%和37%;减少了Ca2+向细胞核内的转运,减弱了Ca2+对c-fos及c-jun表达的促进作用,抑制了细胞的分裂增殖。dp54\y5, 百拇医药

    ■李孝东 袁建华(李孝东;袁建华 )