方文贤
应用现代科学方法对中药进行研究，一般认为是以陈克恢先生从中药麻黄中提取出麻黄碱作为西药为起始，以后的现代研究也都基本上是沿袭发展。本文拟对中药现代研究中存在的问题作一探讨。
一、从中药中分离、提取有效成分，发展为化学药物
从中药中提取、分离出如麻黄碱、黄连素……青蒿素、川芎嗪等成分，再按西药新药研究的规定和要求，进行一系列的实验研究，直到符合西药新药标准，成为传统的化学药物，基本都是这一研究模式的成果。其存在的问题是，以上这些新化学药物都只能在西医药的理论指导下应用于临床，而运用中医药理论进行临床治疗的中医师们，则无法应用这些药物。因为中医将它们应用于临床时，应该且必须了解和掌握这些药物的所有中药理论信息，包括药物的四气、五味、归经、功效、炮制方法与功用、毒性与解毒方法、七情配伍、用法禁忌等等，但这些都没有得到任何提供。提供给他们的只是西医药理论的药物化学、药理学(如麻黄碱-肾上腺素受体激动剂、黄连素-抗微生物药物、青蒿素-抗疟药、川芎嗪-防治心绞痛药)等方面的相关信息，因而不能满足中医药人员临床应用这些药物时对必须参考的各种信息的要求。所以，中医药人员不会、也不可能冒险去应用这些药物，这只是把中药研究成传统西药的一种思路和方法。
二、把中药当作植物药，套用西方发达国家传统医药(西药)的研究方法
在20世纪最后20年，现代制药业的发展出现了许多新的问题，如现代新药研制费用的急剧增加，新的富有活性的化合物或所谓先导化合物的难以寻找，研制成功时间不断延长以及新药上市应用的周期越来越短等。有专家指出，现在研制成功一个新的合成药，一般需要10～15年时间，大约要花费2～3亿美元，而且还避免不了药物的毒副反应。有统计显示，全美制药业2000年的增幅为18%，2001年为16%，2002年仅为10%。传统的西药新药研发模式，正在转向从天然药(包括植物药)中寻找有活性的先导化合物，并试图与前沿生物技术相结合而寻找出新的活性化合物。我国医药界也有人试图从中药中分离、提取，并得到所谓先导化合物，然后再进一步进行化学合成或结构改造，寻找对某些作用靶点(即药效靶点)有活性的新化合物，研制新的化学药物。这是引进和学习西方发达国家在其研制传统化学药物(西药)思路方法出现危机(有效新化合物难以寻找、因毒副作用大难以进入临床、经费投入巨大、研制时间太长等)的情况下，不得不转向从临床有效的植物药中去寻找先导化合物，再进一步研制新药的权宜之计。我国的一些中药研究者即是照此思路和方法进行研究工作的。
最近有学者指出，化合物样品主要来源是合成化合物和从天然植物中提纯的化合物。一个化学工作者一年可合成化合物的数量最多不过100个，从天然植物中提纯的化合物数量更少，因此，获得合成化合物和天然提纯化合物的时效很差。该学者特别强调，近年来，组合化学技术的出现使快速合成大量化合物成为可能，一个组合化学工作者一年可合成104～105个化合物，若将所有的组合化学库加在一起可达109，甚至更多。然而，通过高通量筛选技术快速筛选这些组合化学库，发现其中先导物存在的几率却非常低，如较易筛选的酶/受体模型，约105个化合物中才能找到一个先导物，而蛋白-蛋白相互作用模型的筛选结果更差。
因此，在我国医药界，尤其中医药界，因为国力不足以及实验技术和仪器设备的滞后，如果继续沿着这种方法去进行研究，结果必将是缓慢跟进，所获研究成果并能投入临床者也不会理想。
三、利用西医“病”的研究模型筛选研制有效中药及中药复方
这是目前我国中药新药开发研究过程中，进入临床前研究所必须进行的一项工作。但在这些年的研究过程中发现，这一方法对中药研究并非十分适用。进行过中药新药开发研究的人都有这样的感受，即临床上治疗某病很有疗效的中药(包括复方)，在很多动物实验模型上却都很难重复出疗效。现在分析其原因，除动物和人有一定的差异外，还有研究思路和方法也是利用西医药“病”的研究模型的问题，以及所选用观察指标是否合宜等问题。如西医药的很多“病”的研究模型，大多都是损伤型的致病模型，诸如手术致某器官的损伤而导致某病(切除部分器官、结扎某脏器动脉等)或给动物某种大剂量有毒物质(包括大剂量的致病微生物及某些化学药物)导致动物致病(如以往曾用马利兰、环磷酰胺或放射线照射法造成血小板减少动物模型)，由于这种造模方法是通过损伤动物骨髓造血干细胞导致骨髓和外周血干细胞均减少，其发病机理和临床表现与原发性血小板减少性紫癜(ITP)不尽一致，作为研究新药的ITP模型并不理想。有学者表示，对ITP新药药效学动物模型的研究必须以免疫失调所致的血小板减少性紫癜为依据。此外，所观测的指标往往是临时性指标(因为这些模型出现所观察的指标大多时间短暂，时间不同出现指标的变化情况不同、所反映疾病的变化情况有限等)，而且有些可能不是关键性指标(如心衰的指标，过去认为心室肥厚是代偿，是正常的；现在则认为，是心室异构，是不好的现象等)。
现在有许多新药研究的体外实验，甚至动物实验都取得了成功，但作用于人体却达不到预期的效果。例如美国科学家发现血管抑制素在动物实验中几乎能治愈肿瘤，但作用于人体却无效。全世界在攻克肿瘤这个难关的过程中耗费大量人力、物力和财力，但收效甚微。目前大部分研究是以肿瘤细胞系为基础的，但建立在体外研究基础上的结果与体内肿瘤是否一致，值得商榷。进行动物实验的研究多以老鼠为实验对象，但老鼠本身很难自发长出肿瘤，故人为研究需要强行注射大量致癌物以期短期内诱发出肿瘤，或强行将人体肿瘤移植到它们体内，这种强行人造的肿瘤与人体固有的肿瘤是否一致，尚不得而知，因此，这样的研究成果很难用于临床治疗。此外，肿瘤的产生与遗传、环境及性别等个体的许多因素有关，针对某一个体的研究是不能代表整个人群的。
随着生命科学的不断发展，随着人们对人类疾病认识的日益加深，对这些问题我们将有更深的、更正确的认识和理解。现在有人试图用所谓中医“证”的模型来解决这一问题，但仍有许多不尽人意之处，主要原因是研究者对于“证”的理解与中医药临床中所辨之“证”的理解有本质上的不同，下文还将进一步分析。
四、套用现代最新科技方法(包括基因研究方法)，按西医药对“病”的认识筛选中药及其提取物、有效部分、成分
这是最近几十年中医药研究中最应该反思的问题，如对充血性心力衰竭的治疗药物的研究。有学者指出，20世纪初以来，心力衰竭的病理生理研究和治疗策略经历了三个模式的变化：20世纪40年代的心肾学说，把充血性心力衰竭的症状与心脏相关的肾灌注不足相关联，在此理论指导下，地高辛和利尿剂开始应用；20世纪70年代至80年代的心循环学说，使血流动力学理论倍受关注，外周血管扩张剂和正性肌力药物得以广泛应用，有效缓解了充血性心力衰竭的症状；现代研究认为，神经内分泌过度激活是充血性心力衰竭发生发展的重要因素，对充血性心力衰竭的治疗不仅在于改善血流动力学障碍，更为重要的是干预神经内分泌，改变充血性心力衰竭心脏的生物学性质，改善预后。所以，近年治疗心衰由过去“强心利尿”为基础的治疗方案转向“阻止神经内分泌和活化因子”的治疗新方案。最近，又有人提出心力衰竭和免疫系统的改变有密切关系。治疗慢性心力衰竭的西药新药的研制开发，也针对人们对该病认识的不断变化，而对所谓药物作用靶点有相应的变化，即从寻求洋地黄类正性肌力药、利尿剂，到非洋地黄类正性肌力药，直至如今寻找血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体的热潮中。也许不久的将来，又将免疫系统的某个方面作为进行筛选的作用靶点。
回顾中药研究在这一方面的研究历史，可以发现，在20世纪五六十年代，我国中药研究中，发现和提取到不少具有强心苷类作用的正性肌力中药及其提取物，如黄花夹竹桃、万年青、羊角拗、铃兰、福寿草、葶苈子、北五加皮等。20世纪70年代，随着非洋地黄类正性肌力西药研究热潮的兴起，我国中药研究中也报道了一些具有这类作用的中药或其提取物，如具有拟交感作用的附子、川乌、细辛、枳实、青皮及其提取物，具有磷酸二酯酶抑制作用的黄芪、人参等及其提取物。然而，随着非苷类正性肌力药可增加心衰患者死亡的临床事实的发现，使人们从中药中开发研制非苷类正性肌力药的刚开始不久的热情就戏剧性地熄灭了。20世纪80年代后至今，有不少中药研究者将希望又寄托在从中药中分离、提取具有血管紧张素转换酶抑制剂活性的成分来，以便能研制出对防治心衰起到有效作用的中药新药来。但是，由于血管紧张素Ⅱ的产生除了经典的途径外，尚可通过非血管紧张素转换酶依赖性途径，即糜蛋白旁路途径产生，这条途径不依赖血管紧张素转换酶，单纯用血管紧张素转换酶抑制剂不能完全阻断血管紧张素Ⅱ的产生。这样看来，血管紧张素转换酶抑制剂也并非将来对防治慢性心力衰竭能完全起效的唯一药物品种。对于以往这些跟踪研究模式的结果，有人进行了统计，迄今为止，有关强心苷的研究，已从各类植物中提取出300余种强心苷，经临床应用者仅有20余种，而常用的约3～5种。现在，随着人们对心衰病认识的逐渐加深，为了减少病死率和最大限度地减少毒副反应，强心苷的临床应用量越来越少，所以从中药中提取、分离强心苷的实际应用价值到底有多大，已越来越引起人们的思考。
目前，又有人继基因组学、基因功能组学、蛋白质组学之后，提出了基因转录组学以及代谢物组学的新概念。如果我们仍然套用这些新学说所提出的现代最新科技方法，按西医药学对“病”的认识筛选中药及其有效成分，那么，何时才能发现中药治疗疾病的真谛？这种中药研究的思路和方法，显然有其严重不妥之处，应当加以修正、改变。
应用现代科学方法对中药进行研究，一般认为是以陈克恢先生从中药麻黄中提取出麻黄碱作为西药为起始，以后的现代研究也都基本上是沿袭发展。本文拟对中药现代研究中存在的问题作一探讨。
一、从中药中分离、提取有效成分，发展为化学药物
从中药中提取、分离出如麻黄碱、黄连素……青蒿素、川芎嗪等成分，再按西药新药研究的规定和要求，进行一系列的实验研究，直到符合西药新药标准，成为传统的化学药物，基本都是这一研究模式的成果。其存在的问题是，以上这些新化学药物都只能在西医药的理论指导下应用于临床，而运用中医药理论进行临床治疗的中医师们，则无法应用这些药物。因为中医将它们应用于临床时，应该且必须了解和掌握这些药物的所有中药理论信息，包括药物的四气、五味、归经、功效、炮制方法与功用、毒性与解毒方法、七情配伍、用法禁忌等等，但这些都没有得到任何提供。提供给他们的只是西医药理论的药物化学、药理学(如麻黄碱-肾上腺素受体激动剂、黄连素-抗微生物药物、青蒿素-抗疟药、川芎嗪-防治心绞痛药)等方面的相关信息，因而不能满足中医药人员临床应用这些药物时对必须参考的各种信息的要求。所以，中医药人员不会、也不可能冒险去应用这些药物，这只是把中药研究成传统西药的一种思路和方法。
二、把中药当作植物药，套用西方发达国家传统医药(西药)的研究方法
在20世纪最后20年，现代制药业的发展出现了许多新的问题，如现代新药研制费用的急剧增加，新的富有活性的化合物或所谓先导化合物的难以寻找，研制成功时间不断延长以及新药上市应用的周期越来越短等。有专家指出，现在研制成功一个新的合成药，一般需要10～15年时间，大约要花费2～3亿美元，而且还避免不了药物的毒副反应。有统计显示，全美制药业2000年的增幅为18%，2001年为16%，2002年仅为10%。传统的西药新药研发模式，正在转向从天然药(包括植物药)中寻找有活性的先导化合物，并试图与前沿生物技术相结合而寻找出新的活性化合物。我国医药界也有人试图从中药中分离、提取，并得到所谓先导化合物，然后再进一步进行化学合成或结构改造，寻找对某些作用靶点(即药效靶点)有活性的新化合物，研制新的化学药物。这是引进和学习西方发达国家在其研制传统化学药物(西药)思路方法出现危机(有效新化合物难以寻找、因毒副作用大难以进入临床、经费投入巨大、研制时间太长等)的情况下，不得不转向从临床有效的植物药中去寻找先导化合物，再进一步研制新药的权宜之计。我国的一些中药研究者即是照此思路和方法进行研究工作的。
最近有学者指出，化合物样品主要来源是合成化合物和从天然植物中提纯的化合物。一个化学工作者一年可合成化合物的数量最多不过100个，从天然植物中提纯的化合物数量更少，因此，获得合成化合物和天然提纯化合物的时效很差。该学者特别强调，近年来，组合化学技术的出现使快速合成大量化合物成为可能，一个组合化学工作者一年可合成104～105个化合物，若将所有的组合化学库加在一起可达109，甚至更多。然而，通过高通量筛选技术快速筛选这些组合化学库，发现其中先导物存在的几率却非常低，如较易筛选的酶/受体模型，约105个化合物中才能找到一个先导物，而蛋白-蛋白相互作用模型的筛选结果更差。
因此，在我国医药界，尤其中医药界，因为国力不足以及实验技术和仪器设备的滞后，如果继续沿着这种方法去进行研究，结果必将是缓慢跟进，所获研究成果并能投入临床者也不会理想。
三、利用西医“病”的研究模型筛选研制有效中药及中药复方
这是目前我国中药新药开发研究过程中，进入临床前研究所必须进行的一项工作。但在这些年的研究过程中发现，这一方法对中药研究并非十分适用。进行过中药新药开发研究的人都有这样的感受，即临床上治疗某病很有疗效的中药(包括复方)，在很多动物实验模型上却都很难重复出疗效。现在分析其原因，除动物和人有一定的差异外，还有研究思路和方法也是利用西医药“病”的研究模型的问题，以及所选用观察指标是否合宜等问题。如西医药的很多“病”的研究模型，大多都是损伤型的致病模型，诸如手术致某器官的损伤而导致某病(切除部分器官、结扎某脏器动脉等)或给动物某种大剂量有毒物质(包括大剂量的致病微生物及某些化学药物)导致动物致病(如以往曾用马利兰、环磷酰胺或放射线照射法造成血小板减少动物模型)，由于这种造模方法是通过损伤动物骨髓造血干细胞导致骨髓和外周血干细胞均减少，其发病机理和临床表现与原发性血小板减少性紫癜(ITP)不尽一致，作为研究新药的ITP模型并不理想。有学者表示，对ITP新药药效学动物模型的研究必须以免疫失调所致的血小板减少性紫癜为依据。此外，所观测的指标往往是临时性指标(因为这些模型出现所观察的指标大多时间短暂，时间不同出现指标的变化情况不同、所反映疾病的变化情况有限等)，而且有些可能不是关键性指标(如心衰的指标，过去认为心室肥厚是代偿，是正常的；现在则认为，是心室异构，是不好的现象等)。
现在有许多新药研究的体外实验，甚至动物实验都取得了成功，但作用于人体却达不到预期的效果。例如美国科学家发现血管抑制素在动物实验中几乎能治愈肿瘤，但作用于人体却无效。全世界在攻克肿瘤这个难关的过程中耗费大量人力、物力和财力，但收效甚微。目前大部分研究是以肿瘤细胞系为基础的，但建立在体外研究基础上的结果与体内肿瘤是否一致，值得商榷。进行动物实验的研究多以老鼠为实验对象，但老鼠本身很难自发长出肿瘤，故人为研究需要强行注射大量致癌物以期短期内诱发出肿瘤，或强行将人体肿瘤移植到它们体内，这种强行人造的肿瘤与人体固有的肿瘤是否一致，尚不得而知，因此，这样的研究成果很难用于临床治疗。此外，肿瘤的产生与遗传、环境及性别等个体的许多因素有关，针对某一个体的研究是不能代表整个人群的。
随着生命科学的不断发展，随着人们对人类疾病认识的日益加深，对这些问题我们将有更深的、更正确的认识和理解。现在有人试图用所谓中医“证”的模型来解决这一问题，但仍有许多不尽人意之处，主要原因是研究者对于“证”的理解与中医药临床中所辨之“证”的理解有本质上的不同，下文还将进一步分析。
四、套用现代最新科技方法(包括基因研究方法)，按西医药对“病”的认识筛选中药及其提取物、有效部分、成分
这是最近几十年中医药研究中最应该反思的问题，如对充血性心力衰竭的治疗药物的研究。有学者指出，20世纪初以来，心力衰竭的病理生理研究和治疗策略经历了三个模式的变化：20世纪40年代的心肾学说，把充血性心力衰竭的症状与心脏相关的肾灌注不足相关联，在此理论指导下，地高辛和利尿剂开始应用；20世纪70年代至80年代的心循环学说，使血流动力学理论倍受关注，外周血管扩张剂和正性肌力药物得以广泛应用，有效缓解了充血性心力衰竭的症状；现代研究认为，神经内分泌过度激活是充血性心力衰竭发生发展的重要因素，对充血性心力衰竭的治疗不仅在于改善血流动力学障碍，更为重要的是干预神经内分泌，改变充血性心力衰竭心脏的生物学性质，改善预后。所以，近年治疗心衰由过去“强心利尿”为基础的治疗方案转向“阻止神经内分泌和活化因子”的治疗新方案。最近，又有人提出心力衰竭和免疫系统的改变有密切关系。治疗慢性心力衰竭的西药新药的研制开发，也针对人们对该病认识的不断变化，而对所谓药物作用靶点有相应的变化，即从寻求洋地黄类正性肌力药、利尿剂，到非洋地黄类正性肌力药，直至如今寻找血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体的热潮中。也许不久的将来，又将免疫系统的某个方面作为进行筛选的作用靶点。
回顾中药研究在这一方面的研究历史，可以发现，在20世纪五六十年代，我国中药研究中，发现和提取到不少具有强心苷类作用的正性肌力中药及其提取物，如黄花夹竹桃、万年青、羊角拗、铃兰、福寿草、葶苈子、北五加皮等。20世纪70年代，随着非洋地黄类正性肌力西药研究热潮的兴起，我国中药研究中也报道了一些具有这类作用的中药或其提取物，如具有拟交感作用的附子、川乌、细辛、枳实、青皮及其提取物，具有磷酸二酯酶抑制作用的黄芪、人参等及其提取物。然而，随着非苷类正性肌力药可增加心衰患者死亡的临床事实的发现，使人们从中药中开发研制非苷类正性肌力药的刚开始不久的热情就戏剧性地熄灭了。20世纪80年代后至今，有不少中药研究者将希望又寄托在从中药中分离、提取具有血管紧张素转换酶抑制剂活性的成分来，以便能研制出对防治心衰起到有效作用的中药新药来。但是，由于血管紧张素Ⅱ的产生除了经典的途径外，尚可通过非血管紧张素转换酶依赖性途径，即糜蛋白旁路途径产生，这条途径不依赖血管紧张素转换酶，单纯用血管紧张素转换酶抑制剂不能完全阻断血管紧张素Ⅱ的产生。这样看来，血管紧张素转换酶抑制剂也并非将来对防治慢性心力衰竭能完全起效的唯一药物品种。对于以往这些跟踪研究模式的结果，有人进行了统计，迄今为止，有关强心苷的研究，已从各类植物中提取出300余种强心苷，经临床应用者仅有20余种，而常用的约3～5种。现在，随着人们对心衰病认识的逐渐加深，为了减少病死率和最大限度地减少毒副反应，强心苷的临床应用量越来越少，所以从中药中提取、分离强心苷的实际应用价值到底有多大，已越来越引起人们的思考。
目前，又有人继基因组学、基因功能组学、蛋白质组学之后，提出了基因转录组学以及代谢物组学的新概念。如果我们仍然套用这些新学说所提出的现代最新科技方法，按西医药学对“病”的认识筛选中药及其有效成分，那么，何时才能发现中药治疗疾病的真谛？这种中药研究的思路和方法，显然有其严重不妥之处，应当加以修正、改变。