苦参碱多种制剂的药效学研究进展
苦参是传统中药，系豆科槐属植物苦参的干燥根，素有清热利湿，祛风杀虫之功。其主要成分是苦参碱与氧化苦参碱。苦参碱具有广泛抗肿瘤、抗心率失常、抗炎及抗病毒等多种├碜饔茫还惴河τ糜诹俅病？嗖渭罴捌渲萍恋目⒂胗?br>用是近年来药学领域的热门课题之一。/, http://www.100md.com
■化学性质/, http://www.100md.com
苦参碱系从豆科槐属植物苦参或豆科植物广豆根中分离出来的生物碱。苦参碱是白金雀儿碱的异构体，属于四环的喹嗪啶类，分子骨架可看作二个喹嗪啶环的稠合体。苦参碱有4种形态：α-苦参碱为针状或柱状结晶，熔点为76℃；β-苦参碱为斜方晶状，熔点为87℃；γ-苦参碱为液体，沸点为223℃；δ-苦参碱是柱状结晶，熔点为84℃。常用的是α-苦参碱，苦参碱能溶于水、苯、氯仿、甲醇、乙醇，微溶于石油醚。/, http://www.100md.com
氧化苦参碱系从豆科槐属植物苦参或豆科植物广豆根中分离出来的生物碱。熔点207℃，水合物熔点162～163℃。溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、苯，难溶于乙醚。/, http://www.100md.com
■药理作用/, http://www.100md.com
据大量文献报道，苦参碱及氧化苦参碱对中枢神经系统、心血管系统有作用，具有抗病毒、抗炎、免疫及抗肿瘤等方面的药理活性和应用前途。/, http://www.100md.com
苦参碱的心血管药理研究表明其具有抗心律失常、正性肌力、抗缺氧、扩血管、降血脂、抗柯萨奇病毒和调节免疫作用。/, http://www.100md.com
苦参碱对多种肿瘤细胞有一定的作用，特别是其对肝癌细胞及白血病的作用受到广泛重视。研究表明，苦参碱在体外可诱导肝癌细胞系SMMC-7721向正常肝细胞分化，一定量的苦参碱对肝癌细胞株HepG2的增殖有抑制作用，主要是直接杀伤作用。K562细胞属于人红白血病细胞株，是骨髓多能干细胞，苦参碱从细胞水平上介导抑制其端粒酶活性，诱导K562细胞向多方向分化；苦参碱还能明显地抑制人粒系白血病细胞系HL-60细胞的增殖，并诱导其向成熟粒系分化。/, http://www.100md.com
苦参碱对肝病变细胞的作用也受到人们的广泛关注，抗炎、保肝利胆及免疫抑制的作用成为其治疗急慢性肝炎的药理学基础。/, http://www.100md.com
■制剂及药效学研究/, http://www.100md.com
目前临床上使用的苦参碱，主要剂型包括注射剂、片剂与胶囊剂等。
注射制剂。近年来，肌注型苦参碱注射液及以氧化苦参碱为主要成分的苦参素注射液广泛在临床中应用于治疗慢性肝炎。研究数据显示苦参碱注射液对促进肝功恢复和抑制乙肝病毒复制均有一定效果。而苦参素注射液更被评价为治疗慢性乙型肝炎安全、有效的药物，疗效与干扰素相近。7k]](t0, 百拇医药
多篇文献报道苦参碱与其他药物联合，用于临床治疗慢性乙型肝炎。联合使用的药物包括肝炎灵注射液、小柴胡汤加味、胸腺肽、促肝细胞生长素、拉米夫啶等等。还有文献报道苦参碱联合应用茵栀黄治疗重度黄疸型肝炎。7k]](t0, 百拇医药
为了避免肌注造成的局部疼痛，已有厂家研制出用于静脉滴注的苦参碱滴注液。苦参素的冻干粉针也即将完成制剂研究。7k]](t0, 百拇医药
口服制剂。苦参碱的注射液剂型半衰期短，肌肉注射或静脉滴注时会出现局部疼痛，对于治疗慢性乙型肝炎或白细胞减少症等需长期用药的患者用药不便。将苦参碱开发成口服制剂，可达到减轻病人痛苦和方便病人用药的目的。7k]](t0, 百拇医药
药效学研究证实口服苦参碱具有明显的降酶退黄作用；还有研究表明长期口服小剂量的苦参碱，能保护肝细胞免受损伤，延缓大鼠肝癌的发展。以上的研究均为将苦参碱开发成口服制剂提供了理论依据。临床也表明苦参碱的口服制剂与注射液均有明显的肝功能改善作用。7k]](t0, 百拇医药
现已开发的口服剂型包括主要用于治疗慢性乙型肝炎的苦参碱胶囊和苦参碱片，还有止泻药鞣酸苦参碱胶囊。7k]](t0, 百拇医药
透皮吸收制剂。将苦参碱开发成为透皮吸收制剂，既可降低毒副作用，获得更加持久稳定的血药浓度，又可为婴幼儿用药提供方便。7k]](t0, 百拇医药
20世纪80年代，就有科研工作者在苦参中提取总生物碱研制成了苦参碱栓剂；研究开发成功的苦参总碱贴片，动物药效实验表明其具有良好的抗心律不齐作用，作用时间持久；研制开发出的苦参碱经皮吸收乳膏剂，实验测定药动学参数和绝对生物利用度，结果显示乳膏中苦参碱以零级药动学透过皮肤；可提供比注射剂稳定的血药浓度，生物利用度为80.82%。有学者比较测定了消瘤止痛巴布剂和消瘤止痛软膏中苦参碱的体外经皮渗透性，得出巴布剂渗透性优于软膏剂的结论。7k]](t0, 百拇医药
靶向制剂。前瞻文献报道，苦参碱诱导肝癌细胞凋亡，存在着剂量和时间的依赖性。若在临床上为达到作用效果而提高剂量，可能会由于剂量过大而带来相Φ亩靖弊饔谩H裟苎兄瞥隹嗖渭畹陌邢蛑萍粒挂┪锴飨蚣杏诓”淦鞴偌安?br>位，将最大程度地避免相应的毒副作用，这将无疑是慢性肝炎患者的一大福音。7k]](t0, 百拇医药
纳米技术研究始于20世纪80年代，到了90年代，研究获得重大的进展。应用脂质体、纳米颗粒、胶体溶液、毫微乳等纳米技术，将药物的有效成分、有效部位运送到人体的病患部位，可以降低其副作用，提高疗效，是抗癌药物的首选剂型。7k]](t0, 百拇医药
现在临床应用最广泛的苦参碱及苦参素注射液半衰期短，又会引起局部肌肉疼痛的副作用。若将纳米技术应用于开发苦参碱的靶向注射剂，可增强其对肝脏和淋巴系统的靶向疗效，延长半衰期，如靶向微球就有长效作用。7k]](t0, 百拇医药
另外，随着中药剂型的不断更新发展，已出现了苦参碱的透皮制剂与贴片等剂型。研究表明，此类剂型在制剂技术中控制其粒度及粒度分布，就可提高靶向作用效果。因此有望将此类制剂研究发展为靶向黏附制剂、透皮制剂、贴剂及靶向毫微粒等现代剂型，改善其疗效。7k]](t0, 百拇医药
■马方励 程怡(马方励；程怡 )
■化学性质/, http://www.100md.com
苦参碱系从豆科槐属植物苦参或豆科植物广豆根中分离出来的生物碱。苦参碱是白金雀儿碱的异构体，属于四环的喹嗪啶类，分子骨架可看作二个喹嗪啶环的稠合体。苦参碱有4种形态：α-苦参碱为针状或柱状结晶，熔点为76℃；β-苦参碱为斜方晶状，熔点为87℃；γ-苦参碱为液体，沸点为223℃；δ-苦参碱是柱状结晶，熔点为84℃。常用的是α-苦参碱，苦参碱能溶于水、苯、氯仿、甲醇、乙醇，微溶于石油醚。/, http://www.100md.com
氧化苦参碱系从豆科槐属植物苦参或豆科植物广豆根中分离出来的生物碱。熔点207℃，水合物熔点162～163℃。溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、苯，难溶于乙醚。/, http://www.100md.com
■药理作用/, http://www.100md.com
据大量文献报道，苦参碱及氧化苦参碱对中枢神经系统、心血管系统有作用，具有抗病毒、抗炎、免疫及抗肿瘤等方面的药理活性和应用前途。/, http://www.100md.com
苦参碱的心血管药理研究表明其具有抗心律失常、正性肌力、抗缺氧、扩血管、降血脂、抗柯萨奇病毒和调节免疫作用。/, http://www.100md.com
苦参碱对多种肿瘤细胞有一定的作用，特别是其对肝癌细胞及白血病的作用受到广泛重视。研究表明，苦参碱在体外可诱导肝癌细胞系SMMC-7721向正常肝细胞分化，一定量的苦参碱对肝癌细胞株HepG2的增殖有抑制作用，主要是直接杀伤作用。K562细胞属于人红白血病细胞株，是骨髓多能干细胞，苦参碱从细胞水平上介导抑制其端粒酶活性，诱导K562细胞向多方向分化；苦参碱还能明显地抑制人粒系白血病细胞系HL-60细胞的增殖，并诱导其向成熟粒系分化。/, http://www.100md.com
苦参碱对肝病变细胞的作用也受到人们的广泛关注，抗炎、保肝利胆及免疫抑制的作用成为其治疗急慢性肝炎的药理学基础。/, http://www.100md.com
■制剂及药效学研究/, http://www.100md.com
目前临床上使用的苦参碱，主要剂型包括注射剂、片剂与胶囊剂等。
注射制剂。近年来，肌注型苦参碱注射液及以氧化苦参碱为主要成分的苦参素注射液广泛在临床中应用于治疗慢性肝炎。研究数据显示苦参碱注射液对促进肝功恢复和抑制乙肝病毒复制均有一定效果。而苦参素注射液更被评价为治疗慢性乙型肝炎安全、有效的药物，疗效与干扰素相近。7k]](t0, 百拇医药
多篇文献报道苦参碱与其他药物联合，用于临床治疗慢性乙型肝炎。联合使用的药物包括肝炎灵注射液、小柴胡汤加味、胸腺肽、促肝细胞生长素、拉米夫啶等等。还有文献报道苦参碱联合应用茵栀黄治疗重度黄疸型肝炎。7k]](t0, 百拇医药
为了避免肌注造成的局部疼痛，已有厂家研制出用于静脉滴注的苦参碱滴注液。苦参素的冻干粉针也即将完成制剂研究。7k]](t0, 百拇医药
口服制剂。苦参碱的注射液剂型半衰期短，肌肉注射或静脉滴注时会出现局部疼痛，对于治疗慢性乙型肝炎或白细胞减少症等需长期用药的患者用药不便。将苦参碱开发成口服制剂，可达到减轻病人痛苦和方便病人用药的目的。7k]](t0, 百拇医药
药效学研究证实口服苦参碱具有明显的降酶退黄作用；还有研究表明长期口服小剂量的苦参碱，能保护肝细胞免受损伤，延缓大鼠肝癌的发展。以上的研究均为将苦参碱开发成口服制剂提供了理论依据。临床也表明苦参碱的口服制剂与注射液均有明显的肝功能改善作用。7k]](t0, 百拇医药
现已开发的口服剂型包括主要用于治疗慢性乙型肝炎的苦参碱胶囊和苦参碱片，还有止泻药鞣酸苦参碱胶囊。7k]](t0, 百拇医药
透皮吸收制剂。将苦参碱开发成为透皮吸收制剂，既可降低毒副作用，获得更加持久稳定的血药浓度，又可为婴幼儿用药提供方便。7k]](t0, 百拇医药
20世纪80年代，就有科研工作者在苦参中提取总生物碱研制成了苦参碱栓剂；研究开发成功的苦参总碱贴片，动物药效实验表明其具有良好的抗心律不齐作用，作用时间持久；研制开发出的苦参碱经皮吸收乳膏剂，实验测定药动学参数和绝对生物利用度，结果显示乳膏中苦参碱以零级药动学透过皮肤；可提供比注射剂稳定的血药浓度，生物利用度为80.82%。有学者比较测定了消瘤止痛巴布剂和消瘤止痛软膏中苦参碱的体外经皮渗透性，得出巴布剂渗透性优于软膏剂的结论。7k]](t0, 百拇医药
靶向制剂。前瞻文献报道，苦参碱诱导肝癌细胞凋亡，存在着剂量和时间的依赖性。若在临床上为达到作用效果而提高剂量，可能会由于剂量过大而带来相Φ亩靖弊饔谩H裟苎兄瞥隹嗖渭畹陌邢蛑萍粒挂┪锴飨蚣杏诓”淦鞴偌安?br>位，将最大程度地避免相应的毒副作用，这将无疑是慢性肝炎患者的一大福音。7k]](t0, 百拇医药
纳米技术研究始于20世纪80年代，到了90年代，研究获得重大的进展。应用脂质体、纳米颗粒、胶体溶液、毫微乳等纳米技术，将药物的有效成分、有效部位运送到人体的病患部位，可以降低其副作用，提高疗效，是抗癌药物的首选剂型。7k]](t0, 百拇医药
现在临床应用最广泛的苦参碱及苦参素注射液半衰期短，又会引起局部肌肉疼痛的副作用。若将纳米技术应用于开发苦参碱的靶向注射剂，可增强其对肝脏和淋巴系统的靶向疗效，延长半衰期，如靶向微球就有长效作用。7k]](t0, 百拇医药
另外，随着中药剂型的不断更新发展，已出现了苦参碱的透皮制剂与贴片等剂型。研究表明，此类剂型在制剂技术中控制其粒度及粒度分布，就可提高靶向作用效果。因此有望将此类制剂研究发展为靶向黏附制剂、透皮制剂、贴剂及靶向毫微粒等现代剂型，改善其疗效。7k]](t0, 百拇医药
■马方励 程怡(马方励；程怡 )