药物基因组学诊断技术开发进展

http://www.100md.com 2004年10月9日 《中国医药报》2004.10.09

     近年来，对影响药物疗效的基因组学研究及其多元诊断化验技术发展迅速。日前，美国科研人员WalterH.Koch博士在《Nature Reviews Drug Discovery》9月号上发表文章，介绍了药物基因组学诊断化验中使用较为广泛的技术的研发现状。在刊发该文为国内医药科研人员提供参考思路的同时，也希望读者朋友积极向本版提供国际医药领域科技最新进展的线索和资料，共同为我国医药科技的发展建言献策。

    ——编者按

    诊断遗传变异提高药物疗效

    过去三十年期间的研究表明，病原体的遗传变异与人的遗传变异一样已经形成药物疗效产生个体差异的基础，如临床上出现的抗菌与抗病毒药物的耐药表现，以及人类细胞色素P450药物代谢酶基因和编码药物结合酶[如N-乙酰转移酶(NAT2)、硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)和谷胱甘肽转移酶(GST)]等多种基因的遗传变异。

    ■遗传变异的多样性

    最初的人基因多态性研究表明，少数共同的变异以及绝大部分的不同酶活性与药物疗效有关。但是，最近的研究提示，药物疗效的可变性与复杂疾病的基础遗传学一起可能涉及许多不同的基因和变异，这些基因变异改变了蛋白质的表达或功能。

    遗传变异的数量和种类对药物疗效的影响已反映在整个人类基因组研究当中，如研究单核苷酸多态性(SNPs)、插入或敲除、基因转化、完全的基因敲除、基因复制和扩增等各种已知的变异类型。此外，个别基因或基因簇正日益被看作药物疗效的生物标志物。这种基因组学变异的多样性对开发常规的试管内诊断化验方法具有相当大的挑战性。例如，某些基因分型技术和化学方法广泛应用于一些不同类型变化的探测，而其他的则相当有限，往往需要进行补充化验才能提供完整的基因型。

    ■分子标记物与检测方法联动发展

    基于聚合酶链反应(PCR)的化验与各种后PCR检测方法结合后就钩闪舜蠖?br>数分子诊断化验的基石，用于核酸分析，也用于药物基因组学开发。每一新发现都为药物疗效的判断增加了复杂性，从而需要不断发展出可预期检测的生物分子标记物。

    在必须鉴定单个基因内(或在很少基因中交叉分布)的SNPs情形中，或确定少数基因的不同基因表达时，可以应用实时均相PCR检测化验，以及其他一些复杂程度较低的化验方法：诸如等位基因特异性PCR(AS-PCR)、TaqMan、杂交探针融合分析、Invader探针、单碱基延伸(SBE，或微型顺序分析)与寡核苷酸连接PCR反应(OLA-PCR)。这份清单并不意味着是详尽无遗的，在某些情形下，一些不同的标记检测方法(如荧光、化学发光或者电气化学)以及仪器平台也可以应用 ......