中药的胃肠转运研究已成大势所趋
口服用药是中医药治疗的主要手段。现代医药学研究证明，口服后药物无论产生药效或药理作用或表现出药代动力学行为都必须先经过胃肠道吸收，口服中药制剂应不例外，而吸收良好的中药制剂才能充分体现传统中药的治疗价值。因此，中药的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)研究是中药现代化历史进程中不可回避的一个基本的和重要的科学问题。在中医药理论和方法学基础上，研究中药有效成分的胃肠道转运机制对理解中医药的科学内涵和指导中药口服剂型及制剂的设计具有重要作用，也是中医药现代化中的一个基本科学问题。&6'(0d;, 百拇医药
■中药胃肠转运研究是中药现代化基本问题之一&6'(0d;, 百拇医药
目前，中药有效成分的药代动力学研究已有报道，药品管理部门对新的中药有效成分也明确需要进行ADME研究，但更多的已经在临床上应用的中药有效成分或有效部位的ADME过程并不清楚，一些中药有效成分的吸收差、生物利用度低下的问题已经凸现，应用这些成分、部位制备的正在广泛使用的中药制剂缺乏生物药剂学基础。&6'(0d;, 百拇医药
从中药制剂中抽取出一些基本单元，即已经肯定药效作用的中药成分或部位进行胃肠吸收的过程、性质和机制的研究，包括提取工艺、处方及制剂技术、剂型等因素对这些成分吸收的作用和影响，探讨不同中药方剂对这些成分吸收的作用，从胃肠吸收的角度阐明中药配伍的科学内涵和合理性，有预见性地针对吸收性质不良的中药成分或其制剂提出新的口服剂型方案，将对中药口服剂型的现代化发展和走向世界起到重要作用。&6'(0d;, 百拇医药
国内外已经开始了中药有效成分或部位的胃肠吸收研究工作。通过对中药有效成分胃肠吸收的长期研究，可以对其进行生物药剂学分类而指导中药剂型和制剂的设计及新药的开发。另外，中药现代化的重要内容是中药复方，而中药复方的配伍规律及物质基础尚不够明了。现代研究目前已提出了多种方法和技术，如血清药理学方法、药效学方法，这些方法各有特点，应用中也各有困难。中药复方在体内的协同作用必然建立在有效成分或部位吸收的基础上，尽管这些成分或部位可能在肠道吸收过程中发生有利的或不利的相互作用，然而也正因为这些相互作用改变了这些有效成分的吸收性质，产生了药效的协同。通过对中药成分或部位的生物药剂学分类研究，结合相互作用研究，不仅可以直接阐明某中药成分或部位本身，而且有助于对中药复方配伍规律科学性的理解，从而完成从基本单元回推到复杂体系的研究过程。&6'(0d;, 百拇医药
■相关研究逐步扩展&6'(0d;, 百拇医药
转运机制及转运部位的研究。在转运研究中，对黄酮类化合物有较多的报道。不同黄酮类化合物其吸收转运机制有很大的差异。科研人员研究了黄酮类物质与没食子酸酯的膜转运及其对膜的亲和作用，研究发现，烷基链长、羟基取代、分子构象及结构都将极大地影响物质对细胞的转运和亲和性质。还有研究发现，某食物中具有抗肿瘤活性的黄酮类化合物能迅速从细胞顶侧到达底侧，或从底侧进入顶侧，转运速度是苯丙胺及芳香氨基酸的5倍，该黄酮在细胞内发生累积，在缓冲的转运液中用钾离子代替钠离子不影响转运，但是降低温育温度则明显降低转运速率。加入其他的一些黄酮或化合物也不影响转运，说明该黄酮为扩散转运机制，其结肠抗肿瘤活性与该黄酮在肠细胞内的积累有关。
科研人员还对丹参酮IIA的吸收机制进行了研究，发现给予不同剂量的IIA，其吸收速率随浓度增加而呈现微小的下降，吸收半衰期延长。表明丹参酮在胃肠道的吸收存在饱和现象，提示IIA在体内的转运机制属于主动转运或促进扩散。此外研究还发现，厚朴酚在肠道中的吸收量与其浓度成线性关系，随着药物浓度的增大吸收量增加，吸收百分率基本不变，吸收良好。与之类似，丹参酚酸A在大鼠小肠的平均吸收率为20.5%，在不同浓度下，吸收速度没有显著性差异，可知这些有效成分的吸收机制均为被动扩散。?jx, 百拇医药
P-糖蛋白在转运过程中的作用。已经有研究表明，4’β-槲皮素葡萄糖苷不能通过Caco-2细胞单层膜，它的吸收可能需要特殊转运子的存在，在存在转运子抑制剂的情况下，采用免疫荧光共聚焦显微镜检查观察亚细胞膜的部位存在多药耐药蛋白MRP1和MRP2的作用。槲皮素糖苷的饱和转运过程不被p-糖蛋白抑制剂维拉帕米所抑制，但完全地被MK-571和MRP抑制剂所抑制，表明了MRP2在转运中起作用。临床药代动力学研究也表明，患实体肿瘤的患者口服60毫克/千克紫杉醇相对生物利用度仅为5%，但如果联用P-糖蛋白抑制剂如环孢素A15毫克/千克，生物利用度则达到了80%。?jx, 百拇医药
肠细胞代谢及肠内代谢。许多中药有效成分不能或很少直接吸收入血产生了生物利用度问题，但也有很多有效成分的生物利用度低下的问题不是吸收而是肠代谢。科研人员应用Caco-2细胞膜模型和大鼠在体肠灌流模型研究了染料木黄酮的渗透。结果表明，染料木黄酮及其类似物在肠道及细胞模型中都有很好的吸收，其生物利用度低的原因不是吸收问题，而主要的是因为肠内强烈的II相代谢。有研究指出，人参皂苷Rg3在Caco-2细胞的摄取具有时间及浓度依赖性，加入代谢抑制剂叠氮化钠及二硝基苯酚可明显降低摄取速率。因此，Rg3在肠道中的代谢为其生物利用度低的主要原因。此外，通过体内翻转肠囊法的研究证明，姜黄素在肠粘膜酶的作用下代谢后被吸收，并且在pH值7.4的磷酸盐缓冲液中很快降解，加入抗氧剂或降低pH均能够提高其稳定性。?jx, 百拇医药
剂型因素对转运的影响。有研究发现，服用丹参的复方颗粒制剂后丹参素的尿药排泄率较单一丹参煎剂显著降低，而消除半衰期无显著差异。大鼠灌胃当归、川芎及其复方佛手散后，3种煎液中的阿魏酸的半衰期相近，但峰浓度和AUC存在显著差异。表明不同组方的吸收不一。科研人员采用大鼠在体小肠灌流法测定了大蒜油及其包合物的吸收情况，表明大蒜油及其包合物在2.5小时的吸收半衰期分别为43分钟和2.65小时，吸收率分别为94.87%和1.05%，包合物经6小时的吸收率接近80%。吸收曲线表明，包合物比大蒜油的吸收缓慢、平稳、持久，并且降低了刺激性和毒性。促吸剂吐温80和大豆磷脂对灯盏花素在大鼠肠中的吸收和肠壁通透性有明显的促进作用。?jx, 百拇医药
目前，对中药有效成分的胃肠转运研究尚处在起步阶段，对个别的成分的研究尚不能总结出规律性和特征性的结果。我国一些学者通过研究已经发现，一些中药方剂在体内药代动力学的行为规律即不同的证和方剂君臣佐使，可明显影响方剂进入体内化学成分的血药浓度及其PK参数，并与疗效和毒副作用相关，还由此提出了“证治药动学”的理论。应该说，从胃肠吸收的角度，在中医药配伍理论指导下有针对性地研究一些中药复方制剂中药有效成分的胃肠吸收，逐渐过渡到研究它们的相互作用，有可能推进中药复方配伍传统理论及中药复方现代科学基础的有机结合。?jx, 百拇医药
文/平其能 郭健新(平其能；郭健新 )
■中药胃肠转运研究是中药现代化基本问题之一&6'(0d;, 百拇医药
目前，中药有效成分的药代动力学研究已有报道，药品管理部门对新的中药有效成分也明确需要进行ADME研究，但更多的已经在临床上应用的中药有效成分或有效部位的ADME过程并不清楚，一些中药有效成分的吸收差、生物利用度低下的问题已经凸现，应用这些成分、部位制备的正在广泛使用的中药制剂缺乏生物药剂学基础。&6'(0d;, 百拇医药
从中药制剂中抽取出一些基本单元，即已经肯定药效作用的中药成分或部位进行胃肠吸收的过程、性质和机制的研究，包括提取工艺、处方及制剂技术、剂型等因素对这些成分吸收的作用和影响，探讨不同中药方剂对这些成分吸收的作用，从胃肠吸收的角度阐明中药配伍的科学内涵和合理性，有预见性地针对吸收性质不良的中药成分或其制剂提出新的口服剂型方案，将对中药口服剂型的现代化发展和走向世界起到重要作用。&6'(0d;, 百拇医药
国内外已经开始了中药有效成分或部位的胃肠吸收研究工作。通过对中药有效成分胃肠吸收的长期研究，可以对其进行生物药剂学分类而指导中药剂型和制剂的设计及新药的开发。另外，中药现代化的重要内容是中药复方，而中药复方的配伍规律及物质基础尚不够明了。现代研究目前已提出了多种方法和技术，如血清药理学方法、药效学方法，这些方法各有特点，应用中也各有困难。中药复方在体内的协同作用必然建立在有效成分或部位吸收的基础上，尽管这些成分或部位可能在肠道吸收过程中发生有利的或不利的相互作用，然而也正因为这些相互作用改变了这些有效成分的吸收性质，产生了药效的协同。通过对中药成分或部位的生物药剂学分类研究，结合相互作用研究，不仅可以直接阐明某中药成分或部位本身，而且有助于对中药复方配伍规律科学性的理解，从而完成从基本单元回推到复杂体系的研究过程。&6'(0d;, 百拇医药
■相关研究逐步扩展&6'(0d;, 百拇医药
转运机制及转运部位的研究。在转运研究中，对黄酮类化合物有较多的报道。不同黄酮类化合物其吸收转运机制有很大的差异。科研人员研究了黄酮类物质与没食子酸酯的膜转运及其对膜的亲和作用，研究发现，烷基链长、羟基取代、分子构象及结构都将极大地影响物质对细胞的转运和亲和性质。还有研究发现，某食物中具有抗肿瘤活性的黄酮类化合物能迅速从细胞顶侧到达底侧，或从底侧进入顶侧，转运速度是苯丙胺及芳香氨基酸的5倍，该黄酮在细胞内发生累积，在缓冲的转运液中用钾离子代替钠离子不影响转运，但是降低温育温度则明显降低转运速率。加入其他的一些黄酮或化合物也不影响转运，说明该黄酮为扩散转运机制，其结肠抗肿瘤活性与该黄酮在肠细胞内的积累有关。
科研人员还对丹参酮IIA的吸收机制进行了研究，发现给予不同剂量的IIA，其吸收速率随浓度增加而呈现微小的下降，吸收半衰期延长。表明丹参酮在胃肠道的吸收存在饱和现象，提示IIA在体内的转运机制属于主动转运或促进扩散。此外研究还发现，厚朴酚在肠道中的吸收量与其浓度成线性关系，随着药物浓度的增大吸收量增加，吸收百分率基本不变，吸收良好。与之类似，丹参酚酸A在大鼠小肠的平均吸收率为20.5%，在不同浓度下，吸收速度没有显著性差异，可知这些有效成分的吸收机制均为被动扩散。?jx, 百拇医药
P-糖蛋白在转运过程中的作用。已经有研究表明，4’β-槲皮素葡萄糖苷不能通过Caco-2细胞单层膜，它的吸收可能需要特殊转运子的存在，在存在转运子抑制剂的情况下，采用免疫荧光共聚焦显微镜检查观察亚细胞膜的部位存在多药耐药蛋白MRP1和MRP2的作用。槲皮素糖苷的饱和转运过程不被p-糖蛋白抑制剂维拉帕米所抑制，但完全地被MK-571和MRP抑制剂所抑制，表明了MRP2在转运中起作用。临床药代动力学研究也表明，患实体肿瘤的患者口服60毫克/千克紫杉醇相对生物利用度仅为5%，但如果联用P-糖蛋白抑制剂如环孢素A15毫克/千克，生物利用度则达到了80%。?jx, 百拇医药
肠细胞代谢及肠内代谢。许多中药有效成分不能或很少直接吸收入血产生了生物利用度问题，但也有很多有效成分的生物利用度低下的问题不是吸收而是肠代谢。科研人员应用Caco-2细胞膜模型和大鼠在体肠灌流模型研究了染料木黄酮的渗透。结果表明，染料木黄酮及其类似物在肠道及细胞模型中都有很好的吸收，其生物利用度低的原因不是吸收问题，而主要的是因为肠内强烈的II相代谢。有研究指出，人参皂苷Rg3在Caco-2细胞的摄取具有时间及浓度依赖性，加入代谢抑制剂叠氮化钠及二硝基苯酚可明显降低摄取速率。因此，Rg3在肠道中的代谢为其生物利用度低的主要原因。此外，通过体内翻转肠囊法的研究证明，姜黄素在肠粘膜酶的作用下代谢后被吸收，并且在pH值7.4的磷酸盐缓冲液中很快降解，加入抗氧剂或降低pH均能够提高其稳定性。?jx, 百拇医药
剂型因素对转运的影响。有研究发现，服用丹参的复方颗粒制剂后丹参素的尿药排泄率较单一丹参煎剂显著降低，而消除半衰期无显著差异。大鼠灌胃当归、川芎及其复方佛手散后，3种煎液中的阿魏酸的半衰期相近，但峰浓度和AUC存在显著差异。表明不同组方的吸收不一。科研人员采用大鼠在体小肠灌流法测定了大蒜油及其包合物的吸收情况，表明大蒜油及其包合物在2.5小时的吸收半衰期分别为43分钟和2.65小时，吸收率分别为94.87%和1.05%，包合物经6小时的吸收率接近80%。吸收曲线表明，包合物比大蒜油的吸收缓慢、平稳、持久，并且降低了刺激性和毒性。促吸剂吐温80和大豆磷脂对灯盏花素在大鼠肠中的吸收和肠壁通透性有明显的促进作用。?jx, 百拇医药
目前，对中药有效成分的胃肠转运研究尚处在起步阶段，对个别的成分的研究尚不能总结出规律性和特征性的结果。我国一些学者通过研究已经发现，一些中药方剂在体内药代动力学的行为规律即不同的证和方剂君臣佐使，可明显影响方剂进入体内化学成分的血药浓度及其PK参数，并与疗效和毒副作用相关，还由此提出了“证治药动学”的理论。应该说，从胃肠吸收的角度，在中医药配伍理论指导下有针对性地研究一些中药复方制剂中药有效成分的胃肠吸收，逐渐过渡到研究它们的相互作用，有可能推进中药复方配伍传统理论及中药复方现代科学基础的有机结合。?jx, 百拇医药
文/平其能 郭健新(平其能；郭健新 )