关乎品质 关乎健康——聚焦缓释片剂与小剂量药物的生产工艺
不久前，由于美国食品和药品管理局(FDA)指出葛兰素史克公司的两个产品：抑郁症治疗药物PaxilCR(盐酸帕罗西汀缓释片)和2型糖尿病治疗药物Ava-ndamet片(马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍的复方制剂)在生产工艺中存在明显问题，导致该公司将部分产品撤市收回。这一事件使药品安全问题和GMP的重要性再度成为人们议论的焦点。据了解，PaxilCR片剂的质量问题为缓释技术不过关，其破损发生率较高；Avandamet片则存在微量有效成分混合不均的问题。而涉及这两个制剂的主要生产工艺所存在的难点，也同样给不少药品生产企业带来一定的困扰。对此，北京大学药学院副院长张强教授、解放军空军总医院药剂科主任张福成、北京双鹤药业股份有限公司生产负责人于顺廷，就缓释片剂和小剂量药物的生产工艺以及由此可能给患者造成的影响等进行了阐述。(8}-2f., 百拇医药
■议题一：缓释片剂的破损(8}-2f., 百拇医药
张强：缓释片剂出现破损的情况比较多见，其影响因素非常复杂。目前常用的缓释技术主要有骨架片和包衣片，至于采用哪种缓释技术取决于药物本身的化学特性。(8}-2f., 百拇医药
缓释材料多为亲水高分子材料、肠溶性材料和不溶性材料。这些原料的质量要求较高，但是有时不同批号的产品之间质量就有一定的差异，这一点应引起注意。另外，制剂中所用的稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂等辅料，也都会影响成品的质量，并决定药品的脆碎度。如当崩解剂吸潮过量便会膨胀而导致药品表面破损；润滑剂过多会使片剂松解；黏合剂强度不够易致散片。而在生产过程中，如果压片机的车速过快，没有使药品中的气体完全溢出，骨架片在制粒工艺中如果颗粒的水分不适宜及大小不均，以及封片机的压力不符合要求，也可导致成品易破损。此外，包衣片中包衣的厚薄程度、包衣的层数及每一层包衣的干燥程度等，也都是影响药物脆碎度的重要因素。(8}-2f., 百拇医药
一旦因生产工艺而引起产品质量问题，企业应和研发方一起进行技术改造，并向国家有关部门重新提出申请，经审批后对生产工艺进行重新修整，最后形成一个新的工艺流程，从而确保药品质量不再出问题。同时，要在生产过程中对一些重要的工艺参数(如温度、湿度、清洁度等)进行严格的控制，建立统一标准的误差允许范围，并做好产品的储存、运输工作。(8}-2f., 百拇医药
于顺廷：缓释制剂的车间大规模流水线生产如果与研发阶段的实验室生产及中试放大的制备过程出现偏差，有可能导致药品质量问题。因此，在这三个过程中必须保持生产设施及制备原理的一致性和衔接性。规模生产应是量的扩大而不是原理和设备的改变。规范的生产车间应具有大、中、小不同配套的设备，三种设备的制剂原理都应是一样的，只是外形尺寸有所区别。
在生产任何一种药品时，企业都要组织自己的研发队伍按相关要求设计制备工艺，形成一个整体的工艺流程方案，以适合工厂的大生产特点，并在今后的各个生产环节中严格按照这种标准来执行。每一种产品都应有符合其自身生产规范的一整套工艺规则，都要遵照申报时的条件、要求和许诺来执行。'lz, 百拇医药
张福成：药物出现破损时对疗效的影响程度和其所采用的缓释技术有很大关系。比如骨架片和凝胶片在破裂时对药物释放的影响较包衣片和胶囊就小一些。但在药品生产过程中如果缓释技术不过关，病人可能会服用到药品中缺少活性成分的那部分，从而达不到治疗效果；或者是服用了含有活性成分却没有缓释效果的那部分，从而导致药物浓度过高，使不良反应增加，给患者带来不可逆的损害。'lz, 百拇医药
■议题二：小剂量药物的混合工艺'lz, 百拇医药
张强：药品有效成分混合不均的现象也时常发生，特别表现在微小剂量药品的生产中。国内规定小于20毫克的剂量即为微量，对这种微量制剂目前大都采用“等量递加”或“液体分散”的方法。前者即一份原料加一份辅料混合均匀后，再加两份辅料混合变成四份混合物，然后再加四份辅料进行混合变成八份混合物，直至达到微小剂量的要求为止。相关机器设备分为搅拌式、容器翻转式、过筛式，较新的设备有V型翻转槽，其混合效果较好。另外，高速搅拌机效果也较好，其有多个不同方向的搅拌桨，可使物料充分混合。'lz, 百拇医药
于顺廷：小剂量药物的混合是我们在生产过程中关注的重点。根据《中华人民共和国药典》和相应的法规，对每一批次的小剂量产品都要经过反复、大量的实验以得出正确的有效成分含量，再据此制定车间的生产工艺操作规程。对每一批次生产出的小剂量药品，要由专门的技术人员抽查测定其含量的均匀性，以保证其剂量的误差在允许的范围内，最终使各参数指标达到质量要求。'lz, 百拇医药
张福成：当制剂的有效成分混合不均匀时，给患者带来的影响不亚于缓释制剂的破损。特别是小剂量药物的药效往往都很强，轻微的剂量偏差就可能给病人带来较严重的后果。Avandamet片因混合不匀引起药物有效成分浓度的改变，将可能导致糖尿病患者血糖的波动，长期服用还有可能加重患者的病情。'lz, 百拇医药
本报记者 崔大涛(崔大涛 )
■议题一：缓释片剂的破损(8}-2f., 百拇医药
张强：缓释片剂出现破损的情况比较多见，其影响因素非常复杂。目前常用的缓释技术主要有骨架片和包衣片，至于采用哪种缓释技术取决于药物本身的化学特性。(8}-2f., 百拇医药
缓释材料多为亲水高分子材料、肠溶性材料和不溶性材料。这些原料的质量要求较高，但是有时不同批号的产品之间质量就有一定的差异，这一点应引起注意。另外，制剂中所用的稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂等辅料，也都会影响成品的质量，并决定药品的脆碎度。如当崩解剂吸潮过量便会膨胀而导致药品表面破损；润滑剂过多会使片剂松解；黏合剂强度不够易致散片。而在生产过程中，如果压片机的车速过快，没有使药品中的气体完全溢出，骨架片在制粒工艺中如果颗粒的水分不适宜及大小不均，以及封片机的压力不符合要求，也可导致成品易破损。此外，包衣片中包衣的厚薄程度、包衣的层数及每一层包衣的干燥程度等，也都是影响药物脆碎度的重要因素。(8}-2f., 百拇医药
一旦因生产工艺而引起产品质量问题，企业应和研发方一起进行技术改造，并向国家有关部门重新提出申请，经审批后对生产工艺进行重新修整，最后形成一个新的工艺流程，从而确保药品质量不再出问题。同时，要在生产过程中对一些重要的工艺参数(如温度、湿度、清洁度等)进行严格的控制，建立统一标准的误差允许范围，并做好产品的储存、运输工作。(8}-2f., 百拇医药
于顺廷：缓释制剂的车间大规模流水线生产如果与研发阶段的实验室生产及中试放大的制备过程出现偏差，有可能导致药品质量问题。因此，在这三个过程中必须保持生产设施及制备原理的一致性和衔接性。规模生产应是量的扩大而不是原理和设备的改变。规范的生产车间应具有大、中、小不同配套的设备，三种设备的制剂原理都应是一样的，只是外形尺寸有所区别。
在生产任何一种药品时，企业都要组织自己的研发队伍按相关要求设计制备工艺，形成一个整体的工艺流程方案，以适合工厂的大生产特点，并在今后的各个生产环节中严格按照这种标准来执行。每一种产品都应有符合其自身生产规范的一整套工艺规则，都要遵照申报时的条件、要求和许诺来执行。'lz, 百拇医药
张福成：药物出现破损时对疗效的影响程度和其所采用的缓释技术有很大关系。比如骨架片和凝胶片在破裂时对药物释放的影响较包衣片和胶囊就小一些。但在药品生产过程中如果缓释技术不过关，病人可能会服用到药品中缺少活性成分的那部分，从而达不到治疗效果；或者是服用了含有活性成分却没有缓释效果的那部分，从而导致药物浓度过高，使不良反应增加，给患者带来不可逆的损害。'lz, 百拇医药
■议题二：小剂量药物的混合工艺'lz, 百拇医药
张强：药品有效成分混合不均的现象也时常发生，特别表现在微小剂量药品的生产中。国内规定小于20毫克的剂量即为微量，对这种微量制剂目前大都采用“等量递加”或“液体分散”的方法。前者即一份原料加一份辅料混合均匀后，再加两份辅料混合变成四份混合物，然后再加四份辅料进行混合变成八份混合物，直至达到微小剂量的要求为止。相关机器设备分为搅拌式、容器翻转式、过筛式，较新的设备有V型翻转槽，其混合效果较好。另外，高速搅拌机效果也较好，其有多个不同方向的搅拌桨，可使物料充分混合。'lz, 百拇医药
于顺廷：小剂量药物的混合是我们在生产过程中关注的重点。根据《中华人民共和国药典》和相应的法规，对每一批次的小剂量产品都要经过反复、大量的实验以得出正确的有效成分含量，再据此制定车间的生产工艺操作规程。对每一批次生产出的小剂量药品，要由专门的技术人员抽查测定其含量的均匀性，以保证其剂量的误差在允许的范围内，最终使各参数指标达到质量要求。'lz, 百拇医药
张福成：当制剂的有效成分混合不均匀时，给患者带来的影响不亚于缓释制剂的破损。特别是小剂量药物的药效往往都很强，轻微的剂量偏差就可能给病人带来较严重的后果。Avandamet片因混合不匀引起药物有效成分浓度的改变，将可能导致糖尿病患者血糖的波动，长期服用还有可能加重患者的病情。'lz, 百拇医药
本报记者 崔大涛(崔大涛 )