Simon Dack纪念演讲揭示心脏病发作的遗传学基础
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Eric Topok教授在本届ACC年会的Simon Dack纪念演讲中指出，心血管疾病在包括单核苷酸多态性SNP的现代遗传学研究都有了重大进展。最近，包括时代周刊等许多媒体都发表了题为“心脏病的终结the end of heart disease”的文章，但Topok教授认为，由于心血管危险因素的日益增加，特别是糖尿病的流行趋势，目前还很难彻底消灭心血管疾病。
心脏病可尽早诊治，其实心脏病的遗传学进展使得我们在50年前就能够预测心脏病的发作并采取措施。有人认为这是不切实际的，但目前的研究工作已经越来越接近这个目标。
最近，在Circukation杂志上发表的一项研究中，Fischer等分析了有家庭成员在60岁之前就发生心肌梗死(MI)或接受过血管成形术的401个家庭中的882位成员(兄弟姐妹)，认为传统的危险因素确实在其中起着重要的作用，但对这些危险因素进行校正之后，仍然发现遗传学因素在一定程度上决定了家族冠心病的影像学特点，特别是家族成员冠状动脉的左主干病变、开口病变、冠脉钙化和冠脉瘤样扩张病变均相似。该研究证实了遗传学因素的确起一定作用。
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Topok教授认为，探索疾病的遗传学因素要比预想的简单得多。人类的基因不到26000个，大约存在1千万个SNP，这是起作用的基础，其中3百万个SNP决定了人类的异质性。SNP是基因组核苷酸水平上的变异引起的DNA序列多态性，包括单个碱基的转换、颠换及缺失和插入。SNP是迄今为止分布最为广泛、存在数量最多的一种遗传多态性。深入研究SNP有助于进一步解释心血管疾病的遗传学因素。Topok教授回顾了影响心脏病发作的遗传学因素方面的最新进展。
McCarthy等在352个白种人早发冠心病家系的111个候选基因中筛选出210个基因多态性，发现与冠心病相关的多态性包括thrombospondin-4(THBS4)、THBS2、纤溶酶原激活物抑制剂-2PAI-2，扩展了对冠心病有预测作用的基因。THBS4基因丢失可通过使内皮细胞的完整性丧失和细胞失去修复和增生能力而导致对MI的易感性。
王擎教授等对美国428个家庭中平均年龄为(44.4±9.7)岁的1613例早发冠心病或MI病人进行了基因连锁分析，发现染色体1p34-36为早发MI的一个新的易感位点，但未发现早发冠心病的基因位点，提示MI与早发冠心病有不同的易感位点。
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日本学者在大规模、病例对照的关联研究中，应用92788个SNP标记，发现染色体6p21与MI的易感性相关。随后的连锁不平衡图谱分析显示，MI与一个50 kb包含5个SNP的基因片段显著相关，包括LTA(编码淋巴毒素α基因)、NFκBIL1(B细胞有抑制作用的NF-κB轻链基因的增强子)和BAT1(编码HLA-B相关的转录因子)。功能学检测发现，这种SNP导致LTA编码区的氨基酸残基由苏氨酸变为天冬酰胺Thr26Asn，使冠脉内的几种黏附分子包括血管细胞黏附分子1的表达增加两倍。
去年发表在Nature杂志上的另一项研究显示，炎症介导的细胞因子LTA与MI的发病风险密切相关。这项以日本人为研究对象的病例对照研究表明，在MI病人中检出了SNP的LGALS2基因，后者可编码G-2。离体实验证实，这种变化可影响G-2的转录，从而影响LTA的水平，导致炎症的发生。
研究者对冰岛居民的研究发现，染色体13q12-13上有一种编码5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)的ALOX5AP的特定基因变体，约29%携带这种突变基因的冰岛居民，其MI和脑卒中的发病风险增加2倍。与对照组相比，携带这种SNP的MI病人的FLAP基因过度表达，产生较多的白三烯B4LTB4，LTB4是5-脂氧合酶途径的关键产物。去年发表在Science杂志上的一篇文章称，遗传学研究显示，治疗哮喘的药物可能抑制心血管的炎症。
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Topok教授接着介绍了衣阿华州Buffako中心的Steffensen家庭，这是一个具有不幸的常染色体显性遗传的家族，该家族的9个兄弟姐妹中有8位发生了MI。在此家族中发现了心肌细胞增强因子(MEF2A)缺失变异。王擎等发现，MEF2A基因的一种缺失突变会使调控蛋白损失7个氨基酸。MEF2A基因编码的调控蛋白，对血管内皮细胞中成百上千基因的表达起调控作用。这一突变可能破坏其他基因的表达程序，导致巨噬细胞等更容易侵入血管，产生动脉粥样硬化斑块，使病人发生MI的风险增加。冠心病病人中近2%可能有MEF2A基因突变。
此外，揭示MI遗传学因素的研究还显示，GAL-2、LTAα和FLAP与细胞因子的表达相关；MEF2A、TSP-4与内皮的完整性相关；载脂蛋白E4ApoE4与血脂代谢紊乱相关，在对15000多例患者的加强研究发现，ApoE4还增加40%的MI危险。
Topok教授最后介绍了在克里夫兰心脏基金会从事心血管疾病遗传学工作并做出突出贡献的研究者，其中包括王擎教授和王乐津博士这两名来自中国的科学家。, 百拇医药