单纯男性化型21-羟化酶缺乏症临床观察及生长激素治疗的探讨
【摘要】 目的 探讨先天性肾上腺皮质增生症单纯男性化型21-羟化酶缺乏症在男性患儿中的诊断和治疗。 方法 分析单纯男性化型21-羟化酶缺乏的5例男童的临床特点，结合实验室检查，血17-羟孕酮(17-OHP)、皮质醇(F)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、睾酮(T)、孕酮(P)、血钠、钾测定，X线骨龄检查以及腹部肾上腺B超检查等进行诊断，并用皮质醇进行替代治疗。为改善身高，其中2例患儿加用生长激素(GH)治疗，同时定期随访身高、体重、血17-OHP、F、P、T、ACTH和骨龄的变化情况，调整治疗剂量，观察疗效。 结果 5例男童的临床表现特点结合血17-OHP、F、T、ACTH和骨龄检查诊断为单纯男性化型21-羟化酶缺乏症，经接受氢化可的松治疗，剂量20～25mg/(m 2 ·d)，1年后观察，生长速率恢复正常，每年约增高5.5cm，骨龄的成熟度减慢，血17-OHP、F、P、ACTH、T恢复在正常范围内。用生长激素治疗，剂量0.15u/(kg·d)，治疗1年后观察疗效，2例患儿身高每年增长8cm左右。 结论 临床医师应对本病有充分的认识，正确的诊断和早期的治疗，防止肾上腺雄激素过度分泌，促使患儿的身高增长，提高生活质量。同时防止在应激状态下肾上腺皮质衰竭危象的发生。为改善此类患儿的终身高，可加用生长激素治疗，有一定疗效。
关键词 先天性肾上腺皮质增生症 21-羟化酶 17-羟孕酮 皮质醇 生长激素
Clinical observation on male children with SV21-OHD and exploration of growth hormone therapy
Cui Zhaohui
Department of Pediatric Health Care，Wuxi Children's Hospital，Jiangsu214002
【Abstract】 Objective To explore diagnosis and treatment on male children with congenital adrenal hyperplasia SV21-OHD.Methods Clinical characteristics of5male children with SV21-OHD were analyzed，combined with lab tests of17-OHP，F，ACTH，T，P，determination of blood Na + and K + ，X-ray examination of bone age and ultrasonic B examination of abdominal adrenal gland.After diagnosis was made，cortisol was used for substitute therapy.In order to improve body height，growth hormone was added to2children.Meanwhile，regular follow-up was given to observe body height，weight，17-OHP，F，P，T，ACTH and changes of bone age to adjust dosage and observe therapeutic effect.Results 5male children were diagnosed as SV21-OHD based on clinical characteristics combined with examinations of17-OHP，F，T，ACTH and bone age.They received hydrocortisone treatment with dose of20～25mg/(m 2 ·d).After1year of treatment，growth rate returned to normal.Body height increased5.5cm every year，maturity of bone age de-creased.17-OHP，F，P，ACTH and T returned to normal range.Growth hormone was given with dose of0.15u/(kg·d).1year later，body height of2children increased8cm each year.Conclusion Doctors should be fully aware of the disease，make correct diagnosis and early treatment and prevent oversecretion of androgen，promote body growth and im-prove life quality.It is essential to prevent adrenal failure under stress.In order to improve ultimate body height of such children，growth hormone could be used and it is quite effective.
Key words congenital adrenal hyperplasia 21-OHD 17-OHP cortisol growth hormone
单纯男性化型21-羟化酶缺乏症(SV21-OHD)是先天性肾上腺皮质增生症中21-羟化酶(P450c21)缺乏的一种类型，呈常染色体隐性遗传。此型无失盐表现，大多在学龄前发病。主要的临床表现为肾上腺雄激素增高的症状和体征。在男孩出生时大多正常，一般在2～4岁呈假性性早熟的表现，往往表现以生长速度增快，单纯阴茎粗大，出现阴毛来就诊。近年来小儿性早熟的发病率明显增高。SV21-OHD男性患儿需要注意与真性性早熟相鉴别，现将2001～2003年在我院性早熟专科门诊中5例SV21-OHD男性患儿报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 5例SV型均为男性，首次就诊时间最小3岁9个月，最大8岁9个月，平均5岁8个月。5例患儿均系G 1 P 1 ，足月妊娠顺产，无窒息史，出生体重3000～3500g，身长50cm，无家族遗传史。1.2 临床表现 5例男性患儿初诊时均以生长速率加快(近2年每年约增长8～10cm)，阴茎粗大，出现阴毛为主诉。表现为身材高大，身高超过同年龄同性别正常值3～4SD以上。外阴部出现阴毛，pH2 ～3，阴茎7cm×2.5cm，睾丸均未发育(2～3ml)，双乳晕轻度色素沉着。血压正常。
1.3 辅助检查 全部患儿均进行了X线骨龄测定，骨龄明显提前。头颅侧位片检查，腹部肾上腺B超检查均无异常发现。
1.4 实验室检查 血钠、钾、氯、二氧化碳结合力在正常范围，血17-OHP、P、T、ACTH浓度明显增高，而血F水平低于正常水平。全部病例均于上午8点空腹从肘正中静脉抽血。F测定采用肝素抗凝管，ACTH测定用EDTA抗凝管，见表1。
表1 5例单纯男性化型21-OHD男童初诊时临床分析(略)注:SD指比正常同年龄同性别正常值超过标准差
2 治疗方法
5例SV男童均给予氢化可的松片口服治疗。治疗剂量开始为20～25mg/(m 2 ·d)，治疗2～3个月后复查患儿身高、体重、血17-OHP、F、P、T、ACTH水平;半年后复查骨龄的变化等指标来综合分析用药剂量的调整。随着病情的逐步控制，剂量可调至15～20mg/(m 2 ·d)。本组5例患儿经过治疗1年后随访，生长速率得到控制(每年约5.5cm左右)，骨龄成熟的速度得到控制，实验室检查指标均在正常范围内。另外为身高改善，本组例1、例3两位患儿均加用重组生长激素(γ-hGH)治疗，剂量0.15u/(kg·d)，每晚睡前30min皮下注射。治疗1年后观察，身高增长8cm左右，见表2。
表2 5例单纯男性化型21-OHD男童治疗1年后疗效观察(略)注:例1、例3均接受GH治疗1年
3 讨论
3.1 诊断 21-羟化酶缺乏症是CAH中最常见的类型，约占90%～95%，根据21-羟化酶缺乏的程度不同，反映在临床上可分为3种形式:典型失盐型(SW)、单纯男性化型(SV)、迟发型(NC)。而SV型占21-OHD患者总数25%，所以在临床上要引起高度重视。SV型患儿由于21-羟化酶中度缺乏，血醛固酮(Aldo)和皮质醇(F)合成部分受阻，在反馈性ACTH分泌物增加的情况下，尚能维持Aldo，所以本组男性患儿无失盐表现，血电解质检查正常。但由于21-OHD缺乏，17-OHP不能转变为11-脱氧皮质醇(S)，而有皮质醇合成障碍。另一方面由于ACTH分泌的增加，促使P450c21的底物17-OHP的积聚，使这些非经21羟化作用的类固醇经旁路代谢转变为雄激素，体内雄激素的水平明显增高 [1] ，因此本组5例男性患儿出生时正常，约3岁后开始出现肾上腺性征表现，生长速度加快，身高超过正常值3～4SD以上，过早出现阴毛，阴茎粗大(但双侧睾丸未发育，这一点尤为重要)等症状，实验室检查血17-OHP、T、P、ACTH均明显增高，F水平降低，骨龄明显提前。符合SV21-OHD诊断。另外SV在女性患儿出生时就有不同程度外生殖器男性化，容易导致性别错判，而内生殖器仍为女性的内生殖器，所以应及早确定性别，避免患儿心理创伤。
3.2 治疗 一经诊断明确应立即早期给予治疗。皮质醇为首选药物。目的是通过糖、盐皮质激素替代治疗可补充生理需要的糖、盐皮质激素以维持机体的一系列生理代谢需要;此外可抑制ACTH的分泌，从而抑制肾上腺雄激素的过度分泌，阻止身高的快速增长，阻止骨的成熟加速，促进青春发育，提高生活质量。用氢化可的松口服治疗较为理想，先给予20～25mg/(m 2 ·d)，分2次口服治疗，2～3个月后，下丘脑-垂体-肾上腺轴得到有效控制。临床 表现好转后逐渐减为维持量。有学者指出CAH的患者对激素的治疗存在个体差异。氢化可的松需要量从0.7mg/(kg·d)[20mg/(m 2 ·d)]至1.0mg/(kg·d)不等，但不宜大于1.2mg/(kg·d)。所以糖皮质激素治疗剂量应根据血17-OHP、F、P、T、ACTH，身高速率，骨成熟等指标综合分析来进行调整。SV型患儿应服药至青春期 [2] 。此外随着国产重组生长素的崛起，其临床应用范围日益广泛。重组人生长素治疗GHD已有10多年，疗效肯定，现已被广泛接受。目前在国内外已被应用在多种原因的矮小症的治疗中，如特发性矮小，吐纳综合征，宫内生长迟缓性矮小，中枢性特发性性早熟，慢性肾脏疾病引起的矮小，先天性软骨发育不全等。但在先天性肾上腺增生症所致的矮小中的应用，尚未见报道。另外，由于此病的患儿骨龄明显提前，终身高明显受损，为改善终身高，可以考虑应用生长激素治疗，但剂量应偏大。本组2例患儿治疗1年后观察，有一定的疗效。3.3 误诊分析 单纯男性化型SV男性患儿常以生长速率加快，外阴出现阴毛，阴茎粗大，可有乳晕色素加深，应当与真性性早熟发育相鉴别，SV型患儿虽有阴茎粗大，阴毛发育，但睾丸大多不发育，(真性早熟患儿睾丸和阴茎同时增大)而且血17-OHP、F水平有改变。其次还需与肾上腺雄性化肿瘤相鉴别，其表现为出生后雄性化症状逐渐发展，血雄激素水平增高，但不能被地塞米松所抑制，而皮质醇前体化合物17-OHP未见增多，腹部B超或CT检查可发现一侧肾上腺肿块 [3] 。重要的是SV型这类疾病患儿如不能及时明确诊断，早期治疗。如遇到应激状况下(如感染、创伤、发热等)易发生肾上腺皮质功能衰竭危象，造成生命危险。另外这类患者如不得到早期的合理治疗，可严重影响患儿的青春发育。3.4 研究进展 当前对P450c21缺乏症已进入基因缺陷的诊断。基因异常约可分为3类:基因缺失、基因转换及点突变。CYP21结构基因缺乏占10%～20%，大多数患者由于基因突变是CYP21B和CYP21A互相重叠所至，85%基因突变属于基因转换障碍引起P450c21酶转录功能消失，最后导致失盐型CAH，CYP21B其他点突变、如Ser268→Thr，Ile172→Asn等并未完全影响P450c21活性，临床上导致单纯男性化型。Va1281→leu，Pro30→leu、Arg339→His和Pro453→Ser均使P450c21活性为正常的20%～50%，导致非典型21-OHD。当然基因突变的类型约有89%与临床表型有关，11%不一定与临床类型相匹配，这可能与P450c21活性也存在与周围组织中有关，也可能由于CAH临床分型标准不一或基因 突变检测的准确性及环境因素等影响有关 [4，5] 。
参考文献
1 曾畿生，王德芬.现代儿科内分泌学.上海:科学技术文献出版社，2001，215-243.
2 沈水仙，陈兆文，唐林妹.唾液17羟孕酮对先天性肾上腺皮质增生症的疗效检测.中国实用儿科杂志，1994，9(3):165-167.
3 Keegan CE，Killeen AA.An overview of molecular diagnosis of stevoid21-hydroxylase deficiency.J molepiag，2001，3:49-54.
4 廖相云，张雅芬，顾学范.21-羟化酶缺乏症CYP21基因点突变研究.中华儿科杂志，2003，41(9):670-673.
5 Wedell A.Molecular approaches for the diagnosis of21-hydroxylase de-ficiency and congenital adrenal perplasisa.Clinlab Lab Med，1996，16(1):125-137.
(编辑一 凡)
作者单位:214002江苏省无锡市儿童医院儿保科, http://www.100md.com(崔朝晖)
关键词 先天性肾上腺皮质增生症 21-羟化酶 17-羟孕酮 皮质醇 生长激素
Clinical observation on male children with SV21-OHD and exploration of growth hormone therapy
Cui Zhaohui
Department of Pediatric Health Care，Wuxi Children's Hospital，Jiangsu214002
【Abstract】 Objective To explore diagnosis and treatment on male children with congenital adrenal hyperplasia SV21-OHD.Methods Clinical characteristics of5male children with SV21-OHD were analyzed，combined with lab tests of17-OHP，F，ACTH，T，P，determination of blood Na + and K + ，X-ray examination of bone age and ultrasonic B examination of abdominal adrenal gland.After diagnosis was made，cortisol was used for substitute therapy.In order to improve body height，growth hormone was added to2children.Meanwhile，regular follow-up was given to observe body height，weight，17-OHP，F，P，T，ACTH and changes of bone age to adjust dosage and observe therapeutic effect.Results 5male children were diagnosed as SV21-OHD based on clinical characteristics combined with examinations of17-OHP，F，T，ACTH and bone age.They received hydrocortisone treatment with dose of20～25mg/(m 2 ·d).After1year of treatment，growth rate returned to normal.Body height increased5.5cm every year，maturity of bone age de-creased.17-OHP，F，P，ACTH and T returned to normal range.Growth hormone was given with dose of0.15u/(kg·d).1year later，body height of2children increased8cm each year.Conclusion Doctors should be fully aware of the disease，make correct diagnosis and early treatment and prevent oversecretion of androgen，promote body growth and im-prove life quality.It is essential to prevent adrenal failure under stress.In order to improve ultimate body height of such children，growth hormone could be used and it is quite effective.
Key words congenital adrenal hyperplasia 21-OHD 17-OHP cortisol growth hormone
单纯男性化型21-羟化酶缺乏症(SV21-OHD)是先天性肾上腺皮质增生症中21-羟化酶(P450c21)缺乏的一种类型，呈常染色体隐性遗传。此型无失盐表现，大多在学龄前发病。主要的临床表现为肾上腺雄激素增高的症状和体征。在男孩出生时大多正常，一般在2～4岁呈假性性早熟的表现，往往表现以生长速度增快，单纯阴茎粗大，出现阴毛来就诊。近年来小儿性早熟的发病率明显增高。SV21-OHD男性患儿需要注意与真性性早熟相鉴别，现将2001～2003年在我院性早熟专科门诊中5例SV21-OHD男性患儿报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 5例SV型均为男性，首次就诊时间最小3岁9个月，最大8岁9个月，平均5岁8个月。5例患儿均系G 1 P 1 ，足月妊娠顺产，无窒息史，出生体重3000～3500g，身长50cm，无家族遗传史。1.2 临床表现 5例男性患儿初诊时均以生长速率加快(近2年每年约增长8～10cm)，阴茎粗大，出现阴毛为主诉。表现为身材高大，身高超过同年龄同性别正常值3～4SD以上。外阴部出现阴毛，pH2 ～3，阴茎7cm×2.5cm，睾丸均未发育(2～3ml)，双乳晕轻度色素沉着。血压正常。
1.3 辅助检查 全部患儿均进行了X线骨龄测定，骨龄明显提前。头颅侧位片检查，腹部肾上腺B超检查均无异常发现。
1.4 实验室检查 血钠、钾、氯、二氧化碳结合力在正常范围，血17-OHP、P、T、ACTH浓度明显增高，而血F水平低于正常水平。全部病例均于上午8点空腹从肘正中静脉抽血。F测定采用肝素抗凝管，ACTH测定用EDTA抗凝管，见表1。
表1 5例单纯男性化型21-OHD男童初诊时临床分析(略)注:SD指比正常同年龄同性别正常值超过标准差
2 治疗方法
5例SV男童均给予氢化可的松片口服治疗。治疗剂量开始为20～25mg/(m 2 ·d)，治疗2～3个月后复查患儿身高、体重、血17-OHP、F、P、T、ACTH水平;半年后复查骨龄的变化等指标来综合分析用药剂量的调整。随着病情的逐步控制，剂量可调至15～20mg/(m 2 ·d)。本组5例患儿经过治疗1年后随访，生长速率得到控制(每年约5.5cm左右)，骨龄成熟的速度得到控制，实验室检查指标均在正常范围内。另外为身高改善，本组例1、例3两位患儿均加用重组生长激素(γ-hGH)治疗，剂量0.15u/(kg·d)，每晚睡前30min皮下注射。治疗1年后观察，身高增长8cm左右，见表2。
表2 5例单纯男性化型21-OHD男童治疗1年后疗效观察(略)注:例1、例3均接受GH治疗1年
3 讨论
3.1 诊断 21-羟化酶缺乏症是CAH中最常见的类型，约占90%～95%，根据21-羟化酶缺乏的程度不同，反映在临床上可分为3种形式:典型失盐型(SW)、单纯男性化型(SV)、迟发型(NC)。而SV型占21-OHD患者总数25%，所以在临床上要引起高度重视。SV型患儿由于21-羟化酶中度缺乏，血醛固酮(Aldo)和皮质醇(F)合成部分受阻，在反馈性ACTH分泌物增加的情况下，尚能维持Aldo，所以本组男性患儿无失盐表现，血电解质检查正常。但由于21-OHD缺乏，17-OHP不能转变为11-脱氧皮质醇(S)，而有皮质醇合成障碍。另一方面由于ACTH分泌的增加，促使P450c21的底物17-OHP的积聚，使这些非经21羟化作用的类固醇经旁路代谢转变为雄激素，体内雄激素的水平明显增高 [1] ，因此本组5例男性患儿出生时正常，约3岁后开始出现肾上腺性征表现，生长速度加快，身高超过正常值3～4SD以上，过早出现阴毛，阴茎粗大(但双侧睾丸未发育，这一点尤为重要)等症状，实验室检查血17-OHP、T、P、ACTH均明显增高，F水平降低，骨龄明显提前。符合SV21-OHD诊断。另外SV在女性患儿出生时就有不同程度外生殖器男性化，容易导致性别错判，而内生殖器仍为女性的内生殖器，所以应及早确定性别，避免患儿心理创伤。
3.2 治疗 一经诊断明确应立即早期给予治疗。皮质醇为首选药物。目的是通过糖、盐皮质激素替代治疗可补充生理需要的糖、盐皮质激素以维持机体的一系列生理代谢需要;此外可抑制ACTH的分泌，从而抑制肾上腺雄激素的过度分泌，阻止身高的快速增长，阻止骨的成熟加速，促进青春发育，提高生活质量。用氢化可的松口服治疗较为理想，先给予20～25mg/(m 2 ·d)，分2次口服治疗，2～3个月后，下丘脑-垂体-肾上腺轴得到有效控制。临床 表现好转后逐渐减为维持量。有学者指出CAH的患者对激素的治疗存在个体差异。氢化可的松需要量从0.7mg/(kg·d)[20mg/(m 2 ·d)]至1.0mg/(kg·d)不等，但不宜大于1.2mg/(kg·d)。所以糖皮质激素治疗剂量应根据血17-OHP、F、P、T、ACTH，身高速率，骨成熟等指标综合分析来进行调整。SV型患儿应服药至青春期 [2] 。此外随着国产重组生长素的崛起，其临床应用范围日益广泛。重组人生长素治疗GHD已有10多年，疗效肯定，现已被广泛接受。目前在国内外已被应用在多种原因的矮小症的治疗中，如特发性矮小，吐纳综合征，宫内生长迟缓性矮小，中枢性特发性性早熟，慢性肾脏疾病引起的矮小，先天性软骨发育不全等。但在先天性肾上腺增生症所致的矮小中的应用，尚未见报道。另外，由于此病的患儿骨龄明显提前，终身高明显受损，为改善终身高，可以考虑应用生长激素治疗，但剂量应偏大。本组2例患儿治疗1年后观察，有一定的疗效。3.3 误诊分析 单纯男性化型SV男性患儿常以生长速率加快，外阴出现阴毛，阴茎粗大，可有乳晕色素加深，应当与真性性早熟发育相鉴别，SV型患儿虽有阴茎粗大，阴毛发育，但睾丸大多不发育，(真性早熟患儿睾丸和阴茎同时增大)而且血17-OHP、F水平有改变。其次还需与肾上腺雄性化肿瘤相鉴别，其表现为出生后雄性化症状逐渐发展，血雄激素水平增高，但不能被地塞米松所抑制，而皮质醇前体化合物17-OHP未见增多，腹部B超或CT检查可发现一侧肾上腺肿块 [3] 。重要的是SV型这类疾病患儿如不能及时明确诊断，早期治疗。如遇到应激状况下(如感染、创伤、发热等)易发生肾上腺皮质功能衰竭危象，造成生命危险。另外这类患者如不得到早期的合理治疗，可严重影响患儿的青春发育。3.4 研究进展 当前对P450c21缺乏症已进入基因缺陷的诊断。基因异常约可分为3类:基因缺失、基因转换及点突变。CYP21结构基因缺乏占10%～20%，大多数患者由于基因突变是CYP21B和CYP21A互相重叠所至，85%基因突变属于基因转换障碍引起P450c21酶转录功能消失，最后导致失盐型CAH，CYP21B其他点突变、如Ser268→Thr，Ile172→Asn等并未完全影响P450c21活性，临床上导致单纯男性化型。Va1281→leu，Pro30→leu、Arg339→His和Pro453→Ser均使P450c21活性为正常的20%～50%，导致非典型21-OHD。当然基因突变的类型约有89%与临床表型有关，11%不一定与临床类型相匹配，这可能与P450c21活性也存在与周围组织中有关，也可能由于CAH临床分型标准不一或基因 突变检测的准确性及环境因素等影响有关 [4，5] 。
参考文献
1 曾畿生，王德芬.现代儿科内分泌学.上海:科学技术文献出版社，2001，215-243.
2 沈水仙，陈兆文，唐林妹.唾液17羟孕酮对先天性肾上腺皮质增生症的疗效检测.中国实用儿科杂志，1994，9(3):165-167.
3 Keegan CE，Killeen AA.An overview of molecular diagnosis of stevoid21-hydroxylase deficiency.J molepiag，2001，3:49-54.
4 廖相云，张雅芬，顾学范.21-羟化酶缺乏症CYP21基因点突变研究.中华儿科杂志，2003，41(9):670-673.
5 Wedell A.Molecular approaches for the diagnosis of21-hydroxylase de-ficiency and congenital adrenal perplasisa.Clinlab Lab Med，1996，16(1):125-137.
(编辑一 凡)
作者单位:214002江苏省无锡市儿童医院儿保科, http://www.100md.com(崔朝晖)