小剂量茶碱治疗儿童哮喘临床疗效观察及免疫状况影响
【摘要】 目的 研究小剂量茶碱治疗儿童哮喘的临床疗效及对免疫状况的影响。方法 选择轻、中度哮喘儿童75例，随机分为两组，激素组(A组)37例，给予每天二丙酸倍氯米松200μg吸入，有哮喘症状时，吸入硫酸特布他林250μg;茶碱组(B组)38例给予每晚无水缓释茶碱8mg/kg，疗程3个月。结果 治疗前后的症状记分、FEV 1 /FEV 1 预计值、PEF/PEF最佳值:A组分别为8.7±2.8和2.6±1.8、(61±17)%和(86±18)%、(61±21)%和(83±16)%;B组分别为8.5±3.1和2.8±1.5、(68±19)%和(85±20)%、(65±19)%和(82±18)%，两组治疗前后比较差异均有非常显著性(P<0.01)，A、B两组比较差异无显著性(P>0.05)。治疗前后IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4;A组分别为:(762±238)ng/L和(989±362)ng/L、(81.6±22.8)ng/L和(70.2±16.1)ng/L、9.6±4.1和14.4±11.2;B组分别为:(783±261)ng/L和(957±374)ng/L、(80.9±23.5)ng/L和(67.3±19.3)ng/L、10.1±3.9和15.7±10.3，两组治疗前后比较差异有显著性(P<0.05或P<0.01)，A、B两组比较差异无显著性(P>0.05)。结论 小剂量茶碱口服能显著改善哮喘症状，调节患者免疫功能。
关键词 茶碱 哮喘 免疫 儿童
哮喘是一种慢性非特异性气道炎症，皮质类固醇是当前治疗哮喘的主要药物。近年来人们发现小剂量茶碱具有抗炎及免疫调节作用。本实验目的是观察小剂量茶碱治疗儿童哮喘的临床疗效和免疫功能的变化。
1 对象与方法
1.1 研究对象 75例哮喘儿童均来自我院专科门诊，符合1998年制定的《儿童哮喘治疗方案》诊断的轻中度标准，年龄6～12岁，随机分为两组。激素组(A组)37例，男18例，女19例，年龄8.8±3.4岁;茶碱组(B组)38例，男21例，女17例，年龄8.9±3.2岁。所有患儿均为初次就诊或就诊后未正规治疗，近2周内无合并下呼吸道感染，对茶碱无过敏、无哮喘外的心肺疾病。
1.2 治疗方法 A组患者给予二丙酸倍氯米松气雾剂(BDP，商品名:必可酮，葛兰素威康中国有限公司)100μg吸入，每天2次，有哮喘症状时，吸入硫酸特布他林250μg(商品名:喘康速，葛兰素威康中国有限公司)。B组给予无水缓解茶碱(商品名:葆乐辉，先灵保雅中国有限公司)口服，每晚8mg/kg，最大量200mg，疗程3个月。
1.3 观察指标 症状记分、FEV 1 /FEV 1 预计值、PEF/PEF最佳值、γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素4(IL-4)、IFN-γ/IL-4。
1.4 实验方法 抽清晨空腹静脉血4ml，抗凝，分离单个核细胞，加丝裂原孵育48h，取上清液，用ELISA方法IFN-γ和IL-4(ELISA试剂盒购于深圳晶美有限公司)。用高效液相测定B组血茶碱浓度，按表1进行症状计分。
1.5 数据处理 所有资料用Sigmastat软件进行统计处理，两组均数比较采用成组t检验，治疗前后比较采用配对t检验。
表1 症状计分标准(略)
2 结果
2.1 血浆茶碱浓度 B组为5.6±1.7mg/L。
2.2 两组患者治疗前后的临床效果比较 见表2。结果表明，治疗前后症状计分、FEV 1 /FEV 1 预计值、PEF/PEF最佳值差异均有非常显著性(P<0.01)，两组间比较差异无显 著性(P>0.05)。
2.3 两组患者治疗前后的免疫指标比较 见表3。结果表明，治疗前后IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4差异均有显著性(P<0.05或P<0.01)，两组间比较差异无显著性(P>0.05)。
表2 两组患者治疗前后的临床效果比较组别(略) 注: ˇ P<0.05
表3 两组患者治疗前后的免疫指标比较组别 (略)注: △ P<0.05， ˇ P<0.05
3 讨论
支气管哮喘的本质是气道的炎症过程，许多炎症细胞参与这个过程。T细胞及其分泌的细胞因子在哮喘发病中起重要的作用。已证实哮喘病人主要由T细胞分泌的IL-4水平升高，IFN-γ水平降低此种平衡失调造成特异性IgE升高，是炎症反应的重要因素 [1，2] 。皮质类固醇可阻止上述的气道炎症过程。近年来发现长时间使用低剂量茶碱具有抑制炎症和免疫调节作用 [3] ，茶碱通过其抑制磷酸二酯酶(PDE)活性来影响炎症细胞的功能，抵制细胞因子的产生和炎症介质的释放;减少过敏原迟发反应和降低气道反应性。本试验使用小剂量茶碱口服，其平均血浆浓度为5.6mg/L，低于常规推荐的血浆浓度10～20mg/L，能明显地改善哮喘症状，与吸入皮质类固醇+硫酸特布他林比较，两组症状评分改善差异无显著性，说明小剂量茶碱有持续支气管扩张作用。近年来的研究显示 [4] ，变应原诱导的T细胞免疫
耐受丢失，Th1/Th2失衡是哮喘发病的关键因素。
有实验证明，茶碱治疗轻度哮喘6周，支气管粘膜中含有IL -4和IL-5的细胞明显减少，而IL-5是促进嗜酸细胞激活和气道募集的重要因子，IL-4在Th2成熟和分化中起决定性作用。本试验显示长期小剂量茶碱治疗轻中度支气管哮喘儿童，能显著提高IFN-γ，降低IL-4水平，提示茶碱对细胞因子依赖的白细胞功能有抑制作用，可调节哮喘儿童的免疫紊乱。
参考文献
1 吴健民，雷其洪，陈孝萍，等.哮喘患儿白细胞介素-4，γ-干扰素水平与IgE的相关性研究.中华医学检验杂志，1997，20(5):294.
2 Behrman RE，Klieman RH，Arvin Am.Nelson textbook of pediatrics.15 th ed.Philadelphia:Saunders，1996，610.
3 Barnes PS，Pauwels RA.Theophylline in the management of asthma:time for reappraisal?Eur Respirl，J，1994，579-591.
4 Ohta K，Sawamoto S，Nakajima M，et al.The prolonged Survival of huˉman eosinophils with Interleukin-5and its inhibition by theophylline via apoptosis.Clin Exp Allergy，1996，26Supp:110-115.
(编辑维 兰)
作者单位:211900南京医科大学第三附属医院, 百拇医药(吴国栋 高燕勤 蒋木平 滕 云)
关键词 茶碱 哮喘 免疫 儿童
哮喘是一种慢性非特异性气道炎症，皮质类固醇是当前治疗哮喘的主要药物。近年来人们发现小剂量茶碱具有抗炎及免疫调节作用。本实验目的是观察小剂量茶碱治疗儿童哮喘的临床疗效和免疫功能的变化。
1 对象与方法
1.1 研究对象 75例哮喘儿童均来自我院专科门诊，符合1998年制定的《儿童哮喘治疗方案》诊断的轻中度标准，年龄6～12岁，随机分为两组。激素组(A组)37例，男18例，女19例，年龄8.8±3.4岁;茶碱组(B组)38例，男21例，女17例，年龄8.9±3.2岁。所有患儿均为初次就诊或就诊后未正规治疗，近2周内无合并下呼吸道感染，对茶碱无过敏、无哮喘外的心肺疾病。
1.2 治疗方法 A组患者给予二丙酸倍氯米松气雾剂(BDP，商品名:必可酮，葛兰素威康中国有限公司)100μg吸入，每天2次，有哮喘症状时，吸入硫酸特布他林250μg(商品名:喘康速，葛兰素威康中国有限公司)。B组给予无水缓解茶碱(商品名:葆乐辉，先灵保雅中国有限公司)口服，每晚8mg/kg，最大量200mg，疗程3个月。
1.3 观察指标 症状记分、FEV 1 /FEV 1 预计值、PEF/PEF最佳值、γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素4(IL-4)、IFN-γ/IL-4。
1.4 实验方法 抽清晨空腹静脉血4ml，抗凝，分离单个核细胞，加丝裂原孵育48h，取上清液，用ELISA方法IFN-γ和IL-4(ELISA试剂盒购于深圳晶美有限公司)。用高效液相测定B组血茶碱浓度，按表1进行症状计分。
1.5 数据处理 所有资料用Sigmastat软件进行统计处理，两组均数比较采用成组t检验，治疗前后比较采用配对t检验。
表1 症状计分标准(略)
2 结果
2.1 血浆茶碱浓度 B组为5.6±1.7mg/L。
2.2 两组患者治疗前后的临床效果比较 见表2。结果表明，治疗前后症状计分、FEV 1 /FEV 1 预计值、PEF/PEF最佳值差异均有非常显著性(P<0.01)，两组间比较差异无显 著性(P>0.05)。
2.3 两组患者治疗前后的免疫指标比较 见表3。结果表明，治疗前后IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4差异均有显著性(P<0.05或P<0.01)，两组间比较差异无显著性(P>0.05)。
表2 两组患者治疗前后的临床效果比较组别(略) 注: ˇ P<0.05
表3 两组患者治疗前后的免疫指标比较组别 (略)注: △ P<0.05， ˇ P<0.05
3 讨论
支气管哮喘的本质是气道的炎症过程，许多炎症细胞参与这个过程。T细胞及其分泌的细胞因子在哮喘发病中起重要的作用。已证实哮喘病人主要由T细胞分泌的IL-4水平升高，IFN-γ水平降低此种平衡失调造成特异性IgE升高，是炎症反应的重要因素 [1，2] 。皮质类固醇可阻止上述的气道炎症过程。近年来发现长时间使用低剂量茶碱具有抑制炎症和免疫调节作用 [3] ，茶碱通过其抑制磷酸二酯酶(PDE)活性来影响炎症细胞的功能，抵制细胞因子的产生和炎症介质的释放;减少过敏原迟发反应和降低气道反应性。本试验使用小剂量茶碱口服，其平均血浆浓度为5.6mg/L，低于常规推荐的血浆浓度10～20mg/L，能明显地改善哮喘症状，与吸入皮质类固醇+硫酸特布他林比较，两组症状评分改善差异无显著性，说明小剂量茶碱有持续支气管扩张作用。近年来的研究显示 [4] ，变应原诱导的T细胞免疫
耐受丢失，Th1/Th2失衡是哮喘发病的关键因素。
有实验证明，茶碱治疗轻度哮喘6周，支气管粘膜中含有IL -4和IL-5的细胞明显减少，而IL-5是促进嗜酸细胞激活和气道募集的重要因子，IL-4在Th2成熟和分化中起决定性作用。本试验显示长期小剂量茶碱治疗轻中度支气管哮喘儿童，能显著提高IFN-γ，降低IL-4水平，提示茶碱对细胞因子依赖的白细胞功能有抑制作用，可调节哮喘儿童的免疫紊乱。
参考文献
1 吴健民，雷其洪，陈孝萍，等.哮喘患儿白细胞介素-4，γ-干扰素水平与IgE的相关性研究.中华医学检验杂志，1997，20(5):294.
2 Behrman RE，Klieman RH，Arvin Am.Nelson textbook of pediatrics.15 th ed.Philadelphia:Saunders，1996，610.
3 Barnes PS，Pauwels RA.Theophylline in the management of asthma:time for reappraisal?Eur Respirl，J，1994，579-591.
4 Ohta K，Sawamoto S，Nakajima M，et al.The prolonged Survival of huˉman eosinophils with Interleukin-5and its inhibition by theophylline via apoptosis.Clin Exp Allergy，1996，26Supp:110-115.
(编辑维 兰)
作者单位:211900南京医科大学第三附属医院, 百拇医药(吴国栋 高燕勤 蒋木平 滕 云)