惊恐障碍发病原因及病理机制的探讨
惊恐障碍是一类较常见的精神障碍，一般人群中的发病率为3.5%，城市发病率为5%。惊恐障碍发作时的主要表现为突如其来的惊恐体验，仿佛窒息将至、疯狂将至、死亡将至，患者宛如濒临末日，惊恐万状;发作时伴有严重的自主神经功能失调，如心慌心悸、胸闷气短、头昏头晕、出汗无力、发抖发热等。起病急，中止也迅速;发作间期有担心再发作的预期焦虑，并有回避行为。31%的患者可获痊愈，50%成为慢性、复发性、轻型病程，而19%演变成严重的慢性病程，常合并抑郁等其他精神障碍，其预后并非十分乐观。目前惊恐障碍的发病原因及病理机制尚不十分清楚。本文对惊恐障碍的发病原因及病理机制进行了讨论，并试着用代际间的生物社会发展模型对惊恐障碍进行解释。
1 恐惊障碍的发病原因 [1～7]
1.1 生物因素
1.1.1 遗传因素 已有资料表明遗传因素在焦虑障碍发生中的作用。临床上可见，在许多惊恐障碍患者的家族中，常有一些亲属患惊恐障碍及其他焦虑障碍。有研究表明，伴有广场恐怖的惊恐障碍患者，较不伴广场恐怖的惊恐障碍患者的遗传几率大。在焦虑障碍患者的亲友中患焦虑障碍者约为15%，而一般人群约为3%。从文献中发现，家族研究表明，惊恐障碍患者的亲属，患惊恐障碍的危险性明显增加。惊恐障碍先证者的一级亲属中，本病的发病风险度为17.3%～24.7%，而正常对照组一级亲属的发病风险度为1.8%～4.8%，显示本病具有家族聚集性。一项双生子的研究表明，单卵双生子(MZ)同病率5倍于双卵双生子(DZ)。Slater和Shields(1969年)在对双生子的研究中发现，单卵双生子的同病率为41%，远高于双卵双生子的同病率(4%)。Kendler等(1992年)研究了1033对女性双生子，认为焦虑障碍有明显的遗传倾向，其遗传度约为30%，且认为这不是家庭和环境因素的影响。目前(2003年)，至少已发现一个遗传基因与惊恐障碍及恐惧有关。Inada Y等(2003年)发现，血清素受体2A(HTR2A)的MspI A2突变基因在惊恐障碍组比正常组明显升高，表明惊恐障碍与HTR2A基因间有明确关系，HTR2A在惊恐障碍发病中起重要作用。Pobert Sapolsky(2003年)认为，基因可对多巴胺、血清素和糖皮质激素的受体进行编码，同时还编码合成和降解这些化学信使物质的酶、编码从神经突触将化学信使除去的酶以及BNDF一类的生长因子等。上述结果表明，惊恐障碍发病有强大的基因原因，与遗传因素密切相关。
1.1.2 神经解剖因素及神经生物化学因素 肾上腺素能系统，特别是蓝斑(LC区)，起警觉作用，可引起对危险的警惕心情，脑干的蓝斑(LC区)与惊恐障碍关系密切。蓝斑含有大量去甲肾上腺素(NE)，有神经纤维投射到海马、杏仁核、边缘叶和额叶皮层;电刺激该区可引起明显的恐惧和焦虑反应，可引起惊恐障碍发作，同时有蓝斑神经冲动发放增加和中枢性去甲肾上腺素(NE)更新加速。能促使蓝斑发放增加的药物可激发焦虑，而能减少蓝斑发放的药物则有抗焦虑作用，这说明蓝斑和去甲肾上腺素能系统，对焦虑的发病具有重要的影响。5-羟色胺(5-HT)能系统，特别是背侧中缝核能抑制焦虑特有的适应性行为，中枢性5-羟色胺(5-HT)活动具有重要的保持警觉和控制焦虑的作用。近些年，SSRIs类药物治疗惊恐障碍取得良好效果，表明5-HT系统对惊恐障碍的发病起了一定作用。动物实验发现，当血清素释放增加时，会出现明显焦虑反应。焦虑还可能与γ-氨基丁酸(GABA)功能不足有关。血液中CO 2 达到一定浓度，可使NE释放，引起惊恐障碍，这从另一方面说明，这类患者脑干的化学感受器可能对CO 2 过度敏感，从而促使蓝斑冲动的发放，引发惊恐障碍。研究已发现，脑内有与恐惧有关的通路，杏仁核在其中起重要作用。不同的人，这一通路的敏感性不同。引发该通路活跃的因素包括体内激素水平，社会心理因素，童年时的分离焦虑，歪曲的认知等。静脉注射乳酸盐也可诱发惊恐障碍。从上看出，惊恐障碍的发作与神经解剖因素及神经生物化学因素密切相关。
1.1.3 个体素质 不同的个体，其神经类型不同。有的神经类型对焦虑是易感的，这一类型的人很容易对外界刺激产生反应，比较敏感，反应的强度也较大，反应持续的时间较长，反应恢复得也很慢。这一类型的人易于出现焦虑和惊恐障碍。
1.2 社会环境因素
1.2.1 童年创伤性事件 包括父母死亡、与父母分离、儿时生病、父母酒精滥用、家庭暴力、性虐待、父母冷漠等。研究发现，惊恐障碍与童年逆境有关，惊恐障碍患者有更多的童年创伤性事件。国外的研究发现，17岁以前与双亲分开或双亲死亡者和惊恐障碍的发生有明显的关系。另一份对1018对双生子的调查研究进一步表明，早年与母亲分离是其后产生惊恐发作和焦虑障碍的原因之一。
1.2.2 生活事件 目前研究证明，生活事件在焦虑障碍的发病过程中有一定作用。健康人在遇到不良的生活事件时，不少人表现出焦虑、紧张、恐惧、不安、烦恼、抑郁、失眠等焦虑障碍常有的症状，他们中间有少数人症状迁延不愈，并最终成为符合诊断标准的焦虑障碍。焦虑障碍患者病前往往有许多生活事件，不幸的生活经历或境遇影响着焦虑障碍的发生、发展与转归。引起焦虑障碍的生活事件常常具有以下特点:事件的强度往往不是十分强烈，引起焦虑障碍的事件所导致的精神应激在程度上大多是中等的;引起焦虑障碍的很少是孤立的事件，而往往是多个事件、反复发生之后才逐渐触发焦虑障碍。有些事件在正常人看来甚至是微不足道的，但对焦虑障碍患者却具有独特的意义，这种独特的意义是由患者既往的生活经历、价值观念等因素共同决定的。许多焦虑障碍患者都有自己独有的、特别敏感的事件，事件发生后，患者往往有一个适应的过程以消除事件对心理平衡的威胁，只有在社会心理应激超过了患者所能应付的能力或社会支持所能提供的保护水平时，才会出现焦虑障碍。患者对生活事件或所面临的困境具有一定的自觉程度，大多能感受到和体验到自身的需要与外部环境之间、以及自身多种内在需要之间的矛盾冲突，但患者无力将自己从这些困境和矛盾冲突中解救出来，或者一个障碍刚刚克服、一个事件引起的冲突刚刚缓解，患者又受到另一个事件引起的紧张和冲突的影响。
1.2.3 压力 压力包括实际发生的压力事件和错误判断引起的压力。当没有发泄渠道、没有掌控感、没有人情支持，同时事情也没有好转的迹象时，心理压力就会加剧。反复出现的挑战会反复激发个体的一阵阵警惕，到了一定时候，这种警惕性就恒常化了，必须随时保持这样的警惕，进入焦虑状态。传导压力的途径相当多样化，有许多脑区参与，并形成反馈回路，当一个实际或想象的威胁刺激了大脑皮层的感觉和高级推理中枢时，压力反应就开始了;接着，大脑皮层向杏仁核发送信息，杏仁核使下丘脑的肾上腺皮质激素释放素(CRH)分泌增多，CRH作用于脑干，并进而激活交感神经系统，使肾上腺分泌肾上腺素增多，另一条通路使糖皮质激素分泌也增多。如果压力持续存在，糖皮质激素会诱发LC区释放NE，使产生更多的CRH，从而再度活化进行着的压力通路。前额叶皮层帮助判断信息，使决定带上情绪的色彩;杏仁核还将信息送到感觉皮层，使产生感觉记忆;这种记忆位于大脑中的海马区，形成神经细胞的结构性改变。长期糖皮质激素升高，可导致海马神经元的退化，使有意识的外显记忆受损;而压力则会使杏仁核神经元上长出新分支，使其与其他神经元的连结增多，使杏仁核神经元更容易兴奋，使焦虑、恐惧更容易产生。
1.2.4 教养方式 如果父母较敏感、容易恐惧、胆小，他们就会缺乏安全感，会过度保护孩子，子代就会失去许多锻炼自己的机会，会受父母的影响，会模仿父母的言行，就会变得易于恐惧、反应强烈、胆小怕事。如果父母一方太大胆，另一方易紧张、很敏感时，两个人的教养方式就会很不同，这样会使孩子自小有许多负面影响，产生许多负面情绪，最后成为容易焦虑的人。
1.3 心理因素 认知因素在惊恐障碍中也起重要作用。如果个体觉得能控制环境事件时，显示出的焦虑就会更少，而缺乏控制感时则容易诱发惊恐障碍。对身体感觉及威胁出现灾难性曲解时，容易使惊恐障碍发作。惊恐障碍可被外界刺激诱发，也可被体内的感觉、想法、想象等诱发。焦虑时常伴有注意狭窄、身体感觉增强，如当个体觉得心脏有问题时，会轻微心跳加快，个体会将这歪曲为“这是心脏病发作的前兆”，会觉得自己快死了，这又加强了个体的威胁感。认知歪曲和生理反应相结合，促使惊恐障碍发作。人的负性想法会导致个体去做认为是安全的事情，如深呼吸、测心率等，后者会加强恐惧反应。许多研究表明，惊恐障碍患者的身体感觉与自我歪曲的解释密切相关。惊恐障碍患者发作后，常常描述有灾难性的身体感觉，这是一种歪曲性的解释。惊恐障碍患者对未来威胁的线索是非常敏感的，对闪现的危险迹象也很注意。危险线索的出现，会诱发一个不适当的、自我持续的认知过程，进而使个体迅速失控。由此可见，认知歪曲在惊恐障碍发作中也有一定意义。
2 代际间生物社会发展模型
从上述讨论中可以看出:惊恐障碍的发病很少由单一因素引起，是生物因素、社会环境因素及心理因素等多种因素相互作用的结果。我们可以用代际间生物社会发展模型对惊恐障碍的发病作一个解释:父母一方或双方携带有相关的遗传易感性，并将这一易感性遗传给了子代，子代就会生来敏感，皮层下容易唤起，易于惊吓或焦虑;子代个体在社会上会通过学习经验而学会恐惧反应，子代的父母会过分保护孩子，父母易于恐惧焦虑的行为方式也会影响子代。上述遗传和经验相互作用的结果是，子代自小就会产生许多负性的、容易恐惧焦虑的情绪，会出现许多认知偏差，将许多事情给予灾难性的解释，进而出现行动上的回避等缓解恐惧焦虑的行为。
参考文献
1 Robert Sapolsky.驯服大脑压力.Science，2003，(11):65-73.
2 Inada Y，Yoneda H，Koh J，et al.Positive association between panic disorder and polymorphism of the serotonin2A receptor gene.Psychiatry Res，2003，118(1):25-31.
3 Bandelow B，Spath C，Tichauer GA，et al.Early traumatic life events，parental attitudes，family history，and birth risk factors in patients with panic disorder.Compr Psychiatry，2002，43(4):269-278.
4 Hettema JM，Neale MC，Kendler KS.A review and meta-analysis of the genetic epidemiology of anxiety disorders.Evid Based Ment Health，2002，5(3):92.
5 Oltmanns TF，Emery RE.Abnormal Psychology，4th Ed.New Jersey:Pearson，2004，205-218.
6 沈渔.精神病学，第4版.北京:人民卫生出版社，2001，457- 468.
7 张亚林.神经症理论与实践.北京:人民卫生出版社，2000，179-195.
(编辑文 静)
作者单位:030001太原山西医科大学第一临床医学院精神卫生科, 百拇医药(杨 红)
1 恐惊障碍的发病原因 [1～7]
1.1 生物因素
1.1.1 遗传因素 已有资料表明遗传因素在焦虑障碍发生中的作用。临床上可见，在许多惊恐障碍患者的家族中，常有一些亲属患惊恐障碍及其他焦虑障碍。有研究表明，伴有广场恐怖的惊恐障碍患者，较不伴广场恐怖的惊恐障碍患者的遗传几率大。在焦虑障碍患者的亲友中患焦虑障碍者约为15%，而一般人群约为3%。从文献中发现，家族研究表明，惊恐障碍患者的亲属，患惊恐障碍的危险性明显增加。惊恐障碍先证者的一级亲属中，本病的发病风险度为17.3%～24.7%，而正常对照组一级亲属的发病风险度为1.8%～4.8%，显示本病具有家族聚集性。一项双生子的研究表明，单卵双生子(MZ)同病率5倍于双卵双生子(DZ)。Slater和Shields(1969年)在对双生子的研究中发现，单卵双生子的同病率为41%，远高于双卵双生子的同病率(4%)。Kendler等(1992年)研究了1033对女性双生子，认为焦虑障碍有明显的遗传倾向，其遗传度约为30%，且认为这不是家庭和环境因素的影响。目前(2003年)，至少已发现一个遗传基因与惊恐障碍及恐惧有关。Inada Y等(2003年)发现，血清素受体2A(HTR2A)的MspI A2突变基因在惊恐障碍组比正常组明显升高，表明惊恐障碍与HTR2A基因间有明确关系，HTR2A在惊恐障碍发病中起重要作用。Pobert Sapolsky(2003年)认为，基因可对多巴胺、血清素和糖皮质激素的受体进行编码，同时还编码合成和降解这些化学信使物质的酶、编码从神经突触将化学信使除去的酶以及BNDF一类的生长因子等。上述结果表明，惊恐障碍发病有强大的基因原因，与遗传因素密切相关。
1.1.2 神经解剖因素及神经生物化学因素 肾上腺素能系统，特别是蓝斑(LC区)，起警觉作用，可引起对危险的警惕心情，脑干的蓝斑(LC区)与惊恐障碍关系密切。蓝斑含有大量去甲肾上腺素(NE)，有神经纤维投射到海马、杏仁核、边缘叶和额叶皮层;电刺激该区可引起明显的恐惧和焦虑反应，可引起惊恐障碍发作，同时有蓝斑神经冲动发放增加和中枢性去甲肾上腺素(NE)更新加速。能促使蓝斑发放增加的药物可激发焦虑，而能减少蓝斑发放的药物则有抗焦虑作用，这说明蓝斑和去甲肾上腺素能系统，对焦虑的发病具有重要的影响。5-羟色胺(5-HT)能系统，特别是背侧中缝核能抑制焦虑特有的适应性行为，中枢性5-羟色胺(5-HT)活动具有重要的保持警觉和控制焦虑的作用。近些年，SSRIs类药物治疗惊恐障碍取得良好效果，表明5-HT系统对惊恐障碍的发病起了一定作用。动物实验发现，当血清素释放增加时，会出现明显焦虑反应。焦虑还可能与γ-氨基丁酸(GABA)功能不足有关。血液中CO 2 达到一定浓度，可使NE释放，引起惊恐障碍，这从另一方面说明，这类患者脑干的化学感受器可能对CO 2 过度敏感，从而促使蓝斑冲动的发放，引发惊恐障碍。研究已发现，脑内有与恐惧有关的通路，杏仁核在其中起重要作用。不同的人，这一通路的敏感性不同。引发该通路活跃的因素包括体内激素水平，社会心理因素，童年时的分离焦虑，歪曲的认知等。静脉注射乳酸盐也可诱发惊恐障碍。从上看出，惊恐障碍的发作与神经解剖因素及神经生物化学因素密切相关。
1.1.3 个体素质 不同的个体，其神经类型不同。有的神经类型对焦虑是易感的，这一类型的人很容易对外界刺激产生反应，比较敏感，反应的强度也较大，反应持续的时间较长，反应恢复得也很慢。这一类型的人易于出现焦虑和惊恐障碍。
1.2 社会环境因素
1.2.1 童年创伤性事件 包括父母死亡、与父母分离、儿时生病、父母酒精滥用、家庭暴力、性虐待、父母冷漠等。研究发现，惊恐障碍与童年逆境有关，惊恐障碍患者有更多的童年创伤性事件。国外的研究发现，17岁以前与双亲分开或双亲死亡者和惊恐障碍的发生有明显的关系。另一份对1018对双生子的调查研究进一步表明，早年与母亲分离是其后产生惊恐发作和焦虑障碍的原因之一。
1.2.2 生活事件 目前研究证明，生活事件在焦虑障碍的发病过程中有一定作用。健康人在遇到不良的生活事件时，不少人表现出焦虑、紧张、恐惧、不安、烦恼、抑郁、失眠等焦虑障碍常有的症状，他们中间有少数人症状迁延不愈，并最终成为符合诊断标准的焦虑障碍。焦虑障碍患者病前往往有许多生活事件，不幸的生活经历或境遇影响着焦虑障碍的发生、发展与转归。引起焦虑障碍的生活事件常常具有以下特点:事件的强度往往不是十分强烈，引起焦虑障碍的事件所导致的精神应激在程度上大多是中等的;引起焦虑障碍的很少是孤立的事件，而往往是多个事件、反复发生之后才逐渐触发焦虑障碍。有些事件在正常人看来甚至是微不足道的，但对焦虑障碍患者却具有独特的意义，这种独特的意义是由患者既往的生活经历、价值观念等因素共同决定的。许多焦虑障碍患者都有自己独有的、特别敏感的事件，事件发生后，患者往往有一个适应的过程以消除事件对心理平衡的威胁，只有在社会心理应激超过了患者所能应付的能力或社会支持所能提供的保护水平时，才会出现焦虑障碍。患者对生活事件或所面临的困境具有一定的自觉程度，大多能感受到和体验到自身的需要与外部环境之间、以及自身多种内在需要之间的矛盾冲突，但患者无力将自己从这些困境和矛盾冲突中解救出来，或者一个障碍刚刚克服、一个事件引起的冲突刚刚缓解，患者又受到另一个事件引起的紧张和冲突的影响。
1.2.3 压力 压力包括实际发生的压力事件和错误判断引起的压力。当没有发泄渠道、没有掌控感、没有人情支持，同时事情也没有好转的迹象时，心理压力就会加剧。反复出现的挑战会反复激发个体的一阵阵警惕，到了一定时候，这种警惕性就恒常化了，必须随时保持这样的警惕，进入焦虑状态。传导压力的途径相当多样化，有许多脑区参与，并形成反馈回路，当一个实际或想象的威胁刺激了大脑皮层的感觉和高级推理中枢时，压力反应就开始了;接着，大脑皮层向杏仁核发送信息，杏仁核使下丘脑的肾上腺皮质激素释放素(CRH)分泌增多，CRH作用于脑干，并进而激活交感神经系统，使肾上腺分泌肾上腺素增多，另一条通路使糖皮质激素分泌也增多。如果压力持续存在，糖皮质激素会诱发LC区释放NE，使产生更多的CRH，从而再度活化进行着的压力通路。前额叶皮层帮助判断信息，使决定带上情绪的色彩;杏仁核还将信息送到感觉皮层，使产生感觉记忆;这种记忆位于大脑中的海马区，形成神经细胞的结构性改变。长期糖皮质激素升高，可导致海马神经元的退化，使有意识的外显记忆受损;而压力则会使杏仁核神经元上长出新分支，使其与其他神经元的连结增多，使杏仁核神经元更容易兴奋，使焦虑、恐惧更容易产生。
1.2.4 教养方式 如果父母较敏感、容易恐惧、胆小，他们就会缺乏安全感，会过度保护孩子，子代就会失去许多锻炼自己的机会，会受父母的影响，会模仿父母的言行，就会变得易于恐惧、反应强烈、胆小怕事。如果父母一方太大胆，另一方易紧张、很敏感时，两个人的教养方式就会很不同，这样会使孩子自小有许多负面影响，产生许多负面情绪，最后成为容易焦虑的人。
1.3 心理因素 认知因素在惊恐障碍中也起重要作用。如果个体觉得能控制环境事件时，显示出的焦虑就会更少，而缺乏控制感时则容易诱发惊恐障碍。对身体感觉及威胁出现灾难性曲解时，容易使惊恐障碍发作。惊恐障碍可被外界刺激诱发，也可被体内的感觉、想法、想象等诱发。焦虑时常伴有注意狭窄、身体感觉增强，如当个体觉得心脏有问题时，会轻微心跳加快，个体会将这歪曲为“这是心脏病发作的前兆”，会觉得自己快死了，这又加强了个体的威胁感。认知歪曲和生理反应相结合，促使惊恐障碍发作。人的负性想法会导致个体去做认为是安全的事情，如深呼吸、测心率等，后者会加强恐惧反应。许多研究表明，惊恐障碍患者的身体感觉与自我歪曲的解释密切相关。惊恐障碍患者发作后，常常描述有灾难性的身体感觉，这是一种歪曲性的解释。惊恐障碍患者对未来威胁的线索是非常敏感的，对闪现的危险迹象也很注意。危险线索的出现，会诱发一个不适当的、自我持续的认知过程，进而使个体迅速失控。由此可见，认知歪曲在惊恐障碍发作中也有一定意义。
2 代际间生物社会发展模型
从上述讨论中可以看出:惊恐障碍的发病很少由单一因素引起，是生物因素、社会环境因素及心理因素等多种因素相互作用的结果。我们可以用代际间生物社会发展模型对惊恐障碍的发病作一个解释:父母一方或双方携带有相关的遗传易感性，并将这一易感性遗传给了子代，子代就会生来敏感，皮层下容易唤起，易于惊吓或焦虑;子代个体在社会上会通过学习经验而学会恐惧反应，子代的父母会过分保护孩子，父母易于恐惧焦虑的行为方式也会影响子代。上述遗传和经验相互作用的结果是，子代自小就会产生许多负性的、容易恐惧焦虑的情绪，会出现许多认知偏差，将许多事情给予灾难性的解释，进而出现行动上的回避等缓解恐惧焦虑的行为。
参考文献
1 Robert Sapolsky.驯服大脑压力.Science，2003，(11):65-73.
2 Inada Y，Yoneda H，Koh J，et al.Positive association between panic disorder and polymorphism of the serotonin2A receptor gene.Psychiatry Res，2003，118(1):25-31.
3 Bandelow B，Spath C，Tichauer GA，et al.Early traumatic life events，parental attitudes，family history，and birth risk factors in patients with panic disorder.Compr Psychiatry，2002，43(4):269-278.
4 Hettema JM，Neale MC，Kendler KS.A review and meta-analysis of the genetic epidemiology of anxiety disorders.Evid Based Ment Health，2002，5(3):92.
5 Oltmanns TF，Emery RE.Abnormal Psychology，4th Ed.New Jersey:Pearson，2004，205-218.
6 沈渔.精神病学，第4版.北京:人民卫生出版社，2001，457- 468.
7 张亚林.神经症理论与实践.北京:人民卫生出版社，2000，179-195.
(编辑文 静)
作者单位:030001太原山西医科大学第一临床医学院精神卫生科, 百拇医药(杨 红)