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中国医学论坛报
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病历摘要
患儿男，12岁，因手足反复出水疱12年来我院就诊。
患儿出生后不久即见手足出现水疱，以关节和摩擦部位为著，外伤或摩擦后加重。皮损疼痛明显，夏季重(图1)，冬季稍缓解，愈后无瘢痕。口腔、毛发及指(趾)甲未见异常。随年龄增长病情略减轻。患儿足月顺产，出生体重3200克，新生儿期体健。
家族史 家系四代中共有患者7人，每代均有患者，为常染色体显性遗传(图2)。
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图1：手足复发性EBS患者足部水疱
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图2： a.手足复发性EBS患者家系图 家系四代中共有患者7人，每代均有患者，为常染色体显性遗传b.家系中患者及正常人 KRT5外显子2的扩增产物酶切结果所有7例患者酶切均显示为3条带，6位正常人只有1条带。(□正常男性，■男性患者，○正常女性，●女性患者，○已死亡个体， ■先证者)
体格检查 患儿营养发育好，体型稍瘦。头颅及口鼻、耳廓均未见异常。颈无抵抗，胸廓对称，双肺呼吸音清，未闻及罗音，心音有力，律齐，未闻及杂音，腹平软，肝脾未及肿大。皮肤科情况：肘膝关节外侧、掌趾关节背侧见多个厚壁清亮水疱，尼氏征阴性。
组织病理：患者组织病理示基底细胞空泡变性，表皮真皮间水疱形成。透射电镜显示表皮基底细胞层出现裂隙，符合单纯性大疱性表皮松解症(EBS)。
病例讨论
该病例有以下特点：(1)男性12岁；(2)出生后不久即见皮损；(3)主要表现为四肢外侧易摩擦处水疱样皮损；(4)皮损经一般抗炎治疗即可痊愈，但反复出现；(5)不合并系统损害，而仅累及皮肤。
遗传性大疱性表皮松解症虽然分为不同类型，但临床上具有一些共同特征。本病大多在出生时或2岁以内发病，手、足、肘、膝、臀等摩擦部位在轻微外伤后或自发出现水疱、大疱、糜烂甚至血疱，皮损亦可全身泛发累及口腔、外阴黏膜，水疱或糜烂愈合后可遗留色素沉着或瘢痕。多数患者有家族史或父母为近亲结婚。根据生后或生后不久在肢端及摩擦部位容易出现水疱样皮损可确诊。
本病为先天性遗传性皮肤病，生后不久仅由机械摩擦即可引起发病，临床主要应与各种后天性水疱性皮肤病相鉴别：如寻常性天疱疮，该病为自身免疫性皮肤病，多在青春期后发病，水疱样皮损泛发于皮肤、黏膜，尤其以皱褶处及薄嫩的皮肤好发，与遗传性表皮松解症水疱分布于易摩擦处不同，而且该病口服激素治疗效果明显，而遗传性表皮松解症则无有效疗法；又如细菌感染引起传染性脓疱疮，典型皮损为易破的脓疱，各年龄儿童均可发生，病前多有皮肤外伤史，抗感染治疗可以短期治愈。
EBS是一组较为严重的遗传性皮肤病，以轻微外伤后皮肤易出现水疱、大疱及糜烂为临床特征，人群发病率为1/5万，除个别变异型外，均呈常染色体显性遗传。本病透射电镜下皮肤松解发生于表皮基底细胞下部，因而又称表皮型大疱性表皮松解症。
研究表明，遗传性大疱性表皮松解症存在着明显的分子异质性，即不同类型致病基因不同，这使本组疾病存在多个致病基因。根据电镜下水疱发生部位的不同，分为三种类型：单纯型(位于表皮基底细胞)、交界型(位于基底膜透明板)和营养不良型(位于致密板下方锚纤维水平)。单纯型的皮损最轻，由于水疱发生在表皮基底细胞层，最为表浅，愈后一般不留瘢痕。皮损仅见于肢端及四肢关节伸侧，不侵及黏膜，痊愈后不留粟丘疹。本例患者临床表现皮损较为局限，不侵及黏膜，符合单纯型大疱性表皮松解症。
营养不良型者皮损重，因为水疱发生在基底膜的致密板下带，是表皮下疱，愈后留下明显的瘢痕。皮损可以出现在身体的任何部位，以肢端为著。口咽部黏膜反复破溃，愈合后可遗留张口困难。
交界型罕见，患者生后即可见大面积的水疱、大疱及糜烂，大多数患者在2岁以内死亡。
随着分子生物学的发展，EBS的基因缺陷相继被发现，其中主要是由于KRT5和KRT14基因突变导致相应蛋白的结构及功能异常，最终基底膜带连接功能受损而引发表皮真皮交界处水疱形成。EBS是由于编码角蛋白5或角蛋白14的基因缺陷所致。
本例患者临床表现、组织病理及电镜观察均符合手足复发性EBS。进一步通过对其KRT5和KRT14基因检测发现KRT5第2外显子A596C的突变，限制性长度多态性(RFLP)结果证实家系中正常人及50名正常对照者无此突变，说明该突变并非单核苷酸多态性。
本例患者经基因测序发现碱基突变为KRT5的第2外显子第596位，碱基由腺嘌呤突变为胞嘧啶，即K199T。此区内的突变曾有报道引起疱疹样EBS及较轻型的泛发性EBS，而位于第199位密码子的突变在国内外文献中未有报道，故本患者的基因突变位点的测定具有重要意义。
目前该病尚无有效的治疗方法。一旦确诊后应加强对患者的护理，减少摩擦，尽量避免外伤。对水疱、大疱样皮损应注意创面清洁，预防化脓感染，减少瘢痕形成。现在我国已能够进行胎儿羊水脱落细胞基因学诊断，以产前诊断达到阻止疾病在家系中向下传播的目的，实现优生优育，提高人口素质。随着分子生物学的发展，基因疗法治疗遗传性大疱性表皮松解症将成为可能。本研究丰富了遗传性皮肤病的突变位点资料，为产前诊断及可能的基因治疗提供了依据。