http://www.100md.com
中国医学论坛报
病历摘要
患者女性,18岁,因“口腔、外阴糜烂1年,伴咳嗽、气短3个月”入院。
1年前患者无诱因出现口腔黏膜糜烂,伴脱发,无发热、关节肿痛、光过敏等伴随症状。1个月后出现外阴皮肤破溃,当地医院给予地塞米松口腔内局部封闭及泼尼松口服治疗,症状无缓解。3个月前出现干咳,伴活动后气短,并逐渐加重,夜间不能平卧,无少尿、腹胀和水肿。CT及磁共振成像(MRI)均提示后纵隔占位性病变。10天前我院门诊查抗核抗体(ANA)1∶160(细胞骨架型),抗双链DNA(dsDNA,Farr氏法)49.5%~60.6%,免疫荧光法(IF)(-);血沉(ESR) 65 mm/第1h末,血尿常规、肝肾功、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白定量均正常;抗中性粒细胞抗体(ANCA)及抗可溶性胞浆抗体(ENA)(-),梅毒反应试验、HIV-Ab-。2天来病人气短加重,指血氧饱和度(SpO2)70%,面罩吸氧后复查血气:pO2 264 mmHg,pCO2 61 mmHg,SaO2 100%。超声心动图(UCG):肺动脉高压(估测肺动脉收缩压59 mmHg),射血分数(EF)70%。外院胸部CT会诊:见后纵隔占位性病变,约5 cm×7 cm,对主气道、双侧支气管无明显压迫;双肺纹理少。疑诊结缔组织病给予琥珀酸氢考300 mg/d治疗。
患者自发病以来体重下降15 kg。大小便正常。既往史、个人史及家族史无特殊。
入院查体 T 37℃,P 120/min,R 26 /min,BP 90/60 mmHg。端坐体位,表情痛苦,神清。右手中指近端指间关节屈侧可见暗红色皮疹伴脱屑。口唇明显紫绀,下唇及口腔、咽部黏膜广泛糜烂,表面有白色膜状物(图1)。右下睑结膜可见红色皮损(图2)。端坐呼吸,三凹征(+),双下肺呼吸音低,未闻及干湿罗音。心腹查体未见明显异常。会阴皮肤破溃,表面较多黄白色脓性分泌物(图3),伴触痛。双下肢不肿。![](/Images/2005/5/21/33/52/93/47_1.JPG)
图1. 口腔黏膜广泛糜烂![](/Images/2005/5/21/33/52/93/47_2.JPG)
图2. 右眼睑结膜病变![](/Images/2005/5/21/33/52/93/47_3.JPG)
图3. 外阴黏膜病变
实验室检查 血气提示II型呼吸衰竭(pCO2 63.2→102 mmHg)。ESR 30 mm/第1h末。ANA 1∶160细胞浆型。dsDNA Farr氏法(+)49%,IF法(-)。抗ScL-70、抗Jo-1、抗心磷脂抗体(-)。胸部CT:后纵隔占位性病变,与1个月前CT相比,未见明显改变(图4)。腹部CT平扫+增强:未见明显异常。抗表皮细胞间质抗体(天疱疮抗体):(+)1∶1280 (IIF法,以大鼠膀胱黏膜/猴舌/大鼠食管为检测基质)。皮肤活检病理:部分表皮中上层缺损,真皮乳头上可见单层基底层细胞,部分表皮尚存,其基底层上可见裂隙形成,有棘层松解细胞及棘层松解现象,有少量角化不良细胞,真皮浅层血管扩张,周围密集淋巴细胞及浆细胞浸润,符合副肿瘤性天疱疮(PNP)。皮肤活检组织间接免疫荧光显示,皮肤各层未见有IgG、IgM、IgA及C3沉积。![](/Images/2005/5/21/33/52/93/47_4.JPG)
![](/Images/2005/5/21/33/52/93/47_5.JPG)
图4. CT示后纵隔肿物。边缘清晰,增强后可强化,其内可见低密度区;双侧支气管壁光滑,有移位,但无明显狭窄;双肺磨玻璃样改变。
病例讨论
本病例特点:(1)青年女性;(2)口腔、外阴糜烂1年,激素治疗无效;咳嗽、气短3个月,并进行性加重;(3)血气示II型呼吸衰竭,影像学检查见纵隔占位性病变,对气道无明显压迫。
入院时诊断:(1)纵隔肿瘤是主要问题,它可能来源于淋巴系统,需要手术治疗;(2)皮肤、黏膜病变可能是免疫病或副肿瘤综合征的表现,需请皮科会诊行皮肤黏膜活检;(3)II型呼吸衰竭用肿瘤的局部压迫难以解释,可能是呼吸肌疲劳所致。鉴别诊断包括肺部感染、AIDS、肺癌、纵隔转移癌、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、白塞病或系统性血管炎)等。
皮肤科会诊,考虑副肿瘤性天疱疮(PNP)可能性大,并经抗体检测及皮肤活检证实。
PNP是一种获得性大疱性疾病,由Anhakt等于1990年首先报告。北京协和医院至今已有5例确诊病例。其皮肤病变特点为:(1)多处较严重的黏膜损害,表现为难治性口炎(90%),疼痛性、糜烂性眼结膜炎,外阴、支气管、食道及肠道黏膜损害等;(2)皮损为多行性,可表现为红斑、丘疹、水疱、大疱、糜烂、结痂、多形红斑样的靶形损害、扁平苔藓样皮损等,有瘙痒。其组织病理特点:(1)棘层松解:出现在基底细胞层上及棘细胞上层;(2)基底细胞液化变性;(3)表皮内散在坏死角质形成细胞;(4)真皮浅层致密的淋巴细胞为主的炎性浸润。免疫荧光显示:(1)直接免疫荧光:IgG和C3沉积于棘细胞间和基底膜带;(2)间接免疫荧光:血清中IgG沉积于棘细胞间及基底膜带。
PNP的诊断标准:
1.主要标准:(1)多形性皮肤黏膜的损害;(2)内脏肿瘤;(3)典型的血清免疫沉淀试验阳性。
2.次要标准:(1)以大鼠膀胱为底物的间接免疫荧光试验阳性;(2)损害周围组织的直接免疫荧光试验示IgG和C3沿表皮细胞间和基底膜带沉积;(3)至少一个受累部位组织活检示棘层松解改变。
确诊标准:3条主要标准或2条主要标准+至少2条次要标准。
文献报道,非霍奇金淋巴瘤(NHL)是最常见的合并PNP的肿瘤,其次分别为慢性淋巴细胞白血病、Castkeman病、胸腺瘤等。最新的研究提示,PNP的致病机制与肿瘤产生的抗表皮蛋白抗体有关。
患者的II型呼吸衰竭是否与PNP有关?进一步复习文献提示,呼吸系统受累在PNP中较常见,其病理基础为闭塞性细支气管炎(BO)。BO是一种小气道疾病,临床表现为快速进行性呼吸困难;查体肺部可闻及高调的吸气中期干鸣音;胸片可见肺过度充气,但无浸润性阴影;肺功能检查表现为阻塞性通气功能障碍,一氧化碳(CO)弥散功能正常;计算机三维重建提示呼吸道阻塞发生在直径0.4~0.9 mm的终末支气管,受累支气管腔狭窄达60%~90%,呈限制性损害,使气道和肺泡的通气严重受阻,最终导致呼吸衰竭;肺活检病理示直径1~6 mm的小支气管和细支气管的瘢痕狭窄和闭塞,而肺泡管和肺泡正常。BO对激素治疗反应差,预后不良。文献报道,20%PNP患者合并肺部损害,且呼吸系统受累者多预后不良,最终发展为呼吸衰竭。PNP合并BO的发生机制为肿瘤相关自身抗体沉积在特定区域的细支气管黏膜,产生不可逆的病理改变。BO一旦出现,切除肿瘤和药物治疗均不能缓解症状,患者多死于呼吸衰竭。因此,应该在病人出现呼吸系统症状前进行手术,根除肿瘤,否则预后不佳。
该患者病程中曾多次查ANA及dsDNA抗体阳性,结合其有口腔、外阴黏膜病变,的确应想到免疫病存在的可能性,但有以下不支持点:(1)皮肤黏膜病变顽固,激素疗效差;(2)ANA虽阳性,但不是常见于SLE的均质型或核周型,而是细胞骨架型;(3)dsDNA Farr氏法强阳性,但IIF法阴性,而IIF法阳性对SLE更具诊断意义;(4)病情明显活动,但补体正常;(5)结缔组织病(CTD)在SLE可以引起网状内皮系统增生,但表现为局限性异常增大淋巴结者罕见。因此,该患者不能诊断CTD。随着对自身抗体及自身免疫病的深入了解,不是所有抗体阳性者都是CTD。文献报道,dsDNA抗体亦可在肿瘤患者血中检出。因此,在临床工作中,应结合病人的具体情况分析自身抗体的临床意义和诊断价值。
至此,诊断明确为:纵隔肿瘤,伴副肿瘤性天疱疮及闭塞性细支气管炎。
住院期间的主要治疗为激素、静脉丙种球蛋白及无创通气,我们试图行手术治疗和纵隔肿物穿刺明确肿瘤类型并化疗,但家属最终决定自动出院。
点评
患者为年轻女性,呼吸衰竭,伴突出的皮肤黏膜损害,舌尖大溃疡形成,ANA和dsDNA阳性,入院时首先考虑结缔组织病。但病人有纵隔肿瘤,经皮科会诊和抗体检测及皮肤活检证实为副肿瘤性天疱疮,并伴发闭塞性细支气管炎,导致呼吸衰竭。副肿瘤性天疱疮较为罕见,我们希望通过这一病例的诊断分析,提高临床医师对该症的认识。另外,在肿瘤和感染时可以出现部分自身抗体的阳性,要结合临床分析。
患者女性,18岁,因“口腔、外阴糜烂1年,伴咳嗽、气短3个月”入院。
1年前患者无诱因出现口腔黏膜糜烂,伴脱发,无发热、关节肿痛、光过敏等伴随症状。1个月后出现外阴皮肤破溃,当地医院给予地塞米松口腔内局部封闭及泼尼松口服治疗,症状无缓解。3个月前出现干咳,伴活动后气短,并逐渐加重,夜间不能平卧,无少尿、腹胀和水肿。CT及磁共振成像(MRI)均提示后纵隔占位性病变。10天前我院门诊查抗核抗体(ANA)1∶160(细胞骨架型),抗双链DNA(dsDNA,Farr氏法)49.5%~60.6%,免疫荧光法(IF)(-);血沉(ESR) 65 mm/第1h末,血尿常规、肝肾功、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白定量均正常;抗中性粒细胞抗体(ANCA)及抗可溶性胞浆抗体(ENA)(-),梅毒反应试验、HIV-Ab-。2天来病人气短加重,指血氧饱和度(SpO2)70%,面罩吸氧后复查血气:pO2 264 mmHg,pCO2 61 mmHg,SaO2 100%。超声心动图(UCG):肺动脉高压(估测肺动脉收缩压59 mmHg),射血分数(EF)70%。外院胸部CT会诊:见后纵隔占位性病变,约5 cm×7 cm,对主气道、双侧支气管无明显压迫;双肺纹理少。疑诊结缔组织病给予琥珀酸氢考300 mg/d治疗。
患者自发病以来体重下降15 kg。大小便正常。既往史、个人史及家族史无特殊。
入院查体 T 37℃,P 120/min,R 26 /min,BP 90/60 mmHg。端坐体位,表情痛苦,神清。右手中指近端指间关节屈侧可见暗红色皮疹伴脱屑。口唇明显紫绀,下唇及口腔、咽部黏膜广泛糜烂,表面有白色膜状物(图1)。右下睑结膜可见红色皮损(图2)。端坐呼吸,三凹征(+),双下肺呼吸音低,未闻及干湿罗音。心腹查体未见明显异常。会阴皮肤破溃,表面较多黄白色脓性分泌物(图3),伴触痛。双下肢不肿。
图1. 口腔黏膜广泛糜烂
图2. 右眼睑结膜病变
图3. 外阴黏膜病变
实验室检查 血气提示II型呼吸衰竭(pCO2 63.2→102 mmHg)。ESR 30 mm/第1h末。ANA 1∶160细胞浆型。dsDNA Farr氏法(+)49%,IF法(-)。抗ScL-70、抗Jo-1、抗心磷脂抗体(-)。胸部CT:后纵隔占位性病变,与1个月前CT相比,未见明显改变(图4)。腹部CT平扫+增强:未见明显异常。抗表皮细胞间质抗体(天疱疮抗体):(+)1∶1280 (IIF法,以大鼠膀胱黏膜/猴舌/大鼠食管为检测基质)。皮肤活检病理:部分表皮中上层缺损,真皮乳头上可见单层基底层细胞,部分表皮尚存,其基底层上可见裂隙形成,有棘层松解细胞及棘层松解现象,有少量角化不良细胞,真皮浅层血管扩张,周围密集淋巴细胞及浆细胞浸润,符合副肿瘤性天疱疮(PNP)。皮肤活检组织间接免疫荧光显示,皮肤各层未见有IgG、IgM、IgA及C3沉积。
图4. CT示后纵隔肿物。边缘清晰,增强后可强化,其内可见低密度区;双侧支气管壁光滑,有移位,但无明显狭窄;双肺磨玻璃样改变。
病例讨论
本病例特点:(1)青年女性;(2)口腔、外阴糜烂1年,激素治疗无效;咳嗽、气短3个月,并进行性加重;(3)血气示II型呼吸衰竭,影像学检查见纵隔占位性病变,对气道无明显压迫。
入院时诊断:(1)纵隔肿瘤是主要问题,它可能来源于淋巴系统,需要手术治疗;(2)皮肤、黏膜病变可能是免疫病或副肿瘤综合征的表现,需请皮科会诊行皮肤黏膜活检;(3)II型呼吸衰竭用肿瘤的局部压迫难以解释,可能是呼吸肌疲劳所致。鉴别诊断包括肺部感染、AIDS、肺癌、纵隔转移癌、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、白塞病或系统性血管炎)等。
皮肤科会诊,考虑副肿瘤性天疱疮(PNP)可能性大,并经抗体检测及皮肤活检证实。
PNP是一种获得性大疱性疾病,由Anhakt等于1990年首先报告。北京协和医院至今已有5例确诊病例。其皮肤病变特点为:(1)多处较严重的黏膜损害,表现为难治性口炎(90%),疼痛性、糜烂性眼结膜炎,外阴、支气管、食道及肠道黏膜损害等;(2)皮损为多行性,可表现为红斑、丘疹、水疱、大疱、糜烂、结痂、多形红斑样的靶形损害、扁平苔藓样皮损等,有瘙痒。其组织病理特点:(1)棘层松解:出现在基底细胞层上及棘细胞上层;(2)基底细胞液化变性;(3)表皮内散在坏死角质形成细胞;(4)真皮浅层致密的淋巴细胞为主的炎性浸润。免疫荧光显示:(1)直接免疫荧光:IgG和C3沉积于棘细胞间和基底膜带;(2)间接免疫荧光:血清中IgG沉积于棘细胞间及基底膜带。
PNP的诊断标准:
1.主要标准:(1)多形性皮肤黏膜的损害;(2)内脏肿瘤;(3)典型的血清免疫沉淀试验阳性。
2.次要标准:(1)以大鼠膀胱为底物的间接免疫荧光试验阳性;(2)损害周围组织的直接免疫荧光试验示IgG和C3沿表皮细胞间和基底膜带沉积;(3)至少一个受累部位组织活检示棘层松解改变。
确诊标准:3条主要标准或2条主要标准+至少2条次要标准。
文献报道,非霍奇金淋巴瘤(NHL)是最常见的合并PNP的肿瘤,其次分别为慢性淋巴细胞白血病、Castkeman病、胸腺瘤等。最新的研究提示,PNP的致病机制与肿瘤产生的抗表皮蛋白抗体有关。
患者的II型呼吸衰竭是否与PNP有关?进一步复习文献提示,呼吸系统受累在PNP中较常见,其病理基础为闭塞性细支气管炎(BO)。BO是一种小气道疾病,临床表现为快速进行性呼吸困难;查体肺部可闻及高调的吸气中期干鸣音;胸片可见肺过度充气,但无浸润性阴影;肺功能检查表现为阻塞性通气功能障碍,一氧化碳(CO)弥散功能正常;计算机三维重建提示呼吸道阻塞发生在直径0.4~0.9 mm的终末支气管,受累支气管腔狭窄达60%~90%,呈限制性损害,使气道和肺泡的通气严重受阻,最终导致呼吸衰竭;肺活检病理示直径1~6 mm的小支气管和细支气管的瘢痕狭窄和闭塞,而肺泡管和肺泡正常。BO对激素治疗反应差,预后不良。文献报道,20%PNP患者合并肺部损害,且呼吸系统受累者多预后不良,最终发展为呼吸衰竭。PNP合并BO的发生机制为肿瘤相关自身抗体沉积在特定区域的细支气管黏膜,产生不可逆的病理改变。BO一旦出现,切除肿瘤和药物治疗均不能缓解症状,患者多死于呼吸衰竭。因此,应该在病人出现呼吸系统症状前进行手术,根除肿瘤,否则预后不佳。
该患者病程中曾多次查ANA及dsDNA抗体阳性,结合其有口腔、外阴黏膜病变,的确应想到免疫病存在的可能性,但有以下不支持点:(1)皮肤黏膜病变顽固,激素疗效差;(2)ANA虽阳性,但不是常见于SLE的均质型或核周型,而是细胞骨架型;(3)dsDNA Farr氏法强阳性,但IIF法阴性,而IIF法阳性对SLE更具诊断意义;(4)病情明显活动,但补体正常;(5)结缔组织病(CTD)在SLE可以引起网状内皮系统增生,但表现为局限性异常增大淋巴结者罕见。因此,该患者不能诊断CTD。随着对自身抗体及自身免疫病的深入了解,不是所有抗体阳性者都是CTD。文献报道,dsDNA抗体亦可在肿瘤患者血中检出。因此,在临床工作中,应结合病人的具体情况分析自身抗体的临床意义和诊断价值。
至此,诊断明确为:纵隔肿瘤,伴副肿瘤性天疱疮及闭塞性细支气管炎。
住院期间的主要治疗为激素、静脉丙种球蛋白及无创通气,我们试图行手术治疗和纵隔肿物穿刺明确肿瘤类型并化疗,但家属最终决定自动出院。
点评
患者为年轻女性,呼吸衰竭,伴突出的皮肤黏膜损害,舌尖大溃疡形成,ANA和dsDNA阳性,入院时首先考虑结缔组织病。但病人有纵隔肿瘤,经皮科会诊和抗体检测及皮肤活检证实为副肿瘤性天疱疮,并伴发闭塞性细支气管炎,导致呼吸衰竭。副肿瘤性天疱疮较为罕见,我们希望通过这一病例的诊断分析,提高临床医师对该症的认识。另外,在肿瘤和感染时可以出现部分自身抗体的阳性,要结合临床分析。